CN116744917A - 适口调配物 - Google Patents

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Abstract

提供了适口的口服剂型调配物，其包含有效量的异噁唑啉杀寄生虫剂、阿维菌素和吡嗪并异喹啉，以及任选地一种或多种另外的活性成分，如四氢嘧啶。

Description

适口调配物
技术领域
本公开涉及适口兽用组合物、用于制备所述适口兽用组合物的方法以及使用所述适口兽用组合物例如用于治疗寄生虫感染的方法。
背景技术
如跳蚤、虱子、苍蝇、蚊子、扁虱和螨虫等体外寄生虫以及如胃肠道线虫、吸虫和丝虫等体内寄生虫对人和动物来说都是个问题。此类寄生虫通过减少体重增加、导致皮革、毛料和肉类品质差并且在一些情况下导致死亡而严重影响驯养畜牧业的生产力。寄生虫也是包含食品动物和伴侣动物在内的哺乳动物的疾病传播和不适的部分原因。具体地，已知体外寄生虫携带和传播各种微生物病原体，包含细菌、病毒和原生动物寄生虫，其中许多微生物病原体对人类、其它温血哺乳动物和鸟类具有致病性。体外寄生虫与许多疾病有关，包含例如疟疾、淋巴源性和血源性丝虫病、沙眼、锥虫病、利什曼病(Leishmaniasis)、落基山斑疹热(Rocky Mountain Spotted Fever)、莱姆病(Lyme Disease)、巴贝斯虫病(babesiosis)以及由沙门氏菌、大肠杆菌和弯曲杆菌等引起的食源性疾病。
寄生虫感染对健康的重大影响促进了能够控制植物和动物中的寄生虫和寄生虫感染的试剂的发展。用于控制寄生虫感染的常用方法通常集中于掺入一种或多种杀虫剂的方法，这些方法在许多情况下可能由于许多原因而表现得不成功或不令人满意，这些原因包含例如(1)施用依从性不足(要求所有者频繁施用)；(2)动物对杀虫剂产品或施用方法在行为上或生理上不耐受；(3)出现对试剂有抗性的体外寄生虫；以及(4)对环境有负面影响和/或具有毒性。
在兽医领域，药物的口服施用是理想的，因为口服施用通常可以在没有兽医参与的情况下进行。然而，生产掺入多种活性剂的口服兽用产品需要考虑几个变量因素，包含药物溶解度、药物生物利用度、适口性、活性剂稳定性、毒性、安全性、功效(效力和持续时间)、耐药性、与任何副作用相关的问题以及患者/所有者对施用方案的依从性。
WO/2002/045693A1公开了一种制剂，其活性成分基本上均匀地分散在由选自脂肪醇、甘油三酯、部分甘油三酯和脂肪酸酯组的一种或多种赋形剂组成的赋形剂基质中。WO/2003/075895A1公开了一种应用形式的动物药物，其含有掩盖味道的稳定形式的活性成分并且易于动物口服。WO/2005/079759A2公开了一种用于口服施用的药物组合物，其包括：i)驱肠虫剂；ii)具有多孔结构的第一赋形剂，所述多孔结构具有约500至1500m2/g的内表面和根据BET的至多约5000m2/g的表面积。WO/2006/036624A2公开了一种用于分离药物调配物中的组分的基于脂质的系统。
WO/2006/036625A2公开了含有伊维菌素(ivermectin)、吡喹酮和双羟萘酸噻嘧啶的基于脂质的药物调配物，以及用于制备所述调配物的方法。
WO/2008/148484A1公开了含有一种或多种药物活性物质并且最大棒直径为0.5mm的挤出物。WO/2009/023013A1公开了包括吡喹酮或其盐和西咪替丁或其盐的多颗粒饲料添加剂组合物。WO/2010/063387A1公开了包括至少一种针状药物活性物质的挤出物，其中针样药物活性物质的粒径与股线直径的比例为至少1∶15。
WO/2020/051106A1公开了一种适口硬咀嚼组合物，其包括至少一种兽医学可接受的异噁唑啉、稳定的大环内酯、可接受的盐形式的噻嘧啶、至少一种基于天然动物的增味剂和至少一种兽医学可接受的赋形剂。
附图说明
图1示出了用于生产所公开组合物的示例性实施例。
具体实施方式
本公开提供了口服剂型调配物，其包括有效量的异噁唑啉杀寄生虫剂、阿维菌素和吡嗪并异喹啉，以及任选地一种或多种另外的活性成分，如四氢嘧啶。所述调配物和方法不仅提供了本领域当前存在的调配物和方法的替代方案，而且克服了与当前调配物相关联的一种或多种限制，如药物溶解度、药物生物利用度、适口性、活性剂稳定性、毒性、安全性、功效(效力和持续时间)、杀寄生虫活性谱、耐药性、与任何副作用相关的问题或患者/所有者对施用的依从性。
在一方面，本公开提供了口服剂型调配物，其包含异噁唑啉、莫西菌素(moxidectin)和吡喹酮，以及任选地噻嘧啶或其盐。吡喹酮是一种味苦且气味难闻的活性物质，其可能导致患者对所述剂型的排斥。莫西菌素是一种不稳定的活性物质，对暴露于酸、碱、光和氧化条件敏感，因此当将其掺入到口服剂型调配物中时会出现稳定性问题。此外，这两种活性物质难溶于水，从而为生物利用度带来了挑战。
