KR20230061465A - 기호성 제형 - Google Patents

Abstract

유효량의 이속사졸린 구충제, 아버멕틴, 및 피라지노이소퀴놀린, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 테트라하이드로피리미딘을 포함하는 기호성의 경구 투여 제형이 제공된다.

Description

기호성 제형

본 개시내용은 기호성의 수의학적 조성물, 이를 제조하는 방법, 및 예를 들어 기생충 감염의 치료를 위해 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.

벼룩, 이, 파리, 모기, 진드기 및 응애와 같은 체외 기생충뿐만 아니라 위장관 선충, 흡충 및 필라로이드와 같은 체내 기생충은 사람과 동물 모두에게 문제가 된다. 이러한 기생충은 체중 증가를 감소시키고 가죽, 양모 및 육류의 품질을 낮추고 경우에 따라 사망에 이르게 하여 가축 산업의 생산성에 심각한 영향을 미친다. 기생충은 또한 부분적으로는 음식과 반려 동물을 포함한 포유류의 질병 확산과 불편함의 원인이 된다. 특히 체외 기생충은 박테리아, 바이러스 및 원생동물 기생충을 포함한 다양한 미생물 병원체를 보유하고 전파하는 것으로 알려져 있으며, 이들 중 다수는 인간, 기타 온혈 포유류 및 조류에 병원성을 가지고 있다. 체외 기생충은 예를 들어 말라리아, 림프계- 및 혈액-유래 필라리아증, 트라코마, 트리파노소마증, 레슈만편모충증, 로키산 홍반열, 라임병, 바베시아증, 및 살모넬라균, 대장균 (E. coli) 및 캄필로박터 등으로 인한 식중독을 포함한 다수의 질병에 관련되어 있다.

기생충 감염이 건강에 미치는 중요한 영향은 식물과 동물의 기생충 및 기생충 감염을 조절할 수 있는 개발을 촉진하였다.

기생충 침입을 조절하기 위한 일반적인 방법은 일반적으로 하나 이상의 살충제를 포함하는 방법에 초점을 맞추며, 이는 많은 상황에서, 예를 들어 (1) 투여 준수의 불이행 (소유자가 자주 관리해야 함); (2) 농약 제품 또는 투여 수단에 대한 동물의 행동적 또는 생리학적 불내성; (3) 시약에 내성이 있는 체외 기생충의 출현; (4) 환경 및/또는 독성에 대한 부정적인 영향을 포함한 여러가지 이유로 성공하지 못하거나 불만족스러울 수 있다.

수의학 분야에서, 약제의 경구 투여는 종종 수의사의 개입 없이 수행될 수 있기 때문에 바람직하다. 그러나 여러 활성제를 포함하는 경구용 수의학 제품을 생성하려면 약물 용해도, 약물 생체이용률, 기호성, 활성제 안정성, 독성, 안정성, 효능 (역가 및 기간), 내성, 임의의 부작용(들)과 관련된 문제, 및 환자/소유자의 투여 일정 준수를 포함한 여러 변수를 고려해야 한다.

WO/2002/045693 Al은 지방 알코올, 트리글리세라이드, 부분 글리세라이드 및 지방산 에스테르 기로부터 선택된 하나 이상의 부형제로 구성된 부형제 매트릭스에 본질적으로 균일하게 분산된 활성 성분을 갖는 제제를 개시하고 있다. WO/2003/075895 Al은 맛을 차폐하는 안정화된 형태의 활성 성분을 함유하고 동물이 쉽게 경구로 섭취할 수 있는 어플리케이션 형태의 동물 의약품을 개시하고 있다. WO/2005/079759A2는 i) 구충제; ii) 약 500 내지 1500 m2/g의 내부 표면 및 최대 약 5000 m2/g의 BET에 따른 표면적을 갖는 다공성 구조를 갖는 제1 부형제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물을 개시하고 있다. WO/2006/036624A2는 약제학적 제형에서 성분을 분리하기 위한 지질-기반 시스템을 개시하고 있다.

WO/2006/036625A2는 이버멕틴, 프라지콴텔 및 피란텔 파모에이트를 함유하는 지질계 약제학적 제형 및 상기 제형의 제조 방법을 개시하고 있다.

WO/2008/148484 Al은 하나 이상의 약제학적 활성 물질을 함유하고 0.5 mm의 최대 바 직경을 갖는 압출물을 개시하고 있다. WO/2009/023013A1은 프라지콴텔 또는 이의 염 및 시메티딘 또는 이의 염을 포함하는 다중미립자 사료내 첨가제 조성물을 개시하고 있다. WO/2010/063387A1은 핀 형상의 적어도 하나의 약제학적 활성 물질을 포함하는 압출물을 개시하고 있으며, 여기서 침상형 (specular)의 약제학적 활성 물질의 입자 크기 대 스트랜드 직경의 비율은 적어도 1:15이다.

WO/2020/051106A1은 적어도 하나의 수의학적으로 허용되는 이속사졸린, 안정화된 마크로사이클릭 락톤, 허용되는 피란텔의 염 형태, 적어도 하나의 천연 동물 기반 기호제, 및 적어도 하나의 수의학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 기호성의 경질의 츄어블 조성물을 개시하고 있다.

도 1은 개시된 조성물을 생산하기 위한 예시적인 실시형태를 도시한다.

본 개시내용은 유효량의 이속사졸린 구충제, 아버멕틴, 및 피라지노이소퀴놀린, 및 선택적으로 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 테트라하이드로피리미딘을 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다. 제형 및 방법은 당해 기술분야에 현재 존재하는 것들에 대한 대안을 제공할 뿐만 아니라, 약물 용해도, 약물 생체이용률, 기호성, 활성제 안정성, 독성, 안정성, 효능 (역가 및 기간), 구충 활동의 스펙트럼, 저항성, 부작용(들)과 관련된 문제, 또는 환자/소유자의 투여 준수와 같은 현재 제형과 관련된 하나 이상의 제한을 극복한다.

일 측면에서, 본 개시내용은 이속사졸린, 목시덱틴, 및 프라지콴텔, 및 선택적으로 피란텔 또는 이의 염을 포함하는 경구 투여 제형을 제공한다. 프라지콴텔은 쓴 맛이 나고 불쾌한 냄새가 나는 활성제로, 환자가 제형을 거부할 수 있다. 목시덱틴은 불안정한 활성제이며, 산, 알칼리, 빛 및 산화 조건에 노출되는 것에 민감하므로 이를 경구 투여 제형에 포함할 때 안정성 문제가 나타날 수 있다.

또한, 두 활성제 모두 물에 잘 녹지 않아 생체이용률에 대한 문제가 발생한다.

프라지콴텔을 경구 투여 제형의 매트릭스 내의 개별 영역에 한정함으로써 프라지콴텔이 성공적으로 맛/냄새 차폐될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이것은 프라지콴텔 과립의 혼합물을 제조하여 제1 과립을 제공하는 단계; 선택적으로 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하는 단계; 하나 이상의 추가 활성제의 과립을 제조하여 제2 과립을 제공하는 단계; 상기 제1 및 제2 과립과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 제3 블렌드 ("제3 과립"이라고도 지칭될 수 있음) 를 제공하는 단계; 및 상기 블렌드 ("최종 혼합물" 또는 "레디-투-프레스 (ready-to-press) 혼합물")를 정제로 압축하는 단계에 의해 달성된다.

또한, 목시덴틴을 프라지콴텔과 함께 공동-과립화하면 목시덴틴이 본 목적에 충분히 안정한 과립을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 이것은 프라지콴텔과 목시덱틴 과립의 혼합물을 제조하여 제1 과립을 제공하는 단계; 선택적으로 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하는 단계; 이속사졸린 및 선택적으로 하나 이상의 추가 활성제의 과립을 제조하여 제2 과립을 제공하는 단계; 상기 제1 및 제2 과립과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 제3 블렌드를 제공하는 단계; 및 상기 레디-투-프레스 혼합물을 정제로 압축하는 단계에 의해 달성된다.

1. 정의

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 흔히 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 문헌이 우선할 것이다. 비록 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있을지라도, 바람직한 방법 및 재료가 하기에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고문헌은 그 전체 내용이 참조로 포함된다. 본원에 개시된 재료, 방법 및 실시예는 예시를 위한 것일 뿐이며, 제한하려는 의도가 아니다.

용어 "대상체에게 투여하는 것"은 피부, 피하, 근육내, 점막, 점막하, 경피, 경구 또는 비강내 투여를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

투여는 주사 또는 국소 투여를 포함할 수 있다.

용어 "츄어블"은 입으로 가져가 삼키기 전에 더 작은 조각으로 부술 수 있는 고체 형태를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다 (comprise)", "포함하다 (include)", "갖는", "가지다", "할 수 있다", "함유하다" 및 이의 변형은 추가의 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 연결구 용어 또는 단어인 것이다. 단수형 "a," "an" 및 "the"는 문맥에서 달리 명백하게 언급하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 본 개시내용은 또한 명시적으로 언급되든 아니든 본원에 제시된 실시형태 또는 요소를 "포함하는", "이로 구성되는" 및 "이로 본질적으로 구성되는" 다른 실시형태를 고려한다.

용어 "염"은 수의학적으로 또는 약제학적으로 허용되는 유기산 및 염기 또는 무기산 및 염기의 염을 지칭한다. 이러한 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있으며, 문헌 [Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977)]에 기술되어 있는 것을 포함한다.

숙련된 기술자는 본 발명의 특정 화합물이 이성질체로서 존재함을 인식할 것이다. 기하학적 이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 임의의 비율로 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

숙련된 기술자는 또한 본 발명의 특정 화합물이 호변이성질체로서 존재함을 인식할 것이다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

본 발명의 화합물은 또한 모든 동위원소 변형을 포함하는데, 여기서 우세한 원자 질량의 적어도 하나의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 우세한 원자 질량과는 다른 원자 질량을 갖는 원자로 대체된다. 동위원소 변형 (예를 들어, 중수소, ²H)을 사용하면 더 큰 대사 안정성을 얻을 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있는 방사성 동위원소 (예를 들어, 삼중 수소, ³H, 또는 ¹⁴C)를 포함할 수 있다. ¹¹C, ¹⁸F,　¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소로 대체하면 양전자 방출 지형 (PET) 연구에 유용할 수 있다.

용어 "발명의 화합물들" 및 "발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물들" 등은 화학적 화합물, 특히 본원에 기술된 활성 성분 ("활성제"라고도 함) 및 본원에 기술된 예시된 화합물 및 이들 실시형태의 각각의 염을 포함한다.

용어 "치료하는", "치료하기 위해", "치료되는" 또는 "치료"는 기존 증상 또는 질병의 진행 또는 중증도를 억제, 둔화, 정지 또는 역전시키는 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "조절하다", "조절하는" 또는 "조절된"은 증상, 장애, 상태, 또는 질병의 위험을 완화, 감소, 또는 개선하는 것, 및 증상, 장애, 상태, 또는 병태로부터 동물을 보호하는 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조절하는 것은 치료적, 예방학적, 또는 예방적 투여를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 유충 또는 미성숙 심장사상충 감염은 감염이 성숙한 기생충에 의한 감염으로 진행되는 것을 방지하는 유충 또는 미성숙 기생충에 작용함으로써 조절될 것이다.

용어 "예방하는"은 동물에서 발생하는 증상 또는 질병의 회피를 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 개, 고양이, 쥐, 랫트, 기니피그, 토끼, 흰족제비, 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 비-인간 포유류 및 인간을 포함한다. 보다 구체적인 대상체는 인간인 것으로 이해된다. 또한, 보다 특정한 대상체는 포유류의 애완동물 또는 반려동물, 예컨대 개 및 고양이 및 또한 쥐, 기니피그, 흰족제비 및 토끼이다.

용어 "유효량"은 대상체가 원하는 이익을 얻을 수 있는 양을 지칭하며, 치료 또는 조절을 위한 투여를 포함한다. 그 양은 개별 대상체마다 다를 것이며, 대상체의 전반적인 신체 상태 및 치료할 상태의 근본적인 원인의 중증도, 부수적인 치료, 및 유익한 수준에서 원하는 반응을 유지하기 위해 사용되는 본 발명의 화합물의 양을 비롯한 여러 인자에 따라 달라질 것이다.

