BRPI0520550B1

BRPI0520550B1 - Fórmulas anti-helmínticas

Info

Publication number: BRPI0520550B1
Application number: BRPI0520550-6A
Authority: BR
Inventors: Razzak Majid Hameed Abdul
Original assignee: Merial, Inc
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2005-09-15
Publication date: 2020-03-03
Also published as: CA2622713A1; ATE515264T1; NO20081754L; AU2005336458B2; EP1940396A1; CN101312727B; JP2009508853A; KR20080059187A; ES2366109T3; WO2007032688A1; US20080249153A1; BRPI0520550A2; AU2005336458A1; MX2008003516A; EP1940396B1; EP1940396A4; KR101233488B1; CA2622713C; CN101312727A

Abstract

fórmulas anti-helmínticas. a presente invenção refere-se ao preparo de fórmulas anti-heiminticas veterinárias incluindo triclabendazol em solução, particularmente para o tratamento de infecções parasitárias, como fasciolose, e particularmente para um animal, sob a forma de aplicação de tipo fio do lombo (aplicação no dorso do animal). as soluções incluem triclabendazol dissolvido em um sistema de solventes, composto por, pelo menos, um solvente selecionado dentre 2-pirrolidona e polietileno glicol liquido. também poderão ser incluídos solventes adicionais. a presente invenção é vantajosa uma vez que triclandenzol pode ser incluído em soluções em concentração de até aproximadamente 60% p/v, permitindo a liberação de uma dose efetiva para o animal em um volume de 25 ml ou menos.

Description

ANTI-HELMINTÍCAS.

Campo da Invenção

Esta invenção refere-se a soluções líquidas de triclabendazol e, em particular, a fórmulas anti-helmínticas veterinárias incluindo triclabendazol em solução líquida, tenda aplicação especificada, porém não única, para fórmulas líquidas com aplicação do tipo fio do lombo (aplicação no fio do lombo).

Antecedentes da Invenção

Doenças causadas por helmintos parasites como nematóides, cestóides e trematódeos (fasciola hepático) podem provocar graves prejuízos econômicos à criação de ruminantes e de outros animais. A fasciolose, doença causada por fasciolas parasitas do fígado, é contraída habitualmente por animais herbívoros domésticos como ovelha, gado e cabras. Os fascío15 Ias do fígado, Fasciola hepatica e Fasciola gigantica, são vermes com corpo chato, que vivem nas vias biliares (no fígado) de seus hospedeiros.

A infecção por fasciola hepático é disseminada e geralmente associada a áreas de vegetação rasteira úmida ou cobertas por água. Áreas em que o índice pluviométrico anual médio é de aproximadamente 600 mm 20 ou acima e áreas de irrigação em particular tendem a criar ambientes ideais de vida/propagação para caramujos aquáticos que servem como hospedeiros intermediários da primeira larva do fasciola hepático (miracídio). Os miracídios desenvolvem-se e multiplicam-se, deixando eventualmente o caramujo hospedeiro e fixando-se sob a forma de cistos na vegetação, dando 25 origem a metacercárias (estágio infeccioso do fasciola hepático). Quando a vegetação é consumida por um animal de pasto, as metacercárias deixam o cisto no intestino delgado, liberando o parasita jovem. Estes fasciolas imaturos penetram a parede intestinal e entram na cavidade abdominal. Dali, migram para o fígado. A escavação através da substância hepática pelos ver30 mes imaturos pode resultar em infecções agudas. A morte é muitas vezes o resultado seguinte provocada pela perda de sangue concomitante.

Foi estimado que há, em todo o mundo, pelo menos 40 milhões de ovelhas e 6 milhões de bois que se alimentam em pasto contaminado por fasciola hepático (fasciola do fígado).

É de importância fundamental a existência de fórmulas efetivas disponíveis contra a doença, uma vez que ruminantes, como ovelhas, gado e cabras, são susceptíveis à fasciolose.

Até recentemente, o tratamento da fasciolose tem sido menos do que o mais adequado. O fármaco utilizado anteriormente, bitionol, tinha que ser administrado por via oral por cinco dias em uma dose de 30 mg/kg de peso corporal. Praziquantel, um fármaco muito eficaz contra a maioria das infecções causadas por trematódeos, não exerce ação contra espécies de Fasciola.

A classe benzimidazol de agentes ativos é conhecida por sua atividade anti-helmíntica. Estes são conhecidos por serem moderadamente solúveis e são produzidos na forma de comprimido ou em pó (para uso em animais pequenos) ou produzidos tipicamente sob a forma de suspensões para uso em esguichos orais.

De todos os benzimidazóis conhecidos, o triclabendazol, um benzimidazol halogenado, é altamente eficaz contra fasciolas de fígado (fasciolose) em todos os estágios de seu ciclo de vida. O triclabendazol é conhecido como 5-cloro-6-(3,3-diclorofenóxi)-2-metiltio-1 H-benzimidazol e é representado pela seguinte fórmula estrutural:

Outros agentes ativos, pertencentes à classe de benzimidazóis ativos, como o albendazol, são eficazes somente contra o verme adulto.