已经发现，通过将吡喹酮限制在口服剂型调配物基质内的离散区域中，可以成功地掩盖吡喹酮的味道/气味。这通过以下操作来实现：制备吡喹酮颗粒混合物以提供第一颗粒；任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对第一颗粒进行包衣；制备一种或多种另外的活性物质颗粒以提供第二颗粒；将第一颗粒和第二颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合，以提供第三共混物(也可以称为“第三颗粒”)；以及将该共混物(“最终混合物”或“准备压制的混合物”)压缩成片剂。
进一步发现，将莫西菌素与吡喹酮共制粒提供了一种颗粒，在所述颗粒中，莫西菌素对于本发明的目的来说足够稳定。这通过以下操作来实现：制备吡喹酮和莫西菌素颗粒的混合物以提供第一颗粒；任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对第一颗粒进行包衣；制备异噁唑啉和任选地一种或多种另外的活性物质的颗粒以提供第二颗粒；将第一颗粒和第二颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供第三共混物；以及将准备压制的混合物压缩成片剂。
1.定义
除非另有定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。在有冲突的情况下，将以本文件(包含定义)为准。虽然以下描述了优选的方法和材料，但是与本文所描述的那些类似或相当的方法和材料可以用于本发明的实施或测试中。本文所提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用以其整体并入。本文所公开的材料、方法和实例仅是说明性的，而不旨在是限制性的。
术语“向受试者施用”包含但不限于皮肤、皮下、肌内、粘膜、粘膜下、经皮、口服或鼻内施用。施用可以包含注射或局部施用。
术语“可咀嚼的”是指固体形式，其可以口服并在吞咽前被压碎成更小的碎片。
如本文所用，术语“包括(comprise(s))”、“包含(include(s))”、“具有(having)”、“具有(has)”“可以(can)”、“含有(contain(s))”和其变体旨在是不排除另外的行为或结构的可能性的开放式过渡性短语、术语或词语。除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物。本公开还设想了“包括”本文所呈现的实施例或元件、“由本文所呈现的实施例或元件组成”和“基本上由本文所呈现的实施例或元件组成”的其它实施例，无论是否明确地阐述。
术语“盐”是指兽医学或药学上可接受的有机酸和碱或无机酸和碱的盐。此类盐在本领域是众所周知的，并且包含《药物科学杂志(Journal ofPharmaceutical Science)》，66，2-19(1977)中描述的盐。
技术人员将理解，本发明的某些化合物作为异构体存在。设想本发明的化合物的所有立体异构体都在本发明的范围内，包含任何比例的几何异构体、对映异构体和非对映异构体。
技术人员还将理解，本发明的某些化合物作为互变异构体存在。设想本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。
本发明的化合物还包含所有同位素变体，在所述同位素变体中，主要原子质量的至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于主要原子质量的原子替代。使用同位素变体(例如，氘、2H)可以提供更好的代谢稳定性。另外，本发明的化合物的某些同位素变体可以掺入放射性同位素(例如，氚、3H或14C)，所述放射性同位素在药物和/或基底组织分布研究中可能是有用的。用如11C、18F、15O和13N等正电子发射同位素进行取代在正电子发射断层扫描(PET)研究中可能是有用的。
术语“本发明的化合物(compounds of the invention、a compound of theinvention和compounds of the present invention等)”包含化学化合物，具体地本文所描述的活性成分(也称为“活性物质”)和本文所描述的示例性化合物以及这些实施例中的每个实施例的盐。
术语“治疗中(treating)”、“待治疗(to treat)”、“已治疗(treated)”或“治疗(treatment)”包含但不限于抑制、减缓、停止或逆转现有症状或疾病的进展或严重性。术语“控制(control)”、“控制(controlling)”或“受控(controlled)”是指包含但不限于降低、减少或改善症状、病症、病状或疾病的风险，以及保护动物免受症状、病症、病状或疾病的影响。控制可以指治疗性、预防性或防止性施用。例如，幼虫或未成熟心丝虫感染可以通过作用于幼虫或未成熟寄生虫来控制，从而防止感染发展为成熟寄生虫感染。