유효량은 공지 기술을 사용하고 유사한 상황 하에 얻은 결과를 관찰함으로써 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자로서 담당 진단의에 의해 용의하게 결정될 수 있다. 유효량, 용량을 결정할 때, 담당 진단의는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 요인을 고려한다: 환자의 종류; 그의 크기, 연령 및 일반적인 건강; 관련된 특정 상태, 장애, 감염 또는 질병; 상태, 질병 또는 질환의 정도 또는 관여 또는 중증도, 개별 환자의 반응; 투여된 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특성; 선택된 투여 요법; 병용 약물의 사용; 및 기타 관련 상황. 본 개시내용의 유효량의 활성 성분 치료 투여량은 예를 들어 0.5 mg 내지 100 mg일 수 있다. 특정 양은 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있다. 이러한 투여량은 약 1 kg 내지 약 20 kg의 질량을 갖는 대상체를 기반으로 하지만, 진단의는 질량이 이 체중 범위를 벗어나는 대상체에 대해 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 개시내용의 유효량의 활성 성분 치료 투여량은 예를 들어 대상체의 0.1 mg 내지 10 mg/kg 범위일 수 있다. 투여 요법은 매일, 매주 또는 매월 투여될 것으로 예상된다.

본원에서 사용되는 바와 같은 어구 "경구 생체이용률" 및 "경구 투여 시 생체이용률"은 환자에게 투여된 주어진 양의 활성제의 전신 이용가능성 (즉, 혈액/혈장 수준)을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "청소율"은 단위 시간 당 제거된 물질의 양을 함유하는 혈액 또는 혈장의 체적 흐름으로 표현되는, 예를 들어 신장 배설에 의한 혈액으로부터의 물질의 제거를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "반감기"는 물질의 양의 절반이 생물학적 프로세스를 통해 손실되는 데 필요한 기간을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "생체이용률"은 약물의 화학적 효능과는 별개로 주어진 양의 약물의 생리학적 이용가능성을 지칭한다. 상기 용어는 또한 혈류로 흡수되는 투여된 용량의 비율을 지칭할 수 있다.

용어 "동물"은 인간, 반려동물 및 가축 동물을 포함한 모든 척추 동물을 포함하는 것으로 본원에서 사용된다. 또한, 배아 및 태아 단계를 포함하여 발달의 모든 단계에 있는 개별 동물을 포함한다. 반려동물은 개와 고양이를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 가축은 소, 낙타, 돼지, 양, 염소 및 말을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "기생충"은 숙주 동물의 안 또는 위에서 기생하며 숙주 동물의 비용으로 영양분을 얻음으로써 이익을 얻는 해충을 의미한다. 상기 용어는 수명 주기의 모든 단계를 포함한다. "체내 기생충"은 숙주 동물 안에서 기생하는 기생충이다. "체외 기생충"은 숙주 동물 위에서 기생하는 기생충이다.

용어 "wt/wt" 또는 "w/w"는 체중/체중을 나타내고, 용어 "w/v"는 체중/부피를 나타내며, 용어 "mg/kg"은 체중 킬로그램 당 밀리그램을 나타낸다. 용어 "% wt/wt"는 조성물의 배합에서 성분의 중량 백분율을 나타낸다.

본원에서 수치 범위를 설명하기 위해, 동일한 정도의 정확도로 그 사이에 있는 각각의 중간 숫자가 명시적으로 고려된다. 예를 들어, 6-9의 범위의 경우, 6 및 9 외에 숫자 7 및 8이 고려되고, 6.0-7.0 범위의 경우, 숫자 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 및 7.0이 명시적으로 고려된다.

2. 조성물

활성제

본 개시내용의 조성물은 이속사졸린류 구충제, 아버멕틴 (예를 들어, 이버멕틴, 셀라멕틴, 도라멕틴, 에프리노멕틴, 목시덱틴, 및 아바멕틴), 및 피라지노이소퀴놀린 (예를 들어, 프라지콴텔)을 포함한다. 상기 조성물은 선택적으로 예를 들어 밀베마이신 (예를 들어, 밀베마이신 옥심), 벤즈이미다졸 (예를 들어, 펜벤다졸, 알벤다졸, 및 트리클라벤다졸), 살리실아닐리드 (예를 들어, 클로산텔 및 옥시클로자나이드), 치환된 페놀 (예를 들어, 니트록시닐), 테트라하이드로피리미딘 (예를 들어, 피란텔, 모란텔, 옥산텔), 이미다조티아졸 (예를 들어, 레바미솔), 또는 사이클로옥타뎁시펩타이드 (예를 들어, 에모뎁사이드)와 같은 하나 이상의 추가 활성제를 포함한다.

이속사졸린류 구충제는 하기 화학식을 가질 수 있다:

상기 식에서, B¹, B², B³은 각각 독립적으로 C―R 또는 N이고; 각각의 R은 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, ―NO₂, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 알콕시카르보닐이고; R¹은 C₁-C₃알킬 또는 C₁-C₃할로알킬이고; Y는 선택적으로 치환된 페닐렌, 나프틸렌, 인다닐렌, 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 또는 8-10-원 융합 헤테로비사이클릴렌이고, 여기서 선택적 치환기는 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, ―CN 또는 ―NO₂ 및 NH₂―C(=S)―로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; Q는 T-NR²R³, 기 (―CH₂―)(―CH₂―)N― R³, OH, NH₂, 알콕시, 할로알콕시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 할로디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 또는 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리이고; T는 (CH2)_n, CH(CH₃), CH(CN), C(=O) 또는 C(=S)이고; R²는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고; R³은 H, OR⁷, NR⁸R⁹　또는 Q¹; 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐 또는 디알킬아미노카르보닐이고, 이들 각각은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R²　및 R³은 이들이 부착된 질소와 함께 2 내지 6개의 탄소 원자 및 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 할로겐, ―CN, ―NO₂ 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; 각각의 R⁴는 독립적으로 할로겐; 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 디알킬아미노, 디할로알킬아미노, 사이클로알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 할로알킬 카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 디할로알킬아미노카르보닐, 하이드록시, ―NH₂, ―CN 또는 ―NO₂; 또는 Q²이고; 각각의 R⁵는 독립적으로 할로겐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, ―CN 또는 ―NO₂이고; 각각의 R⁶은 독립적으로 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, 알킬술피닐, 할로알킬술피닐, 알킬술포닐, 할로알킬술포닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, ―CN, ―NO₂, 페닐 또는 피리디닐이고; R⁷은 H; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, 이들 각각은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; R⁸은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카르보닐 또는 알콕시카르보닐이고; R⁹는 H; Q³; 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알킬사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고, 이들 각각은 R⁴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R⁸　및 R⁹는 이들이 부착되는 질소와 함께 2 내지 6개의 탄소 원자 및 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나의 추가 원자를 함유하는 고리를 형성하고, 상기 고리는 알킬, 할로겐, ― CN, ― NO₂ 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환되고; Q¹은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리, 또는 최대 1 O, 최대 1 S 및 최대 3 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 비사이클릭 고리 시스템이고, 이들 각각의 고리 또는 고리 시스템은 R⁵로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; Q²는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고, 이들 각각의 고리는 R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; Q³은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 고리이고, 이들 각각의 고리는 R⁶으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 그리고 n은 1, 2 또는 3이고; 여기서 별표는 탄소 원자가 4차 탄소 원자임을 나타낸다. 예시적인 이속사졸린류 구충제는 아폭솔라너, 플루랄라너, 로틸라너, 및 사로라너를 포함한다.

소정의 실시형태에서, 상기 조성물은 살충제 또는 살비제를 포함한다. 예시적인 살충제 및 살비제는, 예를 들어, 아세페이트, 아세트아미프리드, 아세토프롤, 아미트라즈, 아미도플루메트, 아버멕틴, 아자디라크틴, 아진포스-메틸, 비펜트린, 비페나제이트, 부프로페진, 비스트리플루론, 부프로페진, 카르보푸란, 카르탑, 클로르페나피르, 클로르플루아주론, 클로란트라닐리프롤), 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 크로마페노지드, 클로티아니딘, 시플루메토펜, 시플루티인, β-시플루트린, 시할로트린, γ-시할로트린 λ-시할로트린, 사이퍼메트린, 시로마진, 델타메트린, 디아펜티우론, 디아지논, 디엘드린, 디플루벤주론, 디메플루트린, 디메토에이트, 디노테푸란, 디오페놀란, 에마멕틴, 엔도술판, 에스펜발레레이트, 에티프롤, 페노티오카브, 페녹시카브, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 피프로닐, 플로니카미드, 플루벤디아미드, 플루시트리네이트, 타우-플루발리네이트, 플루페네림, 플루페녹수론, 포노포스, 할로페노지드, 헥사플루무론, 하이드라메틸논, 이미다클로프리드, 인독사카브, 이소펜포스, 말라티온, 메타플루미존, 메타알데히드, 메타미도포스, 메티다티온, 메토밀, 메토프렌, 메톡시클로르, 메토플루트린, 모노크로토포스, 메톡시페노지드, 모노크로토포스, 니텐피람, 니티아진, 노발루론, 노비플루무론, 옥사밀, 파라티온, 파라티오리-메틸, 퍼메트린, 포레이트, 포살론, 포스메트; 포스파미도리, 피리미카브, 프로페노포스, 프로플루트린, 프로트리펜뷰트, 피메트로진, 피라플루프롤, 피레트린, 피리달릴, 피리플루퀴나존, 피리프롤, 피리프록시펜, 로테논, 리아노딘, 스피네토람, 스피노새드, 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라마트, 설프로포스, 테부페노지드, 테플루벤주론, 테플루트린, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티오옥스술티아메타-다이아클로프리드, 톨펜피라드, 트랄로메트린, 트리아자메이트, 트리클로르폰 및 트리플루무론을 포함한다.

소정의 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 0.005% 내지 80% (wt/wt) 범위의 활성 성분(들)을 포함한다, 소정의 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 1% 내지 50% (wt/wt), 5% 내지 50% (wt/wt), 10% 내지 50% (wt/wt), 15% 내지 50% (wt/wt/), 20% 내지 50% (wt/wt), 25% 내지 50% (wt/wt), 30% 내지 50% (wt/wt), 35% 내지 50% (wt/wt), 40% 내지 50% (wt/wt), 45% 내지 50% (wt/wt), 1% 내지 40% (wt/wt), 1% 내지 35% (wt/wt), 1% 내지 30% (wt/wt), 1% 내지 25% (wt/wt), 1% 내지 20% (wt/wt), 1% 내지 15% (wt/wt), 1% 내지 10% (wt/wt), 1% 내지 5% (wt/wt), 10% 내지 40% (wt/wt), 10% 내지 30% (wt/wt), 10% 내지 25% (wt/wt), 10% 내지 20% (wt/wt), 10% 내지 15% (wt/wt), 15% 내지 30% (wt/wt), 15% 내지 25% (wt/wt), 15% 내지 20% (wt/wt), 1% 내지 60% (wt/wt), 10% 내지 60% (wt/wt), 20% 내지 60% (wt/wt), 30% 내지 60% (wt/wt), 또는 40% 내지 60% (wt/wt)의 활성 성분(들)을 포함한다.

소정의 실시형태에서, 상기 조성물은, 각각의 활성 성분에 대해 독립적으로, 대상체의 kg 당 0.001 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 대상체의 kg 당 0.01 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 대상체의 kg 당 0.1 mg 내지 50 mg, 및 더욱 바람직하게는 대상체의 kg 당 0.1 mg 내지 10 mg의 투여량을 제공한다.