Geralmente para facilitar a aplicação a um grande número de animais, fazendeiros e veterinários preferem tratar animais de criação com aplicações do tipo fio do lombo em vez de esguichos orais ou injetáveis.

Aplicações do tipo fio do lombo são tipicamente líquidos relati vamente viscosos, aplicados em doses pequenas ao fio do pescoço ou do lombo do animal. No caso de aplicação do tipo fio do lombo em ovelhas, as pistolas de aplicação são adaptadas para fornecerem uma dose de aproximadamente 5 ml a 10 ml e, no caso de gado, a dose (dependendo do produto) é tipicamente de aproximadamente 40 ml a 60 ml. A maioria das aplicações do tipo fio do lombo possui o ingrediente ativo em solução, e o solvente ou sistema de solventes é escolhido de forma a permitir que o ingrediente ativo atravesse a camada dérmica e libere uma quantidade sistêmica suficientemente alta do ingrediente ativo rápido o suficiente.

O sistema de solventes precisa ser não irritante para o fazendeiro ou o animal, estável, não-tóxico e capaz de ser utilizado em uma pistola de aplicação do tipo aplicação do tipo fio do lombo. Por causa do volume pequeno de cada dose (um volume muito grande faria com que o líquido escorresse pelo dorso do animal), a fórmula com aplicação do tipo fio do lombo é tipicamente criada de forma que ingrediente ativo suficiente seja contido no sistema de solventes e que uma dose típica planejada de 1 ml de aplicação do tipo fio do lombo para cada 10 kg de peso de animal vivo seja a padrão. Dessa forma, uma dose de 10 ml de aplicação do tipo fio do lombo supriría normalmente ingrediente ativo suficiente para tratar uma ovelha de 100 kg, 50 ml supriríam normalmente ingrediente ativo suficiente para tratar um gado bovino de 500 kg.

Parasitologistas, por outro lado, recomendam o uso de esguichos orais, uma vez que há melhor absorção de ingrediente ativo proveniente de um esguicho oral do que em uma aplicação do tipo aplicação do tipo fio do lombo.

Para uso em veterinária, os formuladores preferem criar soluções em vez de suspensões, já que soluções podem ser utilizadas normalmente tanto para administração por aplicação do tipo aplicação do tipo fio do lombo como para a via oral, além do que soluções são geralmente muito mais estáveis do que suspensões quando armazenadas a granel. No entanto, se o ingrediente ativo for reconhecido como moderadamente solúvel em água ou na maioria dos solventes práticos, então o formulador favorecerá

uma suspensão para uso sob a forma de esguicho oral.

É particularmente vantajoso prover fórmulas líquidas que contenham quantidade suficiente de um agente anti-helmíntico ativo em uma solução que possa ser facilmente administrada por aplicação do tipo aplicação do tipo fio do lombo.

O fornecimento de fórmulas líquidas contendo triclabendazol em solução tem sido problemático. De fato, até recentemente havia somente disponível esse produto sob a forma de fórmula em suspensão para administração oral.

Fórmulas comerciais para esguicho de triclabendazol são conhecidas, nas quais o triclabendazol encontra-se em suspensão em um veículo líquido. Estas fórmulas são administradas por via oral por meio de equipamento apropriado para esguicho ou por injeção subcutânea. Fórmulas de triclabendazol em suspensão por via oral encontram-se à disposição no mercado e são comercializadas sob o nome comercial de Fasinex 120 ou 240. Estas fórmulas podem conter triclabendazol em concentração na ordem de 120 g/l (ou 240 g/l), a qual equivale a 12% p/v (24% p/v). Uma dose de 50 ml (25 ml) de Fasinex 120 (240) equivale a uma dose de 6 g de triclabendazol/ 500 kg de gado bovino (12 mg/kg).

Embora existam fórmulas de suspensão oral (esguicho), contendo triclabendazol, disponíveis e que tratam com êxito a fasciolose, o modo de administração de um volume adequado da fórmula oral requer muitas vezes uma pessoa devidamente experiente/qualificada para administrar uma dose. A administração de doses a um rebanho de animais pode, portanto, ser trabalhosa, consumir muito tempo e exercer uma pressão econômica séria sobre uma fazenda convencional. O tratamento da fasciolose por meio de uma única injeção representa uma opção menos prática para um fazendeiro.

Fórmulas aplicação do tipo fio do lombo contendo um composto benzimidazol são, portanto, desejáveis na comunidade agrícola, porém, tentativas para produção de aplicações do tipo fio do lombo contendo benzimidazóis têm sido mal-sucedidas até a fórmula inventada pelo requerente para

uma aplicação do tipo fio do lombo de triclabendazol. O requerente havia tentado anteriormente sem êxito formular uma aplicação do tipo fio do lombo de oxfendazol.