术语“防止”是指避免动物出现症状或疾病。术语“受试者”和“患者”是指包含人以及如狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、白鼬、牛、马、绵羊、山羊和猪等非人哺乳动物。应当理解，更具体的受试者是人。此外，更具体的受试者是哺乳动物宠物或伴侣动物，如狗和猫以及小鼠、豚鼠、白鼬和兔。
术语“有效量”是指给予受试者期望益处的量，并且包含用于治疗或控制的施用。所述量将因个体受试者而异，并且将取决于许多因素，包含受试者的总体身体状况和待治疗病状的潜在原因的严重程度、伴随治疗以及用于将期望响应维持在有益水平的本发明的化合物的量。
作为本领域技术人员，主治诊断医师可以通过使用已知技术以及通过观察在类似情况下获得的结果而容易地确定有效量。在确定有效量、剂量时，主治诊断医师要考虑许多因素，包含但不限于：患者的种类；患者的体型、年龄和一般健康状况；所涉及的具体病状、病症、感染或疾病；病状、病症或疾病的程度或者涉及程度或严重程度；个体患者的响应；所施用的特定化合物；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特性；所选择的给药方案；伴随药物的使用；以及其它相关情况。本公开的有效量，即活性成分治疗剂量，可以在例如0.5mg至100mg的范围内。具体的量可以由技术人员确定。尽管这些剂量是基于体重约1kg至约20kg的受试者，但诊断医师将能够为体重超出该体重范围的受试者确定适当的剂量。本公开的有效量，即活性成分治疗剂量，可以在例如0.1mg至10mg/kg受试者的范围内。预期给药方案为每日、每周或每月施用。
如本文所用，短语“口服生物利用度”和“口服施用时的生物利用度”是指施用于患者的给定量的活性物质的全身利用度(即，血液/血浆水平)。
如本文所用，术语“清除率”是指例如通过肾脏排泄从血液中去除某种物质，其以含有每单位时间去除的物质的量的血液或血浆体积流量来表示。
如本文所用，术语“半衰期”是指通过生物过程损失一半量的物质所需的时间段。
如本文所用，术语“生物利用度”是指给定量的药物的不同于其化学效力的生理利用度。所述术语也可以指吸收到血流中的施用剂量的比例。
术语“动物”在本文中用于包含所有脊椎动物，包含人、伴侣动物和家畜动物。其还包含处于所有发育阶段(包含胚胎和胎儿阶段)的个体动物。伴侣动物包含但不限于狗和猫。家畜动物包含但不限于牛、骆驼、猪、绵羊、山羊和马。
如本文所用，术语“寄生虫”是指寄生在宿主动物体内或身上并通过获得宿主动物的营养而受益的害虫。所述术语涵盖害虫生命周期的所有阶段。“体内寄生虫”是寄生在宿主动物体内的寄生虫。“体外寄生虫”是寄生在宿主动物身上的寄生虫。
术语“wt/wt”或“w/w”表示重量/重量，术语“w/v”表示重量/体积，并且术语“mg/kg”表示毫克/千克体重。术语“％wt/wt”表示成分在组合物配方中的重量百分比。
对于本文中数值范围的列举，明确地设想了在其之间具有相同的精确程度的每个中间数字。例如，对于6-9的范围，除了6和9之外，设想了数字7和8；并且对于范围6.0-7.0，明确考虑了数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。
2.组合物
活性物质
本公开的组合物包含异噁唑啉类驱虫剂、阿维菌素(例如，伊维菌素、塞拉菌素(selamectin)、多拉菌素(doramectin)、依普菌素(eprinomectin)、莫西菌素和阿维菌素)和吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮)。所述组合物任选地包含一种或多种另外的活性物质，例如，米尔贝霉素(例如，米尔贝霉素肟(milbemycin oxime))、苯并咪唑(例如，芬苯达唑、阿苯达唑和三氯苯达唑)、水杨酰苯胺(例如，氯氰碘柳胺和羟氯柳苯胺)、经取代的苯酚(例如，硝碘酚腈)、四氢嘧啶(例如，噻嘧啶、甲噻嘧啶、酚嘧啶)、咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑)或环辛缩肽(例如，艾默德斯)。
异噁唑啉类驱虫剂可以具有下式：