소정의 실시형태에서, 상기 조성물은, 각각의 활성 성분에 대해 독립적으로, 0.01 mg 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 0.1 내지 500 mg의 활성 성분, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 100 mg의 활성 성분을 포함한다. 추가 실시형태에서, 상기 조성물은, 각각의 활성 성분에 대해 독립적으로, 0.03 mg 내지 1000 mg의 활성 성분 또는 0.06 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 이속사졸린류 구충제 (예를 들어, 플루랄라너, 아폭솔라너, 사로라너, 또는 로틸라너), 마크로사이클릭 락톤류 구충제 (예를 들어, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴, 도라멕틴, 또는 셀라멕틴), 및 피라지노이소퀴놀린류 구충제 (예를 들어, 프라지콴텔)의 조합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 조성물은 이속사졸린류 구충제 (예를 들어, 플루랄라너, 아폭솔라너, 사로라너, 또는 로틸라너), 마크로사이클릭 락톤류 구충제 (예를 들어, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴, 또는 셀라멕틴), 피라지노이소퀴놀린류 구충제 (예를 들어, 프라지콴텔), 및 테트라하이드로피리미딘류 구충제 (예를 들어, 피란텔 파모에이트, 피란텔 타르트레이트, 모란텔 타르트레이트, 또는 옥산텔 엠보네이트)의 조합을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 로틸라너, 목시덱틴, 및 프라지콴텔의 조합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 조성물은 로틸라너, 밀베마이신 옥심, 및 프라지콴텔의 조합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 조성물은 로틸라너, 목시덱틴, 프라지콴텔, 및 피란텔 또는 이의 염의 조합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 조성물은 로틸라너, 밀베마이신 옥심, 프라지콴텔, 및 피란텔 또는 이의 염의 조합을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 40% (wt/wt)의 이속사졸린 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 플루랄라너, 또는 아폭솔라너), 0.005% 내지 1% (wt/wt)의 마크로사이클릭 락톤 (예를 들어, 목시덱틴, 밀베마이신 옥심, 도라멕틴, 또는 셀라멕틴), 및 1% 내지 10% (wt/wt)의 피라지노이소퀴놀린 (예를 들어, 프라지콴텔)의 조합을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 이속사졸린 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 플루랄라너, 또는 아폭솔라너), 0.001 mg/kg 내지 15 mg/kg의 마크로사이클릭 락톤 (예를 들어, 목시덱틴, 밀베마이신 옥심, 도라멕틴, 또는 셀라멕틴), 및 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 피라지노이소퀴놀린 (예를 들어, 프라지콴텔)의 투여량을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 40% (wt/wt)의 이속사졸린 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 플루랄라너, 또는 아폭솔라너), 0.005% 내지 1% (wt/wt)의 마크로사이클릭 락톤 (예를 들어, 목시덱틴, 밀베마이신 옥심, 도라멕틴, 또는 셀라멕틴), 1% 내지 10% (wt/wt)의 피라지노이소퀴놀린 (예를 들어, 프라지콴텔), 및 5% 내지 30% (wt/wt)의 테트라하이드로피리미딘 (예를 들어, 피란텔 파모에이트, 피란텔 타르트레이트, 모란텔 타르트레이트, 또는 옥산텔 엠보네이트)의 조합을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 이속사졸린 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 플루랄라너, 또는 아폭솔라너), 0.001 mg/kg 내지 15 mg/kg의 마크로사이클릭 락톤 (예를 들어, 목시덱틴, 밀베마이신 옥심, 도라멕틴, 또는 셀라멕틴), 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 피라지노이소퀴놀린 (예를 들어, 프라지콴텔), 및 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 테트라하이드로피리미딘 (예를 들어, 피란텔 파모에이트, 피란텔 타르트레이트, 모란텔 타르트레이트, 또는 옥산텔 엠보네이트)의 투여량을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 40% (wt/wt) 이속사졸린 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 플루랄라너, 또는 아폭솔라너), 0.005% 내지 1% (wt/wt) 목시덱틴, 및 1% 내지 10% (wt/wt) 프라지콴텔의 조합을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 이속사졸린 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 플루랄라너, 또는 아폭솔라너), 0.001 mg/kg 내지 5 mg/kg의 목시덱틴, 및 1 mg/kg 내지 30 mg/kg의 프라지콴텔의 투여량을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 40% (wt/wt) 로틸라너, 0.005% 내지 1% (wt/wt) 목시덱틴, 및 1% 내지 10% (wt/wt) 프라지콴텔의 조합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 30-40% (wt/wt) 로틸라너, 0.025% 내지 0.045% (wt/wt) 목시덱틴, 및 8-10% (wt/wt) 프라지콴텔의 조합을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 로틸라너, 0.001 mg/kg 내지 5 mg/kg의 목시덱틴, 및 1 mg/kg 내지 30 mg/kg의 프라지콴텔의 투여량을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 15 mg/kg 내지 45 mg/kg의 로틸라너, 0.025 mg/kg 내지 0.50 mg/kg의 목시덱틴, 및 1 mg/kg 내지 15 mg/kg의 프라지콴텔의 투여량을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 20 mg/kg 내지 40 mg/kg의 로틸라너, 0.05 mg/kg 내지 0.10 mg/kg의 목시덱틴, 및 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 프라지콴텔의 투여량을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 20 mg/kg 내지 40 mg/kg의 로틸라너, 0.02 mg/kg 내지 0.04 mg/kg의 목시덱틴, 및 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 프라지콴텔의 투여량을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 20-1,000 mg의 로틸라너, 0.001-200 mg의 목시덱틴, 및 5-250 mg의 프라지콴텔을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 55-57 mg의 로틸라너, 0.1-0.2 mg의 목시덱틴, 및 13-15 mg의 프라지콴텔을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 111-113 mg의 로틸라너, 0.2-0.3 mg의 목시덱틴, 및 28-30 mg의 프라지콴텔을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 224-226 mg의 로틸라너, 0.5-0.6 mg의 목시덱틴, 및 56-58 mg의 프라지콴텔을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 449-451 mg의 로틸라너, 1.1-1.2 mg의 목시덱틴, 및 113-115 mg의 프라지콴텔을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 899-901 mg의 로틸라너, 2.2-2.3 mg의 목시덱틴, 및 227-229 mg의 프라지콴텔을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 40% (wt/wt)의 이속사졸린 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 플루랄라너, 또는 아폭솔라너), 0.005% 내지 1% (wt/wt) 목시덱틴, 1% 내지 10% (wt/wt) 프라지콴텔, 및 5% 내지 30% (wt/wt) 피란텔 파모에이트의 조합을 포함한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 20-40% (wt/wt), 바람직하게는 20-30% (wt/wt) 로틸라너, 0.02-0.045%, 바람직하게는 0.02-0.03 (wt/wt) 목시덱틴, 및 5-10% (wt/wt), 바람직하게는 5-7% (wt/wt) 프라지콴텔, 및 5% 내지 30% (wt/wt), 바람직하게는 10% 내지 20% (wt/wt) 피란텔 파모에이트의 조합을 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 이속사졸린 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 플루랄라너, 또는 아폭솔라너), 0.001 mg/kg 내지 5 mg/kg의 목시덱틴, 1 mg/kg 내지 30 mg/kg의 프라지콴텔, 및 1 mg/kg 내지 30 mg/kg의 피란텔 파모에이트의 투여량을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로 0.5% 내지 40% (wt/wt) 로틸라너, 0.005% 내지 1% (wt/wt) 목시덱틴, 1% 내지 10% (wt/wt) 프라지콴텔, 및 5% 내지 30% (wt/wt) 피란텔 파모에이트의 조합을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 로틸라너, 0.001 mg/kg 내지 5 mg/kg의 목시덱틴, 1 mg/kg 내지 30 mg/kg의 프라지콴텔, 및 1 mg/kg 내지 30 mg/kg의 피란텔 파모에이트의 투여량을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 15 mg/kg 내지 45 mg/kg의 로틸라너, 0.025 mg/kg 내지 0.50 mg/kg의 목시덱틴, 1 mg/kg 내지 15 mg/kg의 프라지콴텔, 및 1 mg/kg 내지 15 mg/kg의 피란텔 파모에이트의 투여량을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 20 mg/kg 내지 40 mg/kg의 로틸라너, 0.05 mg/kg 내지 0.10 mg/kg의 목시덱틴, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 프라지콴텔, 및 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 피란텔 파모에이트의 투여량을 제공한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 20 mg/kg 내지 40 mg/kg의 로틸라너, 0.02 mg/kg 내지 0.04 mg/kg의 목시덱틴, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 프라지콴텔, 및 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 피란텔 파모에이트의 투여량을 제공한다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 20-1,000 mg의 로틸라너, 0.001-200 mg의 목시덱틴, 5-250 mg의 프라지콴텔, 및 5-250 mg의 피란텔 파모에이트를 포함한다.

보호된 활성 성분

소정의 실시형태에서, 조성물의 하나 이상의 활성제는 코팅된 과립으로서 제형에 혼입될 수 있다. 활성제는 코팅된 과립으로서 제형에 혼입되어, 예를 들어 비기호성 성분의 맛을 차폐하거나, 제형 매트릭스의 다른 활성제 또는 부형제로부터 불안정한 활성 성분을 보호할 수 있다.

코팅된 과립은, 예를 들어, 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스로 코팅될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 하나 이상의 중합체 및 선택적으로 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다.

중합체의 적합한 부류는 셸락, 셀룰로오스 상의 중합체, 아크릴산 또는 메타크릴산, 말레산 무수물, 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리비닐 알코올 기재를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 다른 중합체, 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 또는 셀룰로오스 아세테이트-N,N-디-n-부틸하이드록시프로필에테르로부터 생산된 셀룰로오스 기재 상의 중합체 또한 고려될 수 있다. 아크릴산 또는 메타크릴산 기재 상의 중합체의 출발 재료는 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 2-메틸-5-비닐-피리딘/메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트/메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트/말레산 무수물 공중합체, 또는 메틸 메타크릴레이트/말레산 무수물 공중합체일 수 있다.

아크릴산 또는 메타크릴산 기재 상의 중합체, 예를 들어 회사명 R

hm (현재 Evonik) 다름슈타트, 독일로부터 명칭 Eudragit® E, L 또는 S 하에 상업적으로 구입 가능한 낮은 함량의 4차 암모늄 기를 갖는, 아크릴산 및 아크릴산 에스테르의 중합 생성물이 바람직하게 사용된다. Eudragit® E는 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트와 중성 메타크릴산 에스테르의 양이온성 중합체이다. Eudragit®L 및 S는 메타크릴산과 메타크릴산 메틸에스테르의 음이온성 공중합체이다. Eudragit®E 100는 pH-의존성 양이온성 중합체로, 최대 pH 5.0의 산성 pH 값에서 위액에 용해된다. 이는 pH 5.0 이상에서는 팽창할 수 있다. 분말 형태에서는 Eudragit® EPO로 알려져 있으며 상업적으로 구입 가능하다. Eudragit® EPO는 프로세스가 수성 매질에서 선택적으로 유기 용매 없이 수행될 수 있다는 이점을 갖는다.

바람직한 실시형태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는, 모두 Evonik에서 구입 가능한 Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30D, Eudragit® RL 12.5, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® RS 30D, Eudragit® RS 12.5, Eudragit® NE 30D, 또는 Eudragit® NE 40D와 같은 폴리(메타)아크릴레이트 중합체를 포함한다.

더욱 바람직한 실시형태에서, 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 Eudragit® RL (예를 들어, 30% 건조 물질을 갖는 Eudragit® RL 100의 수성 분산액으로서 사용될 수 있음: Eudragit® RL 30D)을 포함한다. Eudragit® RL은 낮은 함량의 4차 암모늄 기를 갖는, 아크릴산과 메타아크릴 에스테르의 공중합체이며, 암모늄 기 대 나머지 중성 (메타)아크릴 에스테르의 몰비는 Eudragit® RL에서 1:20이다. 평균 분자량은 약 32,000이다. 코드 지정 RL은 제제의 내광성을 나타낸다.

생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스에 포함시키기에 적합한 가소제는, 예를 들어, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 디부틸 프탈레이트, 디에틸프탈레이트 및 트리아세틴을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 가소제는 글리세롤 모노스테아레이트, 트리에틸 시트레이트, 및 폴리소르베이트 80 (예를 들어, PlasACRYL® HTP20; Evonik 주식회사)을 포함하는 20% 수성 에멀젼으로서 제공된다. 바람직한 실시형태에서, PlasACRYL® HTP20은 EUDRAGIT® RL 30 D와 제형화되어 과립 재료를 코팅하는 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스를 제공한다.