Na patente WO95/23590 (Bomac), uma fórmula de aplicação do tipo fio do lombo é exposta na qual um benzimidazol, selecionado entre oxfendazol e/ou albendazol, é formulado em suspensão. Suspensões de albendazol, de acordo com fórmulas descritas em Bomac não foram eficazes no tratamento de carga parasitária. Em qualquer caso, conforme declarado anteriormente, albendazol não é o ingrediente ativo preferido para tratamento de fasciola hepático.

Há sugestões de outras fórmulas aplicação do tipo fio do lombo na literatura de patentes, nas quais um agente ativo é dissolvido, emulsificado ou suspenso em solvente ou mistura de solventes. São conhecidas fórmulas anti-helmínticas que contêm oxfendazol, tetramisol e levamisol que exibem ação anti-helmíntica, sob a forma de aplicação do tipo fio do lombo, comparável àquela de tratamentos análogos orais ou injetáveis. A patente francesa de registro n² 96 14068 expõe uma fórmula para administração tópica incluindo oxfendazol em quantidade de 5% p/v, dissolvido em veículo não-aquoso, co-solvente não-aquoso, tensoativo não-iônico e polímero. No entanto, conforme declarado anteriormente, estes antihelmínticos não são eficazes no tratamento de fasciola hepático na forma imatura inicial ou imatura.

A solubilidade característica do triclabendazol torna a formulação de aplicação do tipo fio do lombo de triclabendazol extremamente difícil. Alguns obstáculos que limitam a taxa são encarados na formulação de ingrediente(s) ativo(s) em uma forma de dosagem comercialmente efetiva, incluindo (i) absorção eficiente e suficiente para prover rapidamente quantidades sistêmicas de ingrediente ativo; (ii) exposição mínima de um animal à forma tóxica da dose; e (iii) estabilidade da fórmula.

Estas e outras limitações são ampliadas, dadas as características do triclabendazol e o desejo de prover uma fórmula de triclabendazol com aplicação do tipo fio do lombo, que seja adicionalmente exigida para atravessar a derme de urn animal e que seja suficientemente absorvida e transportada ao sítio da infecção (fígado). Existem ainda outros obstáculos, no sentido de que é preciso ser atingida uma taxa suficiente para matar fasciolas hepáticos de forma a minimizar substancialmente o possível desen5 volvimento de cepas de parasitas resistentes ao fármaco.

Em relação à aplicação do tipo fio do lombo de triclabendazol, uma dose efetiva é aquela de aproximadamente 30 mg por kg de peso do animal. Se o triclabendazol estiver presente em solução na concentração de 150 mg por ml, ou 15% p/v, uma dose de 70 ml liberará triclabendazol sufici10 ente para tratar fasciolose em uma vaca que pese 350 kg.

Na patente PCT/NZ00/00053, foram expostos certos solventes que são capazes de dissolver o triclabendazol. Os solventes específicos expostos são álcool benzílico, n-metil pirrolidona, glicol éteres, incluindo butil dioxitol. As fórmulas incluídas como exemplos incorporaram triclabendazol 15 em 30% p/v. Dessa forma, uma dose de 35 ml liberará triclabendazol suficiente para tratar fasciolose em uma vaca que pese 350 kg.

Embora este seja um avanço significativo, seria proveitoso que fosse capaz de incluir triclabendazol em solução com outros solventes para aplicações do tipo fio do lombo e para outras vias de administração e, no 20 caso de uma fórmula de aplicação do tipo fio do lombo, que contivesse preferencialmente concentrações mais altas de triclabendazol para permitir um volume ainda menor da fórmula a ser aplicada ao animal, ao mesmo tempo em que ainda liberasse uma dose efetiva.

Embora referência tenha sido feita à técnica anterior na exposi25 ção, esta não deve ser considerada como admissão de que a técnica citada faça parte do conhecimento geral comum.

Objeto da Invenção

É objeto da invenção prover uma fórmula anti-helmíntica veterinária melhorada, incluindo triclabendazol em solução, ou uma que pelo me30 nos ofereça ao público uma escolha proveitosa.

Sumário da Invenção

Em uma característica, a invenção provê uma fórmula anti helmíntica veterinária contendo uma solução estável de triclabendazol, em que a solução contém uma quantidade efetiva de triclabendazol e um sistema de solventes contendo um ou mais solventes, em que pelo menos um dos solventes é selecionado do grupo constituído por 2-pirrolidona e polieti5 lenoglicol líquido.

De preferência, o sistema de solventes inclui também um ou mais solventes adicionais, selecionados do grupo constituído por álcool benzílico, propilenoglicol, N-metil pirrolidona, glicerol formal, glicol éteres, butil dioxitol, álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, 1-butanol e 110 hexanol.

Em uma de suas características mais preferidas, a invenção provê uma fórmula anti-helmíntica veterinária estável líquida do tipo aplicação do tipo fio do lombo contendo uma solução estável de triclabendazol, em que a solução contém uma quantidade efetiva de triclabendazol e um siste15 ma de solventes contendo um ou mais solventes, em que pelo menos um dos solventes é selecionado do grupo compreendendo 2-pirrolidona e polietilenoglicol líquido.