其中B1、B2、B3各自独立地是C-R或N；每个R独立地是H、卤素、氰基、-NO2、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧羰基；R1是C1-C3烷基或C1-C3卤代烷基；Y是任选地经取代的亚苯基、亚萘基、亚茚基、5或6元亚杂芳基或8-10元稠合杂双环烯，其中任选的取代基选自由以下组成的组：卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN或-NO2和NH2-C(＝S)-；Q是T-NR2R3、(-CH2-)(-CH2-)N-R3基团、OH、NH2、烷氧基、卤代烷氧基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、卤代二烷基氨基、硫醇、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或任选地经取代的5或6元碳环基、杂环基或杂芳基环；T是(CH2)n、CH(CH3)、CH(CN)、C(＝O)或C(＝S)；R2是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧羰基；R3是H、OR7、NR8R9或Q1；或烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，其各自任选地被独立地选自R4的一个或多个取代基取代；或者R2和R3与其所附接的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选地选自由N、S和O组成的组的一个另外的原子的环，所述环任选地被独立地选自由烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基组成的组的1至4个取代基取代；每个R4独立地是卤素；烷基、环烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、卤代烷基氨基、二烷基氨基、二卤代烷基氨基、环烷基氨基、烷基羰基、烷氧羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、卤代烷基羰基、卤代烷氧羰基、卤代烷基氨基羰基、二卤代烷基氨基羰基、羟基、-NH2、-CN或-NO2；或Q2；每个R5独立地是卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基、-CN或-NO2；每个R6独立地是卤素、烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、-CN、-NO2、苯基或吡啶基；R7是H；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其各自任选地被一个或多个卤素取代；R8是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、烷基羰基或烷氧羰基；R9是H；Q3；或烷基、烯基、炔基、环烷基、烷基环烷基或环烷基烷基，其各自任选地被独立地选自R4的一个或多个取代基取代；或者R8和R9与其所附接的氮一起形成含有2至6个碳原子和任选地选自由N、S和O组成的组的一个另外的原子的环，所述环任选地被独立地选自由烷基、卤素、-CN、-NO2和烷氧基组成的组的1至4个取代基取代；Q1是苯环、5或6元杂环、或8、9或10元稠合双环系统，所述稠合双环系统任选地含有选自至多1个O、至多1个S和至多3个N的一至三个杂原子，每个环或环系统任选地被独立地选自R5的一个或多个取代基取代；Q2独立地是苯环或5或6元杂环，每个环任选地被独立地选自R6的一个或多个取代基取代；Q3是苯环或5或6元杂环，每个环任选地被独立地选自R6的一个或多个取代基取代；并且n是1、2或3；其中星号表示碳原子是季碳原子。示例性异噁唑啉类驱虫剂包含阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner)、洛替拉纳(lotilaner)和沙罗拉纳(sarolaner)。
在某些实施例中，组合物包含杀虫剂或杀螨剂。示例性杀虫剂和杀螨剂包含，例如，高灭磷、啶虫脒、乙酰虫腈、双甲脒、磺胺螨酯、阿维菌素、印楝素、甲基谷硫磷、联苯菊酯、联苯肼酯、噻嗪酮、双三氟虫脲、噻嗪酮、卡巴呋喃、巴丹、溴虫腈、定虫隆、氯虫苯甲酰胺、毒死蜱、甲基毒死蜱、环虫酰肼、噻虫胺、丁氟螨酯、氟氯氰菊酯、β氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、γ氯氟氰菊酯、λ氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪农、狄氏剂、二福隆、四氟甲醚菊酯、乐果、呋虫胺、苯虫醚、甲氨基阿维菌素、硫丹、高氰戊菊酯、乙虫腈、苯硫威、芬诺克、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟啶虫酰胺、氟虫双酰胺、氟氰菊酯、氟胺氰菊酯、氟芬内林、氟虫脲、地虫硫磷、氯虫酰肼、氟铃脲、氟蚁腙、吡虫啉、茚虫威、异柳磷、虱螨脲、马拉硫磷、氰氟虫胺、多聚乙醛、甲胺磷、杀扑磷、灭多威、烯虫酯、甲氧滴滴涕、甲氧苄氟菊酯、久效磷、甲氧虫酰肼、久效磷、烯啶虫胺、硝乙脲噻唑、氟酰脲、多氟脲、欧杀灭、对硫磷、甲基对硫磷、苄氯菊酯、福瑞松、伏杀磷、亚胺硫磷；磷胺、比加普、丙溴磷、丙氟菊酯、丙苯烃菊酯、吡蚜酮、氟虫腈、必列宁、啶虫丙醚、氟虫吡喹、派瑞乐、吡丙醚、鱼藤酮、利阿诺定、斯平托兰、赐诺杀、螺螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、硫丙磷、虫酰肼、得福隆、七氟菊酯、特丁硫磷、司替罗磷、噻虫啉、噻虫嗪、硫敌克、杀虫双、唑虫酰胺、四溴菊酯、唑蚜威、敌百虫和三福隆。