본원에서 사용되는 바와 같은 코팅은 재료의 전체 또는 부분 코팅을 포함하고; 따라서, 일 실시형태에 따르면, 본원에 기술된 바와 같은 코팅된 재료는 부분적으로 코팅된 응집체를 지칭할 수 있다. 활성제-함유 과립의 코팅은 중합체-함유 재료의 용액 또는 현택액을 과립에 분무함으로써 영향을 받을 수 있다. 휘발성 성분 (예를 들어, 물 또는 유기 용매)은 나중에 제거할 수 있다 (예를 들어, 열을 가하고/가하거나 진공 하에).

중합체의 용해에 적합한 용매는 예를 들어 비교적 쉽게 휘발성인 용매, 예를 들어 다음 중 하나 이상이다: 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 페놀, 아세톤, 아세트산, 아세트산 무수물, 니트로메탄, 에틸렌 디아민, 아세트산 셀로솔브, 예를 들어 1:1 비율의, 예를 들어 아세톤 - 에탄올 혼합물. 수성 현탁액 또는 용액이 사용될 수 있으며, 예를 들어 코팅은 수성 분산액으로부터 Eudragit® EPO 또는 Eudragit® RL 30D로 수행될 수 있다. 이 프로세스에 따르면, 안전성 측면, 환경 보호 및 경제적 이점이 최적으로 결합된다.

부형제

조성물은 선택적으로 하나 이상의 허용되는 부형제를 포함한다. 용어 "허용되는 부형제"는 수의학적 및 약제학적 조성물을 제조하는 데 전형적으로 사용되는 것들을 지칭하며, 바람직하게는 사용되는 양에서 순수하고 무독성이다. 이들은 일반적으로 고체, 반고체, 또는 액체 재료이며, 응집체에서 활성 성분에 대한 비히클 또는 매질 역할을 할 수 있다. 허용되는 부형제의 몇 가지 예는 Remington의 조제학 (Pharmaceutical Sciences) 및 약제학적 부형제의 핸드북 (Handbook)에서 찾을 수 있으며, 희석제, 비히클, 담체, 연고 베이스, 바인더, 붕해제, 윤활제, 활택제, 감미제, 향미제, 겔 베이스, 서방성 매트릭스, 안정제, 방부제, 용매, 현탁화제, 완충제, 유화제, 염료, 추진제, 코팅제 등을 포함한다.

본 조성물은 기호성을 개선하기 위해 하나 이상의 향미제를 포함할 수 있다. 특히, 조성물은 육류 향미료를 포함할 수 있다. 예시적인 향미제는 Flavorpal® 향미료, Desiccated Pork Liver Powder™, Provesta® 356, Provesta® 400, PC-0125, Symtripal® 향미료, 예를 들어 Symtripal® 닭고기 요리 건조 향미료, Symtripal® 다진 육류 유형 건조 향미료, Symtripal® 간 유형 건조 향미료 및 Symtripal® 닭 껍질 및 육류 건조 향미료를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가 예로서, "기호 증진제"로서 판매되고 있는 Diana Pet Food의"D'TECH 8P0910748 VEGGIE"가 언급될 수 있다. 예시적인 실시형태에서 사용되는 육류 또는 쇠고기 향미료는 육류 또는 쇠고기 향을 갖도록 천연 유래되거나 인공적으로 제형화될 수 있다. 천연 향미료는 종종 젖소 또는 황소와 같은 소, 돼지, 사슴, 양, 염소, 칠면조, 닭, 오리 등을 포함할 수 있는 가금류를 포함하는 가축화된 육류 동물로부터 얻을 수 있는 건조 및 분쇄 또는 분말화된 육류로 구성된다. 비-동물성의, 종종 식물 유래된 향미료는 콩, 땅콩, 과일, 감미료, 꿀, 설탕, 메이플 시럽 및 과당, 파슬리, 셀러리, 페퍼민트, 스피어민트, 마늘 등을 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 향미제는 제형의 총 중량을 기준으로, 0.5% 내지 40% (wt/wt)의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 향미료는 Symtripal® 육류 유형 건조 향미료 또는 Symtripal® 간 유형 건조 향미료이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서 향미료는 D'TECH 8P0910748 VEGGIE와 조합된 Symtripal® 간 유형 건조 향미료이다. 바람직한 실시형태에서, 상기 조성물은 0.5 내지 20% (wt/wt), 바람직하게는 5 내지 15% (wt/wt)의 향미료를 포함하며, 이는 하나의 향미료 또는 적어도 2개의 향미료의 조합일 수 있다.

본 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제 (표면-활성제라고도 함)는 두 액체 사이 또는 액체와 고체 사이의 계면에서 표면 장력을 낮추는 성분이다. 적합한 계면 활성제는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (20^th　ed., Mack Publishing Co., 2001)에서 찾을 수 있다. 예시적인 계면활성제는 글리세릴 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 모노올레이트 (Span® 20)를 포함하는 소르비탄 에스테르, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 폴리소르베이트, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 비타민 E TPGS (D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트), 라우릴황산나트륨 (SLS), 에틸렌 옥사이드과 프로필렌 옥사이드의 공중합체 (예를 들어, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 124, 188, 338, 및 407, 및 LUTROL® F87 등), 폴리옥실 35 캐스터 오일 (Cremophor® EL), 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일 (Cremophor® RH 40), 폴리옥실 60 수소화 캐스터 오일 (Cremophor® RH60)을 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 캐스터 오일 유도체; 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (LAUROGLYCOL®); 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 (CAPMUL® MCM), 폴리글리콜화 글리세라이드 (GELUCIRE®, 예컨대 Gelucire® 44/14), PEG 300 카프릴산/카프르산 글리세라이드 (Softigen® 767), PEG 400 카프릴산/카프르산 글리세라이드 (Labrasol®), PEG 300 올레산 글리세라이드 (Labrafil® M-1944CS), PEG 300 리놀레산 글리세라이드 (Labrafil® M-2125CS)을 포함하는 글리세라이드 에스테르; 폴리옥실 8 스테아레이트 (PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트 (PEG 1750 모노스테아레이트), PEG3350 등 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 하이드록시 스테아레이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 (동의어에는 마르코골 스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에톡실화된 스테아레이트가 포함됨; CAS 번호 9004-99-3, 9005-08-7)는 혼합된 폴리옥시에틸렌 중합체의 모노- 및 디스테아레이트 에스테르의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 하이드록시 스테아레이트는 폴리에틸렌 글리콜과 하이드록시스테아르산의 모노- 및 디에스테르의 혼합물이다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 하나의 폴리에틸렌 글리콜 하이드록시스테아레이트는 폴리에틸렌 글리콜 12-하이드록시 스테아레이트이다. 상기 조성물은 계면활성제 폴리에틸렌 글리콜 15 12-하이드록시스테아레이트 (BASF의 Solutol® HS 15), 15몰의 에틸렌 옥사이드와 12-하이드록시 스테아르산의 모노- 및 디에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 계면활성제로서 폴리옥실 35 캐스터 오일 (Cremophor® EL)을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 계면활성제로서 폴리옥실 40 수소화 캐스터 오일 (Cremophor® RH 40) 또는 폴리옥실 60 수소화 캐스터 오일 (Cremophor® RH60)을 포함할 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 계면활성제는 예를 들어 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 10% (wt/wt), 또는 0.005% 내지 약 5% (wt/wt), 또는 0.01% 내지 약 1% (wt/wt)의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다. 추가 실시형태에서, 상기 조성물은 0.5 내지 5% (w/w) 또는 0.01% 내지 약 5% (wt/wt), 바람직하게는 0.01% 내지 약 1% (wt/wt) 라우릴황산나트륨을 포함한다.

본 조성물은 용매를 포함할 수 있다. 예시적인 용매는 글리세롤 무수물 (CAS 56-81-5), PEG 200, PEG 300, PEG 400 및 PEG 540을 포함한 다양한 등급의 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 프로필렌 카보네이트; 프로필렌 글리콜; 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드, 카프릴산/카프르산/리놀레산 트리글리세라이드 (예를 들어, MIGLYOL® 810 및 812), 카프릴산/카프르산/숙신산 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 트리글리세라이드; 물, 소르비톨 용액, 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 및 폴리글리콜화 글리세라이드 (GELUCIRE®), 또는 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 용매는 중쇄 트리글리세라이드 (MCT) 및 장쇄 트리글리세라이드 (LCT)로 불리는 식물성 오일을 포함한다. 중쇄 트리글리세라이드 또는 MCT로 알려진 중쇄 길이의 트리글리세라이드는 C8 또는 C1O의 탄소 사슬 실이의 지방산으로 글리세롤을 에스테르화하여 합성될 수 있다. MCT는 일반적으로 C8 (옥탄산 또는 카프릴산) 및 C1O (데칸산 또는 카프르산) 지방산의 글리세롤 에스테르와 소량 (각각 <1 %)의 C6 (헥산산 또는 카르로산) 및 C12 (도데칸산 또는 라우르산) 지방산의 글리세롤 에스테르의 혼합물로서 상업적으로 구입 가능하다. 예시적인 실시형태에서, 용매는 예를 들어 제형의 총 중량을 기준으로 약 1 내지 약 50% (wt/wt)의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다. 추가 실시형태에 따르면 본 조성물에는 본질적으로 용매가 없다 (여기서 "본질적으로 없다"라는 것은 용매가 그 자체로 성분으로서 첨가되지 않았지만, 조성물이 다양한 성분에 존재할 수 있거나 임의의 생산 단계에 잔류할 수 있는 미량의 용매를 함유할 수 있음을 의미함).

본 조성물은 충전제를 포함할 수 있다. 예시적인 충전제는 옥수수 전분, 호화 옥수수 전분, 대두 단백질 미세분말, 옥수수 속대, 옥수수 글루텐 가루, 함수 또는 무수 제2 인산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스 (MCC), 및 함수 또는 무수 락토오스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 충전제는, 예를 들어, 약 5% 내지 약 80% (wt/wt)의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다.

본 조성물은 바인더를 포함할 수 있다. 바인더는 응집력을 높이는 성분이다. 적합한 바인더는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (20^th　ed., Mack Publishing Co., 2001)에서 찾을 수 있다. 예시적인 바인더는 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 포비돈 및 Plasdone® K-29/32) 또는 K30), 가교 폴리비닐피롤리돈 (크로스포비돈), PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 및 심지어PEG 20,000 등을 포함한 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜; BASF에서 상품명 Kollidon® VA 64 등으로 판매되는 제품과 같은 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체 (예를 들어, 코포비돈); 감자 전분, 타피오카 전분 또는 옥수수 전분과 같은 전분; 당밀, 옥수수 시럽, 꿀, 메이플 시럽 및 다양한 유형의 설탕; 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 및 알기네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 바인더는 예를 들어, 약 1% 내지 약 30% (wt/wt) 또는 0.1% 내지 약 10% (wt/wt), 바람직하게는 0.1% 내지 약 5% (wt/wt), 보다 바람직하게는 0.2% 내지 약 3% (wt/wt)의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다. 바람직한 실시형태에서 상기 언급된 폴리비닐피롤리돈 바인더 중 하나 (예를 들어, PVP K30)가 존재한다.