De preferência, o sistema de solventes inclui também um ou mais solventes adicionais, selecionados do grupo constituído por álcool ben20 zílico, propilenoglicol, N-metil pirrolidona, glicerol formal, glicol éteres, butil dioxitol, álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, 1-butanol e 1hexanol.

De preferência, o sistema de solventes contém 2-pirrolidona e, pelo menos, um solvente adicional selecionado do grupo constituído por butil 25 dioxitol, N-metil pirrolidona, álcool benzílico, glicerol formal, propilenoglicol e álcool etílico.

De preferência, o triclabendazol está presente na faixa de 5-60% p/v.

De preferência, o triclabendazol está presente em uma concen30 tração suficientemente alta de forma que uma quantidade efetiva de triclabendazol possa ser liberada para um animal em um volume substancialmente de 25 ml ou menos.

De preferência, o triclabendazol está presente na faixa de 4060% p/v.

De preferência, a fórmula inclui, pelo menos, um ingrediente ativo anti-helmíntico adicional ou outro medicamento que seja solúvel no sistema de solventes.

De preferência, o ingrediente ativo ou ingredientes ativos antihelmínticos adicionais são selecionados do grupo constituído por avermectinas, milbemicinas, tetramisol e levamisol.

De preferência, o ingrediente ativo anti-helmíntico adicional é uma avermectina, como abamectina.

De preferência, a fórmula inclui ainda excipientes como corantes, conservantes, estabilizadores, tampões, espessantes, agentes antiespumantes, agentes propagadores e similares.

De preferência, a fórmula contém (a) aproximadamente 60% p/v de triclabendazol, (b) aproximadamente 1,0% p/v de abamectina e um sistema de solventes, em que o sistema de solventes inclui N-metil pirrolidona em uma quantidade de aproximadamente 10% p/v e 2-pirrolidona em uma quantidade de aproximadamente 29% p/v.

Em outra característica, a invenção provê um método de tratamento de parasitas, incluindo fasciolose, em animais de sangue quente, pela administração a um animal da fórmula conforme exposta acima.

Em outra característica, a invenção provê um método de tratamento de parasitas, incluindo fasciolose, em animais de sangue quente, pelo fornecimento de uma fórmula com aplicação do tipo fio do lombo, conforme exposta acima, e a administração de um volume de aproximadamente 20 ml ou menos da fórmula com aplicação do tipo fio do lombo sobre a superfície cutânea de um animal.

De preferência, o método de tratamento de fasciolose em animais de sangue quente envolve a administração de um volume da aplicação do tipo fio do lombo, capaz de liberar pelo menos 1 mg de triclabendazol por 10 kg de peso corporal do animal a ser tratado.

Referências a medicamentos incluem aquelas substâncias co9 mo antihelmínticos, antígenos, vacinas, complementos vitamínicos e minerais e outras substâncias, que poderão ser úteis para promoção da saúde do animal.

Polietilenoglicol líquido inclui polietilenoglicol (PEG) líquido em temperatura ambiente. PEG 200 a PEG 400 estão líquidos em temperatura ambiente. Ademais, misturas contendo polietilenoglicóis de peso molecular mais alto ou mais baixo podem ser utilizadas se forem líquidas em temperatura ambiente.

Concretizações preferidas

Benzimidazóis são geralmente considerados como de difícil dissolução e, conseqüentemente, fórmulas comerciais são produzidas sob a forma de suspensões líquidas, principalmente, para aplicação como esguichos orais.

Em comparação, foram conduzidos estudos para determinar a solubilidade de vários membros da família benzimidazol em solventes diferentes. Constatou-se que oxfendazol, albendazol e ricobendazol são todos insolúveis ou solúveis de forma tão insignificante que não podem ser formulados como soluções veterinárias eficazes em solventes como álcool benzílico, propilenoglicol, NMP, 2-pirrolidona, PEG, glicerol formal e butil dioxitol.

Ao conduzir-se estudos com triclabendazol, foi constatado que o triclabendazol era geralmente mais solúvel nos solventes mencionados acima do que os outros benzimidazóis que foram, no máximo, moderadamente solúveis e, na maioria dos casos, insolúveis. Porém, de modo mais importante, foi descoberto que triclabendazol é extremamente solúvel em 2pirrolidona e PEG 400, com mais de 500 mg de triclabendazol capazes de serem dissolvidos em um ml destes solventes. Esse fato é particularmente vantajoso uma vez que permite fórmulas de volume baixo a serem formuladas para liberação para gado e outros animais.