在某些实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含0.005％至80％(wt/wt)的活性成分。在某些实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含1％至50％(wt/wt)、5％至50％(wt/wt)、10％至50％(wt/wt)、15％至50％(wt/wt)、20％至50％(wt/wt)、25％至50％(wt/wt)、30％至50％(wt/wt)、35％至50％(wt/wt)、40％至50％(wt/wt)、45％至50％(wt/wt)、1％至40％(wt/wt)、1％至35％(wt/wt)、1％至30％(wt/wt)、1％至25％(wt/wt)、1％至20％(wt/wt)、1％至15％(wt/wt)、1％至10％(wt/wt)、1％至5％(wt/wt)、10％至40％(wt/wt)、10％至30％(wt/wt)、10％至25％(wt/wt)、10％至20％(wt/wt)、10％至15％(wt/wt)、15％至30％(wt/wt)、15％至25％(wt/wt)、15％至20％(wt/wt)、1％至60％(wt/wt)、10％至60％(wt/wt)、20％至60％(wt/wt)、30％至60％(wt/wt)或40％至60％(wt/wt)的活性成分。
在某些实施例中，组合物独立地为每种活性成分提供0.001mg至1000mg/kg受试者的剂量，优选地0.01mg至100mg/kg受试者，更优选地0.1mg至50mg/kg受试者，甚至更优选地0.1mg至10mg/kg受试者。
在某些实施例中，对于每种活性成分，组合物独立地包含0.01mg至1000mg活性成分，优选地0.1mg至500mg活性成分，更优选地0.5mg至100mg活性成分。在另外的实施例中，对于每种活性成分，组合物可以独立地包含0.03mg至1000mg活性成分或0.06mg至500mg活性成分。
在优选实施例中，组合物包含异噁唑啉类驱虫剂(例如，氟雷拉纳、阿福拉纳、沙罗拉纳或洛替拉纳)、大环内酯类驱虫剂(例如，米尔贝霉素肟、莫西菌素、多拉菌素或塞拉菌素)和吡嗪并异喹啉类驱虫剂(例如，吡喹酮)的组合。在另一个优选实施例中，组合物包含异噁唑啉类驱虫剂(例如，氟雷拉纳、阿福拉纳、沙罗拉纳或洛替拉纳)、大环内酯类驱虫剂(例如，米尔贝霉素肟、莫西菌素或塞拉菌素)、吡嗪并异喹啉类驱虫剂(例如，吡喹酮)和四氢嘧啶类驱虫剂(例如，双羟萘酸噻嘧啶、酒石酸噻嘧啶、酒石酸甲噻嘧啶或双羟萘酸酚嘧啶)的组合。
在又另一个优选实施例中，组合物包含洛替拉纳、莫西菌素和吡喹酮的组合。在又一个优选的实施例中，组合物包含洛替拉纳、米尔贝霉素肟和吡喹酮的组合。在又另一个优选实施例中，组合物包含洛替拉纳、莫西菌素、吡喹酮和噻嘧啶或其盐的组合。在又另一个优选实施例中，组合物包含洛替拉纳、米尔贝霉素肟、吡喹酮和噻嘧啶或其盐的组合。
在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含0.5％至40％(wt/wt)的异噁唑啉(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、氟雷拉纳或阿福拉纳)、0.005％至1％(wt/wt)的大环内酯(例如，莫西菌素、米尔贝霉素肟、多拉菌素或塞拉菌素)和1％至10％(wt/wt)的吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮)的组合。
在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物提供1mg/kg至100mg/kg的异噁唑啉(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、氟雷拉纳或阿福拉纳)、0.001mg/kg至15mg/kg的大环内酯(例如，莫西菌素、米尔贝霉素肟、多拉菌素或塞拉菌素)和1mg/kg至100mg/kg的吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮)的剂量。