본 조성물은 항산화제를 포함할 수 있다. "항산화제"는 산소에 노출되면 안정하지 않은 활성 성분의 안정성을 증가시키는 방부제 역할을 하는 성분이다. 적합한 항산화제는 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (20^th　ed., Mack Publishing Co., 2001)에서 찾을 수 있다. 적합한 항산화제는 Tenox® 2; Tenox® PG; Tenox® s-1; BHA (2-t-부틸-4-메톡시페놀); BHT (2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀); 메타중아황산나트륨 환원제; 토코페롤 (알파, 베타, 또는 델타-토코페롤, 토코페롤 에스테르, 알파-토코페롤 아세테이트)과 같은 항산화제 상승제, 알킬 갈레이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 무수 및 함수 시트르산, 에데트산 및 그의 염, 레시틴, 타르타르산, 아스코르빈산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 아스코르브산 나트륨, 메타중황산나트륨, n-프로필 갈레이트, 모노티오글리세롤, 레스베라트롤, 케르세틴, 벤조산, 디메틸 티오우레아 (DMTU), 헤스페레틴, 테트라하이드로쿠르쿠민, 테트라하이드로데메톡시쿠르쿠민, 및 트롤록스 (N-아세틸시스테인, 6-하이드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 항산화제는 BHA이다. 예시적인 실시형태에서, 항산화제는 예를 들어 제형의 총 중량을 기준으로 약 0.01 내지 약2.0% (wt/wt), 바람직하게는 0.01 내지 약 0.1% (wt/wt)의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다. 추가 실시형태에서, 조성물은 0.01 내지 0.2% (wt/wt) BHA를 포함한다. 추가 실시형태에서, 조성물은 0.01 내지 0.2% (wt/wt) BHT, 바람직하게는 0.01 내지 0.1% (wt/wt) BHT를 포함한다. 본 조성물은 윤활제를 포함할 수 있다. 예시적인 윤활제는 PEG 3350 (Dow Chemical) 및 PEG 4000을 포함한 다양한 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수유, 광유, 경화된 식물성 오일 (STEROTEX 또는 LUBRITAB), 땅콩유 및/또는 캐스터 오일을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 소정의 실시형태에서, 윤활제는 카프릴산/카프르산 트리글리세라이드를 포함한 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르 또는 중쇄 트리글리세라이드 (MCT)를 포함하는 중성 오일이다. 중성 오일의 비-제한적 예는 MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, MIGLYOL® 818, MIGLYOL® 829 및 MIGLYOL® 840을 포함하는 상품명 MIGLYOL®로 알려져 있다. 추가 윤활제는 장쇄 트리글리세라이드 (LCT)로 불리는 식물성 오일, 마그네슘 스테아레이트 (MgSt), 스테아르산, 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 예시적인 실시형태에서, 윤활제는 예를 들어 제형의 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 약 50% (wt/wt), 또는 0.1% 내지 약 10% (wt/wt), 바람직하게는 1% 내지 약 5% (wt/wt)의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다.

본 조성물은 활택제를 포함할 수 있다. 예시적인 유동 보조제 또는 활택제는 실리콘 디옥사이드 (예를 들어, CARBOSIL또는 Aerosil) 또는 실리카 겔 (SYLOID), 탈크, 전분, 칼슘, 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 및 알루미늄 마그네슘 실리케이트 (NEUSILIN)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

예시적인 실시형태에서, 활택제는 총 조성물의 중량을 기준으로 예를 들어 약 0.01 내지 약25%의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다. 본 조성물은 하나 이상의 기호성 증진제를 포함할 수 있다.

본 조성물은 기호성을 추가로 개선하기 위해 감미료를 포함할 수 있다. 제과용 설탕, 말티톨, 자일리톨, 소르비톨, 만니톨, 락토오스, 덱스트로스, 사카로스, 글루코스 또는 프럭토스, 또는 이들의 임의의 혼합물을 포함하는 임의의 천연 설탕이 사용될 수 있다. 사카린, 아스파탐, 아세설팜-k 및 Rebaten®을 포함하는 인공 감미료 또한 사용될 수 있다.

본 조성물은 착색제를 포함할 수 있다. 착색제는 아조 염료, 유기 또는 무기 안료, 또는 천연 기원의 착색제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 제형의 총 중량을 기준으로, 0.05 내지 0.25% (w/w)의 착색제를 포함할 수 있다.

본 조성물은 붕해제를 포함할 수 있다. 예시적인 붕해제는 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴라크릴린 칼륨, 전분, 하이드록시프로필 전분, 옥수수 전분, 벤토나이트, 비검, 호화 전분, 변성 전분, 락토오스 모노하이드레이트, 크로스카르멜로스 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 글리신, 크로스포비돈, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 글리콜산 나트륨, 구아검, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 알긴산, 나트륨 알기네이트, 칼슘 알기네이트, 메틸셀룰로오스, 및 키토산을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 실시형태에서, 붕해제는 제형의 총 중량을 기준으로 0.1% (wt/wt) 내지 약 10% (wt/wt)의 농도로 조성물에 선택적으로 포함될 수 있다.

3. 조성물 제조를 위한 프로세스

또 다른 측면에서, 개시된 조성물을 제조하기 위한 프로세스가 제공된다. 하나의 예시적인 실시형태에서, 도 1에 도시된 바와 같이, 상기 조성물은 피라지노이소퀴놀린 및 아버멕틴 활성제를 포함하는 제1 과립을 제공하는 단계; 선택적으로 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체)로 코팅하는 단계; 이속사졸린류 구충제를 포함하는 제2 과립을 제공하는 단계; 제1 및 제2 과립과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 최종 블렌드를 제공하는 단계; 및 레디-투-프레스 혼합물을 정제로 압축하는 단계에 의해 제조될 수 있다.

추가의 예시적인 실시형태에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 상기 기술된 바와 같은 피라지노이소퀴놀린 (예를 들어, 프라지콴텔) 및 아버멕틴 활성제 (예를 들어, 목시덱틴)을 포함하는, 코팅된 제1 과립을 제공하는 단계; 제1 및 제2 과립과 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 조합하여 최종 블렌드를 제공하는 단계; 및 레디-투-프레스 혼합물을 정제로 압축하는 단계에 의해 제조될 수 있다.

4. 특성

개시된 조성물은 하나 이상의 특성을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 붕해도, 마손도, 경도, 및 기호성을 특징으로 할 수 있다. "Ph. Eur."은 유럽 약전을 의미한다. 버전이 지정되지 않은 경우, 이 약어는 유럽 약전 10.0을 지칭한다.

붕해도

개시된 조성물의 붕해도는 유럽 약전 6.0의 붕해 방법 2.9.1 (더 작은 정제의 경우 시험 A 또는 더 큰 정제의 경우 시험 B)에 따라 평가할 수 있다. 대안적으로, USP <701> DISINTEGRATION에 따라 붕해도를 평가할 수 있다. 본 개시내용의 바람직한 조성물은 유럽 약전 8.0의 붕해 방법 2.9.1 (시험 A 및 B)에 의해 결정된 바와 같이 37℃의 물에서 15분 미만 내에 붕해된다. 본 개시내용의 보다 바람직한 조성물은 유럽 약전 8.0의 붕해 방법 2.9.1 (시험 A 및 B)에 의해 결정된 바와 같이 37℃의 물에서 10분 미만 내에 붕해된다. 본 개시내용의 더욱 바람직한 조성물은 유럽 약전의 붕해 방법 2.9.1 (시험 A 및 B)에 의해 결정된 바와 같이 37℃의 물에서 5분 미만 내에 붕해된다. 유럽 본 개시뇽의 훨씬 더 바람직한 조성물은 유럽 약전의 붕해 방법 2.9.1 (시험 A 및 B)에 의해 결정된 바와 같이 37℃의 물에서 2분 미만 내에 붕해된다.

조성물은 유럽 약전 6.0의 붕해 방법 2.9.1 (시험 A 및 B)에 의해 결정된 바와 같이 37℃의 물에서 15분 이하, 10분 이하, 5분 이하, 4분 이하, 3분 이하, 2분 이하, 또는 1분 이하의 붕해 시간을 갖는다.

마손도

개시된 조성물의 마손도는 유럽 약전 10.0, Ph. Eur.2.9.7 또는 바람직하게는 USP <1216> TABLET FRIABILITY (에 따라 평가될 수 있다.

조성물은 USP <1216>에 따라 측정된 바와 같이 1% 이하, 0.5% 이하, 0.1% 이하 또는 0.05% 이하의 마손도를 가질 수 있다. 조성물은 USP <1216>에 따라 측정된 바와 같이 1.0%, 0.5%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 또는 0.01%의 마손도를 가질 수 있다.

경도

개시된 조성물의 경도는 파쇄에 대한 Ph. Eur.2.9.8. 저항성 또는 바람직하게는 USP <1217> TABLET BREAKING FORCE에 따라 평가될 수 있다.

조성물은 USP <1217>에 따라 측정된 바와 같이 6-9 킬로파스칼 (kP), 6-8 kP, 또는 6-7 kP의 경도를 가질 수 있다. 조성물은 USP <1217>에 따라 측정된 바와 같이 6 kP, 7 kP, 8 kP, 또는 9 kP의 경도를 가질 수 있다. 추가 실시형태에 따르면, 본 조성물은 USP <1217>에 따라 측정된 바와 같이 1-50 킬로파스칼 (kP), 1-40 kP, 또는 1-35 kP의 경도를 가질 수 있다.

기호성

개시된 조성물의 기호성은 수의학용 의약품 위원회 (CVMP)에서 2015년 2월에 발효한 수의학적 제품의 기호성 입증에 관한 가이드라인 [EMA/CVMP/EWP/206024/2011 (2014)]에 따라 평가될 수 있다.

조성물은 수의학용 의약품 위원회 (CVMP)에서 2015년 2월에 발효한 수의학적 제품의 기호성 입증에 관한 가이드라인 [EMA/CVMP/EWP/206024/2011 (2014)] 에 따라 측정된 바와 같이 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 50% 이상, 또는 55% 이상의 기호성을 가질 수 있다. 조성물은 수의학용 의약품 위원회 (CVMP)에서 2015년 2월에 발효한 수의학적 제품의 기호성 입증에 관한 가이드라인 [EMA/CVMP/EWP/206024/2011 (2014)]에 따라 측정된 바와 같이 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 또는 약 100%의 기호성을 가질 수 있다.

5. 사용 방법

본 개시내용의 조성물은 동물에서 체외 기생충 감염 또는 침입을 치료 및/또는 조절하기 위해 사용될 수 있다. 상기 조성물은 체외 기생충 구제제, 특히 살비제 및 살충제로서 사용될 수 있다. 이들은 척추동물, 특히 반려동물, 가축 및 가금류를 포함한 온혈 척추동물, 및 어류와 같은 냉혈 척추 동물에 기생하는 진드기 곤충 및 요각류에 대하여 수의학, 축산 및 공중 보건 유지 분야에서 사용될 수 있다. 체외 기생충의 비-제한적 예는 다음을 포함한다: 진드기 (예를 들어, 익소데스 (Ixodes) 종, (예를 들어, I. 리시누스 (I. ricinus), I. 헥사고누스 (I. hexagonus)), 리피세팔루스 (Rhipicephalus) 종 (예를 들어, R. 산구이네우스 (R. sanguineus)), 부필루스 (Boophilus) 종, 암블리옴마 (Amblyomma) 종 (예를 들어, A. 아메리카눔 (A. americanum), A. 마쿨라툼 (A. maculatum), A. 트리스테 (A. triste), A. 파르붐 (A. parvum), A. 카젠넨세 (A. cajennense), A. 오발레 (A. ovale), A. 오블론고구타텀 (A. oblongoguttatum), A. 아우레오라툼 (A. aureolatum), A. 카젠넨세, 히알로마 (Hyalomma) 종, 하에마피살리스 (Haemaphysalis) 종, 데르마센토르 (Dermacentor) 종 (예를 들어, D. 바리아빌리스 (D. variabilis), D. 안데르소니 (D. andersoni), D. 마르기나투스 (D. marginatus)), 오르니토도루스 (Ornithodorus) 종, 등); 응애 (예를 들어, 데르마니수스종 (Dermanyssus) 종, 사르코프테스 (Sarcoptes) 종 (예를 들어, S. 스카비에이 (S. scabiei)), 프소로프테스 (Psoroptes) 종 (예를 들어, P. 보니스 (P. bovis)), 오토덱테스 (Otodectes) 종, 코리오프테스 (Chorioptes) 종, 데모덱스 (Demodex) 종, (예를 들어, D. 폴리쿨로룸 (D. folliculorum), D. 카니스 (D. canis), 및 D. 브레비스 (D. brevis)) 등); 츄잉 및 흡혈 이 (예를 들어, 다말리니아 (Damalinia) 종, 리노그나투스 (Linognathus) 종, 체일레티엘라 (Cheyletiella) 종, 헤마토피누스 (Haematopinus) 종, 솔레노프테스 (Solenoptes) 종, 트리코덱테스 (Trichodectes) 종, 펠리콜라 (Felicola) 종, 등); 벼룩 (예를 들어, 시포나프테라 (Siphonaptera) 종, 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides) 종, 등); 무는 파리, 날벌레, 및 모기 (예를 들어, 타바니다에 (Tabanidae) 종, 헤마토비아 (Haematobia) 종, 무스카 (Musca) 종, 스토목시스 (Stomoxys) 종, 데마토비아 (Dematobia) 종, 코클리오미아 (Cochliomyia) 종, 시물리다에 (Simuliidae) 종, 세라토포고니다에 (Ceratopogonidae) 종, 사이코디다에 (Psychodidae) 종, 아에데스 (Aedes) 종, 쿨렉스 (Culex) 종, 아노펠레스 (Anophles) 종, 루실리아 (Lucilia) 종, 플레보토무스 (Phlebotomus) 종, 루트조미아 (Lutzomyia) 종, 등); 빈대 (예를 들어, 속 시멕스 (genus Cimex) 및 과 시미시다에 (family Cimicidae) 내의 곤충); 및 유충 (예를 들어, 히포더마 보비스 (Hypoderma bovis), H. 리네아툼 (H. lineatum)); 및 요각류 (예를 들어, 레페오프테이루스 (Lepeophtheirus) 및 칼리구스 (Caligus)의 속을 포함한 시포노스토마토이다 (Siphonostomatoida) 목 내의 바다물이).