G5

Tabela 1a: Estudos de estabilidade de triclabendazol em diferentes solventes orgânicos

Amostra n²	Nome do solvente	Quantidade dissolvida em 10 ml de solvente	Volume total ocupado	Quantidade dissolvida (mg/ml)
1	Álcool benzílico	50 g (solubilidade máxima)	14 ml	357,14
2	Propilenoglicol	1,5 g (solubilidade máxima)	11,0 ml	136,36
3	NMP^a	4,5 g (solubilidade máxima)	14,0 ml	321,43
4	2-pirrolidona	10,0 g (suspensão de natureza concentrada)	17,5 - 18,0 ml	555,55
5	PEG 400	10,0 g (suspensão de natureza concentrada)	17,5 ml	571,43
6	Glicerol formal	1 g (solubilidade máxima)		90,91
7	DGBE (butil dioxitol)	2,0 g (solubilidade máxima)		166,66

^aNMP - N-metil pirrolidona

6G

Tabela 1b: Estudos de solubilidade de triclabendazol em diferentes álcoois

<0	5 ml	5 ml	1 1 1	1 1 1	1 1
•R
,y φ
φ δ
ω c
S! o ω «
O
ω c
vente adicioo ao sistema anterior. Dia 12
	E	E	Ê	E	E
ω c	to	m	ΙΌ	LO	LO
Triclabendazol adicionado a sistema anterior. Dia 7	cd	σ>	CD	CD	CD
		T*“		T—	1“
labendazol Dnado a sisa anterior. Dia 1	CD	CD	CD	CD	CD
.y õ t	E	E	E	E	E
	o	o	o	o	o
<c	o	o	o	o	o
	m	lo	LO	LO	LO
abendazol Io em 10 ml solvente Dia 0	CD	CD	CD	CD	CD
õ δ Φ	E	E	E	E	E
L—.	o	o	o	o	o
Φ	o	o	o	o	o
	m	LO	LO	LO	LO
§ £ ω Φ E > o o	o ω Φ E	o o Φ	o o Q. O CL O ,y	õ c	õ c
z «	õ	õ	õ	Φ	X
	o	o	o		Φ
	o	o	o	JD

	'<	'<	'<	T—	T—
Amostra η^ρ		CM	CO		LO

Tabela 1c: Estudos de estabilidade de triclabendazol em vários álcoois

Amostra n^Q	Nome do solvente	Quantidade dissolvida em 10 ml de solvente	Volume total ocupado	Quantidade dissolvida (mg/ml)
1	Álcool metílico	2 g/20 ml	22,5 ml	88,88
2	Álcool etílico	2 g/20 ml	22,5 ml	88,88
3	Álcool isopropílico	2 g/15 ml	17,0 ml	117,5
4	1-butanol	2 g/15 ml	17,0 ml	117,5
5	1-hexanol	2 g/15 ml	17,0 ml	117,5

Com base nos dados acima de solubilidade, foram propostas várias fórmulas de alta concentração contendo 2-pirrolidona ou PEG. As fórmulas foram preparadas e armazenadas em temperatura ambiente e tem5 peratura de refrigeração por 30 dias. As fórmulas não exibiram depósito em temperatura ou sob refrigeração.

Em campo, o uso destas fórmulas seria altamente proveitoso, uma vez que estas proporcionariam a flexibilidade para liberar concentrações altas de triclabendazol para o animal em uma quantidade relativamente 10 pequena de solvente. O ideal será a liberação de quantidades concentradas de triclabendazol em um solvente, liberadas em taxa tão baixa quanto à de 1 ml por 20 kg de peso corporal.

Depois de terem sido conduzidos alguns testes de solubilidade de benzimidazóis em geral e de triclabendazol, em particular, foi constatado 15 agora que o triclabendazol é extremamente solúvel em 2-pirrolidona e polietilenoglicol líquido (principalmente, PEG 400), com dissolução de mais de 500 mg de triclabendazol por milímetro de cada um destes solventes.

Foi constatado que fórmulas líquidas estáveis, contendo triclabendazol em solução com estes solventes, podem ser preparadas e que es20 tes ingredientes ativos podem ser absorvidos através da pele para o controle de doenças parasitárias, incluindo fasciolose, em animais de sangue quente. O uso destes solventes especificados é vantajoso uma vez que permite a dissolução de concentrações altas de triclabendazol, que forma que doses de volume baixo podem ser administradas ao gado e a outros animais.

Com base nos estudos de estabilidade, várias fórmulas contendo 2-pirrolidona ou polietilenoglicol líquido foram preparadas de acordo com os exemplos a seguir.

As fórmulas dos exemplos abaixo são particularmente adequa5 das para administração sob a forma de aplicação do tipo fio do lombo. No entanto, as soluções da presente invenção podem ser utilizadas em diferentes apresentações farmacêuticas. A título de exemplo, a solução de triclabendazol pode ser incorporada a apresentações farmacêuticas orais, como comprimidos, cápsulas (cada um dos quais incluindo fórmulas de liberação 10 prolongada ou de liberação retardada) e esguichos. Outras formas de administrações típicas como as gotas localizadas, que podem ser utilizadas. As várias apresentações farmacêuticas são bem-conhecidas de qualquer técnico na área farmacêutica e veterinária.

Exemplo 1

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	30 g
2-pirrolidona	50 g
DGBE (butil dioxitol) q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e 2pirrolidona. Aquecer até 60°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com DGBE.

Exemplo 2

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	30 g
PEG 400	50 g
DGBE (butil dioxitol) q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e PEG 400 (polietilenoglicol 400). Aquecer até 60°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com DGBE.