본 개시내용의 조성물은 심장사상충, 회충, 십이지장충, 편충, 흡충, 및 촌충을 비롯한 체내 기생충, 예를 들어 연충 (예를 들어, 흡충, 촌충, 및 선충)를 치료 및 또는 조절하는 데 사용될 수 있다. 위장 회충은 예를 들어, 오스테르타기아 오스테르타기 (Ostertagia ostertagi) (제약된 유충 포함), O. 리라타 (O. lyrata), 헤몬쿠스 플라세이 (Haemonchus placei), H. 시밀리스 (H. similis), H. 콘토르투스 (H. contortus), 톡소카라 카니스 (Toxocara canis), T. 레오나인 (T. leonine), T. 카티 (T. cati), 트리코스트론길루스 악세이 (Trichostrongylus axei), T. 콜루브리포르미스 (T. colubriformis), T. 론기스피큘라리스 (T. longispicularis), 쿠페리아 온코포라 (Cooperia oncophora), C. 펙티나타 (C. pectinata), C. 푼크테이트 (C. punctate), C. 수르나바다 (C. surnabada) (동의어 맥마스테리 (mcmasteri)), C. 스파튤라 (C. spatula), 아스카리스 숨 (Ascaris suum), 히오스트론길루스 루비두스 (Hyostrongylus rubidus), 부노스토뭄 플레보토뭄 (Bunostomum phlebotomum), 카필라리아 보비스 (Capillaria bovis), B. 트리고노세팔룸 (B. trigonocephalum), 스트론길로이데스 파릴로수스 (Strongyloides papillosus), S. 란소미 (S. ransomi), 오에소파고스토뭄 라디아툼 (Oesophagostomum radiatum), O. 덴타툼 (O. dentatum), O. 콜롬비아눔 (O. columbianum), O. 쿠아드리스피눌라툼 (O. quadrispinulatum), 트리추리스 (Trichuris) 종 등을 포함한다. 다른 기생충은 십이지장충 (예를 들어, 안킬로스토마 카니늄 (Ancylostoma caninum), A. 투바에포르메 (A. tubaeforme), A. 브라질리엔스 (A. braziliense), 운시나리아 스테노세팔라 (Uncinaria stenocephala)); 폐선충 (예를 들어, 딕티오카울루스 비비파루스 (Dictyocaulus viviparous) 및 메타스트론길루스 (Metastrongylus) 종); 안충 (예를 들어, 텔라지아 (Thelazia) 종); 기생충 단계 유충 (예를 들어, 하이포데르마 보비스 (Hypoderma bovis), H. 리네아툼 (H. lineatum), 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis); 신충 (예를 들어, 스테파누루스 덴타투스 (Stephanurus dentatus)); 나선 구데기 (예를 들어, 코클리오미아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax) (유충); 슈퍼-패밀리 필라리오데아 (Filarioidea) 및 온코세리시다에 (Onchocercidae) 과의 필라리아 선충을 포함한다. 온코세리시다에 과 내의 필라리아 선충의 비-제한적인 예는 속 브루기아 (genus Brugia) 종 (즉, B. 말레이 (B. malayi), B. 파한기 (B. pahangi), B. 티모리 (B. timori) 등), 우케레리아 (Wuchereria) 종 (즉, W. 반크로프티 (W. bancrofti) 등), 디로필라리아 (Dirofdaria) 종 (D. 임미티스 (D. immitis), D. 레펜스 (D. repens), D. 우르시 (D. ursi), D. 테누이스 (D. tenuis), D. 스펙탄스 (D. spectans), D. 루트라에 (D. lutrae) 등), 디페팔로네마 (Dipetalonema) 종 (즉, D 레콘디툼 (D reconditum), D. 레펜스 (D. repens) 등), 온코세르카 (Onchocerca) 종 (즉, O. 깁소니 (O. gibsoni ), O. 구투로사 (O. gutturosa), O. 볼불루스 (O. volvulus) 등), 엘라에오포라 (Elaeophora) 종 (E. 보흐미 (E. bohmi), E. 엘라피 (E. elaphi), E. 포엘리 (E. poeli), E. 사기탈 (E. sagittal), E. 슈네이데리 (E. schneideri) 등), 만소넬라 (Mansonella) 종 (즉, M. 오자르디 (M. ozzardi), M. 페르스탄스 (M. perstans) 등), 및 로아 (Loa) 종 (즉, L. 로아 (L. loa))을 포함한다.

본 개시내용의 조성물은 체내기생성 선충 및 흡충이 포유류 및 가금류의 심각한 질병의 원인일 수 있는, 특히 연충의 치료 및/또는 방제에 유용하다. 이와 같이 표시되는 전형적인 선충은 다음과 같다: 필라리이다에 (Filariidae), 세타리이다에 (Setariidae), 헤몬쿠스 (Haemonchus), 트리코스트론길루스 (Trichostrongylus), 오스테르타기아 (Ostertagia), 네마토디루스 (Nematodirus), 쿠페리아 (Cooperia), 아스카리스 (Ascaris), 부노스토뮴 (Bunostonum), 오에소파고스토뮴 (Oesophagostonum), 카베르티아 (Charbertia), 트리쿠리스 (Trichuris), 스트론길루스 (Strongylus), 트리코네마 (Trichonema), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 카필라리아 (Capillaria), 헤테라키스 (Heterakis), 톡소카라 (Toxocara), 아스카리디아 (Ascaridia), 옥시우리스 (Oxyuris), 안실로스토마 (Ancylostoma), 운시나리아 (Uncinaria), 톡사스카리스 (Toxascaris) 및 파라스카 리스 (Parascaris). 흡충은 특히 파시올리다에 (Fasciolideae) 과, 구체적으로 파 시올라 헤파티카 (Fasciola hepatica)를 포함한다.

네마토디루스, 쿠페리아 및 오에소파고스토뮴 종의 소정의 기생충은 숙주 동물의 장관을 감염시키는 반면, 헤몬쿠스 및 오스테르타기아 종의 다른 것들은 위에 기생성이고, 딕티오카울루스 종의 것들은 폐 조직에 기생성이다. 상기 과들의 기생충은 내부 세포 조직 및 기관, 예를 들어, 심장, 혈관, 림프관 및 피하 조직에서 발견될 수 있다. 특히 주목할만한 기생충은 개의 심장사상충인 디로필라리아 임미티스 (Dirofdaria iminitis)이다.

본 개시내용의 조성물에 의해 치료 및/또는 방제될 수 있는 기생충은 세스토다 (Cestoda) 강에 속하는 것들 (촌충), 예를 들어, 메소세스토이다에 (Mesocestoidae) 과, 특히 메소세스토이데스 (Mesocestoides) 속, 구체적으로는 M. 리네아투스 (M. lineatus); 디필리디이다에 (Dipylidiidae), 특히 디필리디움 카니눔 (Dipylidium caninum), 조이에욱시엘라 (Joyeuxiella) 종, 특히 조이에욱시엘라 파스쿠알리 (Joyeuxiella pasquali), 및 디플로필리디움 (Diplopylidium) 종, 및 타에니이다에 (Taeniidae), 특히 타에니아 피시포르미스 (Taenia pisiformis), 타에니아 세르비 (Taenia cervi), 타에니아 오비스 (Taenia ovis), 타에니아 히다티게나 (Taeneia hydatigena), 타에니아 물티셉스 (Taenia multiceps), 타에니아 타에니아에포르미스 (Taenia taeniaeformis), 타에니아 세리알리스 (Taenia serialis), 및 에키노코쿠스 (Echinococcus) 종, 가장 바람직하게는 타에니아 히다티게나, 타에니아 오비스, 타에니아 물티셉스, 타에니아 세리알리스; 에키노코쿠스 그라눌로수스 (Echinococcus granulosus) 및 에키노코쿠스 물티로쿨라리스 (Echinococcus multilocularis)를 포함한다.

또한, 본 개시내용의 조성물은 인간 병원성 기생충의 치료 및/또는 방제에 적합하다. 이들 중, 소화관에서 발견되는 전형적인 대표물은 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 스트롱길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 트리쿠리스 (Trichuris) 및 엔테로비우스 (Enterobius) 속의 것들이다. 본 개시내용의 조성물은 또한 드라쿤쿨루스 (Dracunculus) 과에 속하는 우케레리아 (Wuchereria), 브루지아 (Brugia), 온코세르카 (Onchocerca) 및 로아 (Loa) 속의 기생충, 및 위장관을 감염시키는 스트롱길로이데스 (Strongyloides) 및 트리키넬라 (Trichinella) 속의 기생충에 대하여 적합하다.

본 개시내용의 조성물에 의해 치료 및/또는 방제되는 특정 기생충은 심장 사상충 (디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immiltis))이다. 이러한 치료를 위한 특정 대상체는 개와 고양이이다.

소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 진드기 침입 (익소데스 헥사고너스, 익소데스 리시누스 및 리피세팔루스 산구이네우스, 데르마센터 레티쿨라투 스)에 대한 치료 및/또는 조절, 벼룩 침입 (크테노세팔리데스 펠리스 및 크테노세팔리데스 카니스)의 치료 및/또는 조절에 적합하다.

소정의 실시형태에서, 본 개시내용의 조성물은 성충 벼룩의 치료 및/또는 방제 및 새로운 벼룩 침입의 예방 (크테노세팔리데스 펠리스); 진드기 침입의 치료 및 조절 [데르마센터 바리아빌리스 (미국 개 진드기), 익소데스 스카풀라리스 (검은 자리 진드기), 리피세팔루스 산구이네우스 (갈색 개 진드기), 암블리옴마 아메리카눔 (외성 진드기), 데르마센터 레티쿨라투스, 익소데스 리시누스 및 익소데스 헥사고너스]; 선충: 심장사상충 질병 (디로필라리아 임미티스), 미성숙 성충 (L5) 안지오스트론길루스 바소륨 (Angiostrongylus vasorum)으로 감염 수준을 감소시킴으로써 안지오스트론길로시스 (angiostrongylosis), 성충 십이지장충 (안킬로스토마 카니늄), 성충 회충 (톡소카라 카니스 톡사스카리스 레오니아) 및 성충 편충 (트리추리스 불피스) 감염, 및 8주령 이상이고 체중이 4.4 파운드 (2 kg) 이상인 개에서 촌충 (디필리디움 카니뭄, 타에니아 피시포르미스, 에키노코쿠스 물티로쿨 라리스, 및 에키노코쿠스 그라눌로소스) 감염의 치료 및/또는 조절에 적합하다.

본 개시내용의 조성물은 기생충의 치료를 포함한 하나 이상의 장애, 질병 또는 상태의 치료를 위한 하나 이상의 다른 활성 화합물 또는 요법과 조합될 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 기생충 또는 다른 장애를 치료하기 위한 하나 이상의 화합물 또는 요법과 함께 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

완전성의 이유로, 본 개시내용의 다양한 측면은 하기의 번호가 매겨진 조항에 제시되어 있다.

1. 기호성의 수의학적 제형으로서,

이속사졸린류 구충제 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 아폭솔라너, 플루랄라너);

목시덱틴; 및

프라지콴텔을 포함하고,

상기 프라지콴텔, 및 선택적으로 목시덱틴은 제형 내의 개별 영역에 한정되는, 기호성의 수의학적 제형.

2. 조항 1에 있어서, 피란텔 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

3. 조항 1 또는 2에 있어서, 상기 목시덱틴 및 프라지콴텔은 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스-코팅된 과립 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체-코팅된 과립) 내에 포함되는, 기호성의 수의학적 제형.

4. 조항 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 경질의 츄어블 정제인, 기호성의 수의학적 제형.

5. 조항 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 USP <1217>에 따라 측정된 바와 같이 6-9 킬로파스칼 (kP), 6-8 kP, 또는 6-7 kP의 경도를 갖는, 기호성의 수의학적 제형.

6. 조항 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 유럽 약전 8.0의 붕해 방법 2.9.1 (시험 B)에 의해 결정된 바와 같이 37℃의 물에서 15분 이하, 10분 이하, 5분 이하, 4분 이하, 3분 이하 또는 2분 이하 내에 붕해되는, 기호성의 수의학적 제형.

7. 조항 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 USP <1216>에 따라 측정된 바와 같이 1% 이하, 0.5% 이하, 0.1% 이하, 또는 0.05% 이하의 마손도를 갖는, 기호성의 수의학적 제형.

8. 조항 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 수의학용 의약품 위원회 (CVMP)에서 2015년 2월에 발효한 수의학적 제품의 기호성 입증에 관한 가이드라인 [EMA/CVMP/EWP/206024/2011 (2014)]에 따라 측정된 바와 같이 60% 이상, 65% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상의 기호성을 갖는, 기호성의 수의학적 제형.

9. 조항 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 30-40% (wt/wt) 로틸라너, 0.025% 내지 0.045% (wt/wt) 목시덱틴, 및 8-10% (wt/wt) 프라지콴텔을 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

10. 조항 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 희석제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스); 항산화제 (예를 들어, 부틸화된 하이드록시톨루엔); 붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨); 습윤제 (예를 들어, 라우릴황산나트륨); 바인더 (예를 들어, 포비돈 K30); 맛-차폐 중합체 (예를 들어, Eudragit RL 30D); 가소제 (예를 들어, Plasacryl HTP20); 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, Symtripal 간 유형 건조 향미료); 활택제 (예를 들어, 콜로이달 실리콘 디옥사이드); 또는 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

11. 조항 10에 있어서, 미세결정질 셀룰로오스; 락토오스 모노하이드레이트; 부틸화된 하이드록시톨루엔; 크로스카르멜로스 나트륨; 라우릴황산나트륨; 포비돈 K30; Eudragit RL 30D; Plasacryl HTP20; 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, 또는 Symtripal 간 유형 건조 향미료); 콜로이달 실리콘 디옥사이드; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

12. 조항 11에 있어서, 25% 내지 30% (wt/wt) 미세결정질 셀룰로오스; 5% 내지 6% (wt/wt) 락토오스 모노하이드레이트; 0.05% 내지 0.06% (wt/wt) 부틸화된 하이드록시톨루엔; 3% 내지 5% (wt/wt) 크로스카르멜로스 나트륨; 0.4% 내지 0.5% (wt/wt) 라우릴황산나트륨; 1% 내지 3% (wt/wt) 포비돈 K30; 1% 내지 2% (wt/wt) Eudragit RL 30D; 0.1% 내지 0.5% (wt/wt) Plasacryl HTP20; 5% 내지 20%의 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, 또는 Symtripal 간 유형 건조 향미료); 0.5% 내지 1.5% (wt/wt) 콜로이달 실리콘 디옥사이드; 및 0.5% 내지 1.5% (wt/wt) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

13. 조항 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 프라지콴텔 및 선택적으로 목시덱틴을 포함하는 제1 과립을 제공하는 단계; 선택적으로 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하여 코팅된 제1 과립을 제공하는 단계; 상기 이속사졸린류 구충제를 포함하는 제2 과립을 제공하는 단계; 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립을 상기 제2 과립 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 제3 과립을 제공하는 단계; 및 상기 제3 과립을 정제로 압축하는 단계를 포함하는 프로세스에 의해 생산되는, 기호성의 수의학적 제형.

14. 조항 13에 있어서, 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립은 프라지콴텔, 목시덱틴, 희석제, 항산화제, 붕해제, 습윤제, 및 바인더를 포함하고; 상기 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함하고; 상기 제2 과립은 로틸라너, 희석제, 습윤제, 붕해제, 및 바인더를 포함하고; 그리고 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 향미제, 붕해제, 활택제, 및 윤활제를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

15. 조항 14에 있어서, 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립은 프라지콴텔, 목시덱틴, 락토오스 모노하이드레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 크로스카르멜로스 나트륨, 라우릴황산나트륨, 및 포비돈 K30을 포함하고; 상기 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 Eudragit RL 30D 및 Plasacryl HTP20을 포함하고; 상기 제2 과립은 로틸라너, 미세결정질 셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 포비돈 K30을 포함하고; 그리고 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로오스, 향미제, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

16. 조항 13 내지 15중 어느 하나에 있어서, 상기 과립은 상기 압축 동안 실질적으로 과립 형태로 유지되는, 기호성의 수의학적 제형.

17. 기생충 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 약 20 mg/kg 로틸라너, 약 0.01 내지 약 0.05 mg/kg 목시덱틴, 및 약 5 mg/kg 프라지콴텔의 투여량을 제공하는 기호성의 수의학적 제형을 이를 필요로 하는 비-인간 포유류에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 프라지콴텔, 및 선택적으로 목시덱틴은 상기 제형의 개별 영역으로 한정되는, 방법.

18. 조항 17에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 약 5 mg/kg 피란텔 또는 이의 염을 추가로 제공하는, 방법.

19. 조항 17 또는 18에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 0.01 내지 0.02 mg/kg 목시덱틴을 제공하는, 방법.

20. 조항 17 내지 19 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 경질의 츄어블 정제인, 방법.

21. 기호성의 수의학적 정제를 제조하기 위한 프로세스로서,

프라지콴텔 및 선택적으로 목시덱틴을 포함하는 제1 과립을 제공하는 단계;

선택적으로 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하여 코팅된 제1 과립을 제공하는 단계;

이속사졸린류 구충제를 포함하는 제2 과립을 제공하는 단계;

상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립을 상기 제2 과립 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 제3 과립을 제공하는 단계; 및

상기 제3 과립을 정제로 압축하는 단계

를 포함하는, 프로세스.

22. 조항 21에 있어서, 상기 과립은 상기 압축 동안 실질적으로 과립 형태로 유지되는, 프로세스.

23. 조항 21 또는 22에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 적어도 15%, 바람직하게는 약 15-30% 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는, 프로세스.

24. 조항 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 상기 제2 과립은 피란텔 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 프로세스.

25. 조항 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하는 단계는 탑-스프레이 (top-spray) 코팅을 위해 구성된 유동층 반응기로 수행되는, 프로세스.

26. 조항 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하는 단계는 바텀-스프레이 (bottom-spray) 코팅을 위해 구성된 유동층 반응기로 수행되는, 프로세스.

27. 조항 21 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하는 단계는 접선-스프레이(tangential-spray) 코팅을 위해 구성된 유동층 반응기로 수행되는, 프로세스.

28. 기호성의 수의학적 제형으로서,

이속사졸린류 구충제 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 아폭솔라너, 플루랄라너);

마크로사이클릭 락톤류 구충제 (예를 들어, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴, 도라멕틴 셀라메틴); 및

피라지노이소퀴놀린류 구충제 (예를 들어, 프라지콴텔)를 포함하고,

상기 피라지노이소퀴놀린류 구충제, 바람직하게는 프라지콴텔, 및 선택적으로 상기 마크로사이클릭 락톤류 구충제, 바람직하게는 목시덱틴은 상기 제형 내의 개별 영역에 한정되는, 기호성의 수의학적 제형.

29. 조항 28에 있어서, 테트라하이드로피리미딘류 구충제, 바람직하게는 피란텔 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

30. 조항 28 또는 29에 있어서, 상기 목시덱틴 및 프라지콴텔은 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스-코팅된 과립 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체-코팅된 과립) 내에 포함되는, 기호성의 수의학적 제형.

31. 조항 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 경질의 츄어블 정제인, 기호성의 수의학적 제형.

32. 조항 28 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 유럽 약전 8.0의 붕해 방법 2.9.1 (시험 A 및 B)에 의해 결정된 바와 같이 37℃C의 물에서 15분 이하 내에 붕해되는, 기호성의 수의학적 제형.

33. 조항 28 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 USP <1216>에 따라 측정된 바와 같이 1% 이하의 마손도를 갖는, 기호성의 수의학적 제형.

34. 조항 28 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 20-40% (wt/wt) 로틸라너, 0.020% 내지 0.045% (wt/wt) 목시덱틴, 및 5-10% (wt/wt) 프라지콴텔을 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

35. 조항 28 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 희석제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스); 항산화제 (예를 들어, 부틸화된 하이드록시톨루엔); 붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨); 습윤제 (예를 들어, 라우릴황산나트륨); 바인더 (예를 들어, 포비돈 K30); 맛-차폐 중합체 (예를 들어, Eudragit RL 30D); 가소제 (예를 들어, Plasacryl HTP20); 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, Symtripal 간 유형 건조 향미료); 활택제 (예를 들어, 콜로이달 실리콘 디옥사이드); 또는 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

36. 조항 35에 있어서, 미세결정질 셀룰로오스; 락토오스 모노하이드레이트; 부틸화된 하이드록시톨루엔; 크로스카르멜로스 나트륨; 라우릴황산나트륨; 포비돈 K30; Eudragit RL 30D; Plasacryl HTP20; 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, 및/또는 Symtripal 간 유형 건조 향미료); 콜로이달 실리콘 디옥사이드; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

37. 조항 36에 있어서, 25% 내지 30% (wt/wt) 미세결정질 셀룰로오스; 3% 내지 6% (wt/wt) 락토오스 모노하이드레이트; 0.05% 내지 0.06% (wt/wt) 부틸화된 하이드록시톨루엔; 3% 내지 5% (wt/wt) 크로스카르멜로스 나트륨; 0.4% 내지 0.6% (wt/wt) 라우릴황산나트륨; 1% 내지 3% (wt/wt) 포비돈 K30; 1% 내지 2% (wt/wt) Eudragit RL; 0.1% 내지 0.5% (wt/wt) Plasacryl HTP20; 5% 내지 20%의 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, 및/또는 Symtripal 간 유형 건조 향미료); 0.5% 내지 1.5% (wt/wt) 콜로이달 실리콘 디옥사이드; 및 0.5% 내지 1.5% (wt/wt) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

38. 조항 28 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 프라지콴텔 및 선택적으로 목시덱틴을 포함하는 제1 과립을 제공하는 단계; 선택적으로 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하여 코팅된 제1 과립을 제공하는 단계; 상기 이속사졸린류 구충제를 포함하는 제2 과립을 제공하는 단계; 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립을 제2 과립 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 최종 블렌드를 제공하는 단계; 및 상기 레디-투-프레스 혼합물을 정제로 압축하는 단계를 포함하는 프로세스에 의해 생산되는, 기호성의 수의학적 제형.

39. 조항 38에 있어서, 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립은 프라지콴텔, 목시덱틴, 희석제, 항산화제, 붕해제, 습윤제, 및 바인더를 포함하고; 상기 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함하고; 상기 제2 과립은 로틸라너, 희석제, 습윤제, 붕해제, 및 바인더를 포함하고; 그리고 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 향미제, 붕해제, 활택제, 및 윤활제를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

40. 조항 39에 있어서, 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립은 프라지콴텔, 목시덱틴, 락토오스 모노하이드레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 크로스카르멜로스 나트륨, 라우릴황산나트륨, 및 포비돈 K30을 포함하고; 상기 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 Eudragit RL 30D 및 Plasacryl HTP20을 포함하고; 상기 제2 과립은 로틸라너, 미세결정질 셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 포비돈 K30을 포함하고; 그리고 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로오스, 향미제, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

41. 조항 38 내지 40에 있어서, 상기 제2 과립은 테트라하이드로피리미딘류 구충제, 바람직하게는 피란텔 또는 이의 염, 보다 바람직하게는 피란텔 파모에이트를 추가적으로 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.