Exemplo 3

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	60 g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e 2pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona.

Exemplo 4

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	60 g
N-metil pirrolidona	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, NMP e 2pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona.

Exemplo 5

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	60 g
Álcool benzílico	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, Álcool

Benzílico e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2pirrolidona.

Exemplo 6

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	60 g
DGBE	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, DGBE e

2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona.

Exemplo 7

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	60 g
Glicerol formal	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, Glicerol

Formal e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2pirrolidona.

Exemplo 8

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	40 g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e PEG

400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Exemplo 9

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol ’	40 g
DGBE	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, DGBE e

PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Exemplo 10

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	40 g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 11

Amostra n-	Ingredientes	Quantidade
1	Triclabendazol	40 g
2	NMP	10g
3	2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, ΝΜΡ e 2pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona.

Exemplo 12

Amostra n-	Ingredientes	Quantidade
1	Triclabendazol	40 g
2	Álcool benzílico	10g
3	2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool benzílico e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2‘10 pirrolidona.

Exemplo 13

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	40 g
Glicerol formal	10 g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, glicerol formal e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 215 pirrolidona.

Exemplo 14

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	40 g
Propilenoglicol	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, propilenoglicol e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2pirrolidona.

Exemplo 15

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 16

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
NMP	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 17

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
Álcool benzílico	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool benzílico e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2pirrolidona.

Exemplo 18

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
Glicerol formal	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, glicerol formal e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 25 pirrolidona.

Exemplo 19

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
Propilenoglicol	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, propilenoglicol e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2¹ 10 pirrolidona.

Exemplo 20

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
Álcool etílico	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool etílico e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona.

Exemplo 21

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e 219 pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona.

Exemplo 22

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10g
NMP	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, NMP e 25 pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona.

Exemplo 23

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10g
Álcool benzílico	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 24

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10 g
Glicerol formal	10 g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, glicerol formal e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2pirrolidona.

Exemplo 25

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10g
Propilenoglicol	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 26

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10g
Álcool etílico	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool etílico e 2-pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona. Exemplo 27

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 28

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
NMP	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, NMP e 215 pirrolidona. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com 2-pirrolidona.

Exemplo 29

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
Álcool benzílico	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

s ,

Exemplo 30

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
Glicerol formal	10 g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 31

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
Propilenoglicol	10g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 32

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
Álcool etílico	10 g
2-pirrolidona q.s. para	100 ml

Exemplo 33

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	40 g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e PEG

Exemplo 34

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	40 g
Glicerol formal	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, glicerol formal e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Exemplo 35

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e PEG

Exemplo 36

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
Glicerol formal	10g
PEG 400 q.s. para	100ml

4*8

Exemplo 37

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
Álcool benzílico	10 g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool benzílico e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Exemplo 38

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
Propilenoglicol	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, propilenoglicol e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Exemplo 39

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	20 g
Álcool etílico	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool etílico e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Exemplo 40

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e PEG

Exemplo 41

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10g
Glicerol formal	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Exemplo 42

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10 g
Álcool benzílico	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool benzílico e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400. Exemplo 43

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol *	10g
Propilenoglicol	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, propilenoglicol e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400. Exemplo 44

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	10g
Álcool etílico	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool etí15 lico e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Exemplo 45

Ingredientes	Quantidade
T riclabendazol	5g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol e PEG

Exemplo 46

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
Glicerol formal	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Exemplo 47

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5 g
Álcool benzílico	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool benzílico e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400. Exemplo 48

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
Propilenoglicol	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, propilenoglicol e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistu ra até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Exemplo 49

Ingredientes	Quantidade
Triclabendazol	5g
Álcool etílico	10g
PEG 400 q.s. para	100 ml

Para preparar a fórmula, acrescentar o triclabendazol, álcool etí10 lico e PEG 400. Aquecer até 70°C e agitar para dissolver. Resfriar a mistura até menos de 25°C e diluir até completar o volume com PEG 400.

Será apreciado que as fórmulas acima são somente exemplos e que outras fórmulas são contempladas, nas quais o sistema de solventes pode incluir qualquer combinação de 2-pirrolidona e/ou polietilenoglicol líquido com solventes adicionais selecionados do grupo constituído por álcool benzílico, propilenoglicol, N-metil pirrolidona, glicerol formal, glicol éteres, butil dioxitol, álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, 1-butanol e 1hexanol.

Ademais, será apreciado que a fórmula pode incluir ainda ingredientes ativos antihelmínticos adicionais ou outros medicamentos solúveis no sistema de solventes. Por exemplo, o ingrediente ativo ou ingredientes ativos antihelmínticos adicionais podem ser selecionados do grupo constituído por avermectinas, milbemicinas, tetramisol e levamisol. Foi constatado que abamectina é especialmente adequada.

A fórmula pode também incluir ainda excipientes como corantes, conservantes, estabilizadores, tampões, espessantes, agentes antiespumantes, agentes propagadores e similares.

Estudos de Estabilidade

Várias fórmulas contendo 2-pirrolidona ou PEG foram preparadas e armazenadas em temperatura ambiente e temperatura de refrigeração por 30 dias. As fórmulas não exibiram depósito em temperatura ambiente ou sob refrigeração.

Estudos de Eficácia

A fim de avaliar o desempenho em campo da invenção, foi em sã preendido um estudo para comparar a biodisponibilidade de uma fórmula da presente invenção com a de uma fórmula de triclabendazol com aplicação do tipo fio do lombo à disposição no mercado, formulada conforme exposto na patente PCT/NZ00/0053.

Foi produzida uma fórmula da aplicação do tipo fio do lombo com concentração alta de 60% de triclabendazol, conforme exposto no Exemplo 4 (com a adição de abamectina) e conforme apresentada abaixo (Fórmula 1).

Fórmula 1

Ingrediente	g/100 ml
Abamectina	1
Triclabendazol	60
N-metil pirrolidona	10
2-pirrolidona	Até completar o volume

A fórmula com aplicação do tipo fio do lombo de concentração mais baixa de 30%, à disposição no mercado, conforme exposta na patente PCT/NZ00/00053 possui a seguinte fórmula (Fórmula 2).

Fórmula 2

Ingrediente	g/100 ml
Abamectina	0,5
Triclabendazol	30
Álcool benzílico	5
Dietil glicol monobutil éter	50
Polietilenoglicol	Até completar o volume

O estudo incluiu dez animais divididos em dois grupos de cinco.

No dia zero do estudo, todos os animais foram tratados. Os animais do Grupo 1 foram tratados com a Fórmula 2, e os animais do Grupo 2 foram tratados com a Fórmula 1. Ambas as fórmulas foram aplicadas topicamente à superfície cutânea do animal. Para minimizar a possibilidade de os animais lamberem a região, todos receberam o tratamento em uma parte raspada do 20 pescoço e foram isolados em baias individuais enquanto durou o estudo.

Foram coletadas amostras de sangue no 4^S, 6^Ç, 8^Q e 10^Q dia. Ní veis comparativos da substância ativa, sulfóxido de triclabendazol (o qual é o metabólito presente no corpo à medida que o triclabendazol é decomposto) foram medidos nos animais, e os resultados são apresentados na tabela 5 a seguir (as medições de sulfóxido de triclabendazol são expressas em ng/ml).

O estudo mediu níveis comparativos do componente metabólito, sulfóxido de triclabendazol, em animais expressados em ng/ml (Triclabendazol é decomposto para o sulfóxido e a sulfona no corpo).

Ambas as fórmulas foram aplicadas topicamente e para minimizar a possibilidade de os animais lamberem a região, todos receberam o 10 tratamento em uma parte raspada do pescoço e foram isolados em baias individuais enquanto durou o estudo. Amostras de sangue foram coletadas nos Dias 4, 6, 8 e 10.

Os resultados do estudo demonstram claramente que pelo menos em termos de níveis de sulfóxido de triclabendazol, a fórmula de 60% foi 15 capaz de produzir um resultado comparável ao da fórmula comercial de 30%.

Tabela 2:

Grupo 1 - Aplicação do tipo fio de lombo de triclabendazol à disposição no mercado
N^Q de identificação do gado	2	127	250	1022	1038	Média
Dia 0	<LOD	<LOD	<LOD	<LOD	<LOD
Dia 4	0,75	0,59	0,42	0,91	0,81	0,696
Dia 6	0,41	0,42	0,33	0,42	0,59	0,434
Dia 8	0,27	0,23	0,27	0,29	0,48	0,308
Dia 10	0,53	0,16	0,22	0,29	0,44	0,328
AUC* (pg.d/ml)	4,1	3,2	2,7	4,5	5	3,9

Grupo 2 - Solução de aplicação do tipo fio do lombo de triclabendazol a 60%
N^s de identificação do gado	238	422	445	1041	9980
Dia 0	<LOD	<LOD	<LOD	<LOD	<LOD
Dia 4	0,32	1,38	0,46	0,2	0,38	0,64
Dia 6	0,49	0,42	0,54	0,31	0,43	0,438
Dia 8	0,36	0,37	0,4	0,2	0,57	0,38
Dia 10	0,31	0,68	0,39	0,55	0,38	0,462
AUC* (pg.d/ml)	3	7,8	3,6	2,2	3,5	4,05

*AUC - Área sob a curva de concentração-tempo.

Os resultados do estudo demonstram claramente que pelo menos em termos de níveis de sulfóxido de triclabendazol a fórmula da presen5 te invenção é capaz de produzir um resultado comparável ao da fórmula da Ancare New Zeland Limited, à disposição no mercado, conforme exposto na patente PCT/NZ00/00053, a qual provê sabidamente tratamento efetivo contra infecções parasitárias, incluindo fasciolose.

Vantagens

As fórmulas de triclabendazol da presente invenção são vantajosas uma vez que permitem a inclusão de triclabendazol em solução em concentrações significativamente mais altas do que previamente conhecido. Esse fato é vantajoso uma vez que permite a administração de uma quantidade efetiva de triclabendazol em uma dose de volume baixo.