42. 조항 38 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 상기 과립은 상기 압축 동안 실질적으로 과립 형태로 유지되는, 기호성의 수의학적 제형.

43. 기생충 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 약 20 mg/kg 로틸라너, 약 0.01 내지 약 0.05 mg/kg 목시덱틴, 및 약 5 mg/kg 프라지콴텔의 투여량을 제공하는 기호성의 수의학적 제형을 이를 필요로 하는 비-인간 동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 프라지콴텔, 및 선택적으로 목시덱틴은 상기 제형 내의 개별 영역으로 한정되는, 기호성의 수의학적 제형.

44. 동물 내 및 또는 동물 상의 기생충의 방제에 사용하기 위한, 조항 28 내지 42 중 어느 하나의 기호성의 수의학적 제형.

45. 조항 43에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 약 5 mg/kg 피란텔 또는 이의 염을 추가로 제공하는, 방법.

46. 조항 43 또는 45에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 0.01 내지 0.02 mg/kg 목시덱틴을 제공하는, 방법.

47. 기호성의 수의학적 정제를 제조하기 위한 프로세스로서,

프라지콴텔 및 선택적으로 목시덱틴을 포함하는 제1 과립을 제공하는 단계;

선택적으로 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하여 코팅된 제1 과립을 제공하는 단계;

이속사졸린류 구충제를 포함하는 제2 과립을 제공하는 단계;

상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립을 제2 과립 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 최종 블렌드를 제공하는 단계; 및

레디-투-프레스 혼합물을 정제로 압축하는 단계

를 포함하는, 프로세스.

48. 조항 47에 있어서, 상기 과립은 상기 압축 동안 실질적으로 과립 형태로 유지되는, 프로세스.

49. 조항 47 또는 48에 있어서, 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 적어도 15%, 바람직하게는 약 15-30% 미세결정질 셀룰로오스를 포함하는, 프로세스.

50. 조항 47 내지 49에 있어서, 상기 제2 과립은 피란텔 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 프로세스.

51. 조항 47 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하는 단계는 탑-스프레이 코팅을 위해 구성된 유동층 반응기로 수행되는, 프로세스.

52. 조항 47 내지 50 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하는 단계는 바텀-스프레이 코팅을 위해 구성된 유동층 반응기로 수행되는, 프로세스.

6. 실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니다.

실시예 1

로틸라너/목시덱틴/프라지콴텔 정제

표 1은 로틸라너, 목시덱틴, 및 프라지콴텔을 활성 약제학적 성분으로서 사용하여 제조된 정제 조성물을 나타낸다. 표 2는 표 1의 프라지콴텔/목시덱틴 과립화 및 코팅을 생산하는데 사용되는 것과 일치하는 프로세스 매개변수를 제공한다. 로틸라너를 고전단 과립기에서 확인된 부형제와 함께 과립화하고, 건조하고, 크기를 조정하였다. 프라지콴텔 및 목시덱틴을 고전단 과립기에서 과립화하고, 건조하고, 크기를 조정하였다. 크기가 조정된 프라지콴텔 및 목시덱틴 과립을 유동층 코팅기 (탑 또는 바텀 스프레이)에서 Eudragit RL 30D를 사용하여 미리결정된 코팅 수준으로 코팅하였다. 코팅된 과립을 체질하였다. 로틸라너 및 코팅된 프라지콴텔 및 목시덱틴 과립을 여분의 과립형 부형제와 함께 블렌딩하고 압축을 위해 윤활 처리하였다. 윤활된 블렌드를 표 3에 나타낸 바와 같이 선택된 약물 제품 매개변수의 중량 당 압축 기계에서 압축하였다. 정제는 경구용의, 엠보싱 없이 갈색 반점이 있는 ž‹은 갈색의 양면이 볼록한 원형 정제였다. 정제를 블리스터 포장으로 포장하였다.

[표 1]

[표 2]

[표 3]

실시예 2

로틸라너/목시덱틴/프라지콴텔 정제

표 4에 나타낸 조성물을 갖는 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조하였다.

[표 4]

실시예 3

로틸라너/목시덱틴/프라지콴텔/피란텔 정제

로틸라너/목시덱틴/프라지콴텔/피란텔 파모에이트 정제의 조성물은 표 5에 제시되어 있다. 목시덱틴/프라지콴텔 과립을 상기 언급된 과립화 프로세스와 유사하게 제조하였다 (특히 실시예 1 참조). 그 후, 코팅 단계를 수행하였다.

제2 과립의 경우, 로틸라너 및 피란텔 파모에이트를 고전단 과립기에서 과립화하고, 건조하고, 체질하였다. 과립 및 사전-블렌드 둘 모두를 혼합하면서 조합하였다. 생성된 최종 블렌드를 다양한 크기의 정제로 (예를 들어, 정제 당 236 mg, 472 mg, 945 mg, 1889 mg 또는 3778 mg의 총 중량으로) 압축하였다. 정제는 갈색 반점이 있는 ž‹은 갈색의 양면이 볼록한 원형 정제였다. 정제를 블리스터 포장으로 포장하였다.

[표 5]

전술한 상세한 설명 및 수반되는 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 첨부된 청구범위 및 그 등가물에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.

개시된 실시형태에 대한 다양한 변경 및 수정이 당해 기술분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 본 발명의 화학 구조, 치환체, 유도체, 중간체, 합성, 조성물, 제형, 또는 사용 방법에 관한 것을 포함하지만 이제 제한되지 않는 이러한 변경 및 수정은 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims (17)

1. 기호성의 수의학적 제형으로서,
   이속사졸린류 구충제 (예를 들어, 로틸라너, 사로라너, 아폭솔라너, 플루랄라너); 마크로사이클릭 락톤류 구충제 (예를 들어, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴, 도라멕틴 셀라메틴); 및
   피라지노이소퀴놀린류 구충제 (예를 들어, 프라지콴텔)
   를 포함하며,
   상기 피라지노이소퀴놀린류 구충제, 바람직하게는 프라지콴텔, 및 선택적으로 상기 마크로사이클릭 락톤류 구충제, 바람직하게는 목시덱틴은 상기 제형 내의 개별 영역에 한정되는, 기호성의 수의학적 제형.
2. 제1항에 있어서, 테트라하이드로피리미딘류 구충제, 바람직하게는 피란텔 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 목시덱틴 및 프라지콴텔은 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스-코팅된 과립 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체-코팅된 과립) 내에 포함되는, 기호성의 수의학적 제형.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 경질의 츄어블 정제인, 기호성의 수의학적 제형.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 유럽 약전 8.0의 붕해 방법 2.9.1 (시험 A 및 B)에 의해 결정된 바와 같이 37℃의 물에서 15분 이하 내에 붕해되는, 기호성의 수의학적 제형.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기호성의 수의학적 제형은 USP <1216>에 따라 측정된 바와 같이 1% 이하의 마손도를 갖는, 기호성의 수의학적 제형.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형의 총 중량을 기준으로 20-40% (wt/wt) 로틸라너, 0.020% 내지 0.045% (wt/wt) 목시덱틴, 및 5-10% (wt/wt) 프라지콴텔을 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로오스); 항산화제 (예를 들어, 부틸화된 하이드록시톨루엔); 붕해제 (예를 들어, 크로스카르멜로스 나트륨); 습윤제 (예를 들어, 라우릴황산나트륨); 바인더 (예를 들어, 포비돈 K30); 맛-차폐 중합체 (예를 들어, Eudragit RL 30D); 가소제 (예를 들어, Plasacryl HTP20); 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, Symtripal 간 유형 건조 향미료); 활택제 (예를 들어, 콜로이달 실리콘 디옥사이드); 또는 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트) 중 적어도 하나를 추가로 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.
9. 제8항에 있어서, 미세결정질 셀룰로오스; 락토오스 모노하이드레이트; 부틸화된 하이드록시톨루엔; 크로스카르멜로스 나트륨; 라우릴황산나트륨; 포비돈 K30; Eudragit RL 30D; Plasacryl HTP20; 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, 및/또는 Symtripal 간 유형 건조 향미료); 콜로이달 실리콘 디옥사이드; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.
10. 제9항에 있어서, 25% 내지 30% (wt/wt) 미세결정질 셀룰로오스; 3% 내지 6% (wt/wt) 락토오스 모노하이드레이트; 0.05% 내지 0.06% (wt/wt) 부틸화된 하이드록시톨루엔; 3% 내지 5% (wt/wt) 크로스카르멜로스 나트륨; 0.4% 내지 0.6% (wt/wt) 라우릴황산나트륨; 1% 내지 3% (wt/wt) 포비돈 K30; 1% 내지 2% (wt/wt) Eudragit RL; 0.1% 내지 0.5% (wt/wt) Plasacryl HTP20; 5% 내지 20%의 향미제 (예를 들어, Dtech 8P0910748 Veggie, 및/또는 Symtripal 간 유형 건조 향미료); 0.5% 내지 1.5% (wt/wt) 콜로이달 실리콘 디옥사이드; 및 0.5% 내지 1.5% (wt/wt) 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 프라지콴텔 및 선택적으로 목시덱틴을 포함하는 제1 과립을 제공하는 단계; 선택적으로 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하여 코팅된 제1 과립을 제공하는 단계; 상기 이속사졸린류 구충제를 포함하는 제2 과립을 제공하는 단계; 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립을 제2 과립 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 최종 블렌드를 제공하는 단계; 및 상기 레디-투-프레스 (ready-to-press) 혼합물을 정제로 압축하는 단계를 포함하는 프로세스에 의해 생산되는, 기호성의 수의학적 제형.
12. 제11항에 있어서, 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립은 프라지콴텔, 목시덱틴, 희석제, 항산화제, 붕해제, 습윤제, 및 바인더를 포함하고; 상기 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 폴리메타크릴레이트계 공중합체를 포함하고; 상기 제2 과립은 로틸라너, 희석제, 습윤제, 붕해제, 및 바인더를 포함하고; 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 향미제, 붕해제, 활택제, 및 윤활제를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.
13. 제12항에 있어서, 상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립은 프라지콴텔, 목시덱틴, 락토오스 모노하이드레이트, 미세결정질 셀룰로오스, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 크로스카르멜로스 나트륨, 라우릴황산나트륨, 및 포비돈 K30을 포함하고; 상기 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스는 Eudragit RL 30D 및 Plasacryl HTP20을 포함하고; 상기 제2 과립은 로틸라너, 미세결정질 셀룰로오스, 라우릴황산나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 및 포비돈 K30을 포함하고; 상기 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제는 미세결정질 셀룰로오스, 향미제, 크로스카르멜로스 나트륨, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는, 기호성의 수의학적 제형.
14. 기생충 감염을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 약 20 mg/kg 로틸라너, 약 0.01 내지 약 0.05 mg/kg 목시덱틴, 및 약 5 mg/kg 프라지콴텔의 투여량을 제공하는 기호성의 수의학적 제형을 치료를 필요로 하는 비-인간 포유류에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 프라지콴텔, 및 선택적으로 목시덱틴은 상기 제형 내의 개별 영역에 한정되는, 기호성의 수의학적 제형.
15. 동물 내 및/또는 동물 상의 기생충의 방제에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 기호성의 수의학적 제형.
16. 기호성의 수의학적 정제를 제조하기 위한 프로세스로서,
    프라지콴텔 및 선택적으로 목시덱틴을 포함하는 제1 과립을 제공하는 단계;
    선택적으로 상기 제1 과립을 생리학적으로 허용되는 중합체 매트릭스 (예를 들어, 폴리메타크릴레이트계 공중합체 매트릭스)로 코팅하여 코팅된 제1 과립을 제공하는 단계;
    이속사졸린류 구충제를 포함하는 제2 과립을 제공하는 단계;
    상기 제1 과립 또는 코팅된 제1 과립을 제2 과립 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 최종 블렌드를 제공하는 단계; 및
    상기 레디-투-프레스 혼합물을 정제로 압축하는 단계
    를 포함하는, 프로세스.
17. 제16항에 있어서, 상기 제2 과립은 피란텔 또는 이의 염을 추가로 포함하는, 프로세스.

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