A título de exemplo, fórmulas com aplicação do tipo fio do lombo, incluindo triclabendazol em solução em concentração de aproximadamente 40% p/v ou mais alta, liberarão uma dose efetiva de triclabendazol para uma vaca de 350 kg em aproximadamente 25 ml da fórmula. Este volume menor é especialmente vantajoso uma vez que combina com a quantidade de líqui20 do que uma pistola de aplicação do tipo fio do lombo consegue liberar. Ademais, o número de animais que podem ser tratados a partir da mesma embalagem é aumentado, diminuindo, desse modo, a necessidade de trocas de embalagem. O volume menor também diminui ainda o risco do triclabendazol escorrer pelo dorso do animal.

Em campo, o uso destas fórmulas seria altamente proveitoso uma vez que elas proporcionariam a flexibilidade de liberar concentrações altas para um animal em uma quantidade relativamente pequena de solvente. Quantidades concentradas de triclabendazol em solução poderíam ser liberadas em uma taxa tão baixa quanto de 1 ml por 20 kg de peso corporal, a qual equivale a tão pouco quanto 17,5 ml da fórmula para uma vaca de 350 kg.

Variações

É contemplado que as fórmulas da invenção poderão ser modificadas pela inclusão de excipientes adicionais sem afastamento do espírito e escopo da invenção.

Em particular, poderá ser conveniente incluir corantes na fórmula para permitir uma identificação fácil de animais tratados. Alternativamente, outros excipientes como conservantes, estabilizadores, tampões, espessantes, agentes anti-espumantes, agentes propagadores e similares poderão ser incluídos para modificar a fórmula para animais específicos.

Além disso, excipientes adicionais poderão ser incluídos nas 20 formulações da invenção para adequá-las a um modo de administração específico.

No presente relatório descritivo, as palavras inclui, incluindo e as similares, e compreende, compreendendo e as similares devem ser consideradas sinônimas e a elas serem atribuídas um significado não exaus25 tivo.

Finalmente, será apreciado que várias outras alterações e modificações poderão ser efetuadas ao precedente sem afastamento do escopo da invenção.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação do tipo fio do lombo caracterizada pelo fato de compreender uma solução estável de triclabendazol, em que a solução contém uma quantidade efetiva de triclabendazol e um sistema de solventes composto por um ou mais solventes, em que pelo menos um dos solventes é selecionado da 2-pirrolidona e polietileno glicol líquido, em que o triclabendazol está presente em uma concentração que varia de 40-60% p/v.
2. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação do tipo fio do lombo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sistema de solventes inclui um ou mais solventes adicionais, selecionados dentre álcool benzílico, propileno glicol, N-metil pirrolidona, glicerol formal, glicol éteres, butil dioxitol, álcool metí-lico, álcool etílico, álcool isopropílico, 1 -butanol e 1 -hexanol.
3. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação do tipo fio do lombo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o sistema de solvente inclui também um ou mais solventes adicionais, selecionados dentre álcool benzílico, propileno glicol, N-metil pirrolidona, glicerol formal, glicol éteres, butil dioxitol, álcool metílico, álcool etílico, álcool isopropílico, 1-butanol e

1- hexanol.
4. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação do tipo fio do lombo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o sistema de solvente contém

2- pirrolidona e pelo menos um solvente adicional,

Petição 870180150682, de 12/11/2018, pág. 10/12

2/3 selecionado dentre butil dioxitol, N-metil pirrolidona, álcool benzílico, glicerol formal, propileno glicol e álcool etílico.
5. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação do tipo fio do lombo, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que o triclabendazol está presente em uma concentração de forma que uma quantidade efetiva de triclabendazol possa ser liberada para um animal em volume substancialmente de 25 ml ou menor.
6. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação do tipo fio do lombo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a fórmula inclui pelo menos um anti-helmíntico adicional ou outro medicamento ativo que seja solúvel no sistema de solventes.
7. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação do tipo fio do lombo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o anti-helmíntico ativo ou medicamentos ativos são selecionados dentre avermectinas, milbemicinas, tetramisol e levamisol.
8. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação do tipo fio do lombo, de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o anti-helmíntico ativo adicional é uma avermectina, como abamectina.
9. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação de tipo fio do lombo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a formulação inclui ainda excipientes, como corantes,

Petição 870180150682, de 12/11/2018, pág. 11/12

3/3 conservantes, estabilizadores, tampões, espessantes, agentes antiespumantes ou agentes propagadores.
10. Formulação anti-helmíntica veterinária com aplicação de tipo fio do lombo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a formulação contém (a) aproximadamente 60% de triclabendazol p/v, (b) aproximadamente 1,0% de abamectina p/v e um sistema de solventes, em que o sistema de solventes inclui N-metil pirrolidona em uma quantidade de aproximadamente 10% p/v e 2-pirrolidona em uma quantidade de aproximadamente 29% p/v.