在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含0.5％至40％(wt/wt)的异噁唑啉(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、氟雷拉纳或阿福拉纳)、0.005％至1％(wt/wt)的大环内酯(例如，莫西菌素、米尔贝霉素肟、多拉菌素或塞拉菌素)、1％至10％(wt/wt)的吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮)和5％至30％(wt/wt)的四氢嘧啶(例如，双羟萘酸噻嘧啶、酒石酸噻嘧啶、酒石酸甲噻嘧啶或双羟萘酸酚嘧啶)的组合。
在又另一个优选实施例中，组合物提供1mg/kg至100mg/kg的异噁唑啉(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、氟雷拉纳或阿福拉纳)、0.001mg/kg至15mg/kg的大环内酯(例如，莫西菌素、米尔贝霉素肟、多拉菌素或塞拉菌素)、1mg/kg至100mg/kg的吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮)和1mg/kg至100mg/kg的四氢嘧啶(例如，双羟萘酸噻嘧啶、酒石酸噻嘧啶、酒石酸甲噻嘧啶或双羟萘酸酚嘧啶)的剂量。
在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含0.5％至40％(wt/wt)异噁唑啉(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、氟雷拉纳或阿福拉纳)、0.005％至1％(wt/wt)莫西菌素和1％至10％(wt/wt)吡喹酮的组合。
在又另一个优选实施例中，组合物提供1mg/kg至100mg/kg的异噁唑啉(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、氟雷拉纳或阿福拉纳)、0.001mg/kg至5mg/kg的莫西菌素和1mg/kg至30mg/kg的吡喹酮的剂量。
在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含0.5％至40％(wt/wt)洛替拉纳、0.005％至1％(wt/wt)莫西菌素和1％至10％(wt/wt)吡喹酮的组合。在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含30-40％(wt/wt)洛替拉纳、0.025％至0.045％(wt/wt)莫西菌素和8-10％(wt/wt)吡喹酮。
在又另一个优选实施例中，组合物提供1mg/kg至100mg/kg的洛替拉纳、0.001mg/kg至5mg/kg的莫西菌素和1mg/kg至30mg/kg的吡喹酮的剂量。在又另一个优选实施例中，组合物提供15mg/kg至45mg/kg的洛替拉纳、0.025mg/kg至0.50mg/kg的莫西菌素和1mg/kg至15mg/kg的吡喹酮的剂量。在又另一个优选实施例中，组合物提供20mg/kg至40mg/kg的洛替拉纳、0.05mg/kg至0.10mg/kg的莫西菌素和5mg/kg至10mg/kg的吡喹酮的剂量。在又另一个优选实施例中，组合物提供20mg/kg至40mg/kg的洛替拉纳、0.02mg/kg至0.04mg/kg的莫西菌素和5mg/kg至10mg/kg的吡喹酮的剂量。
在又另一个优选实施例中，组合物包含20-1，000mg的洛替拉纳、0.001-200mg的莫西菌素和5-250mg的吡喹酮。在又另一个优选实施例中，组合物包含55-57mg的洛替拉纳、0.1-0.2mg的莫西菌素和13-15mg的吡喹酮。在又另一个优选实施例中，组合物包含111-113mg的洛替拉纳、0.2-0.3mg的莫西菌素和28-30mg的吡喹酮。在又另一个优选实施例中，组合物包含224-226mg的洛替拉纳、0.5-0.6mg的莫西菌素和56-58mg的吡喹酮。在又另一个优选实施例中，组合物包含449-451mg的洛替拉纳、1.1-1.2mg的莫西菌素和113-115mg的吡喹酮。在又另一个优选实施例中，组合物包含899-901mg的洛替拉纳、2.2-2.3mg的莫西菌素和227-229mg的吡喹酮。
在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含0.5％至40％(wt/wt)的异噁唑啉(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、氟雷拉纳或阿福拉纳)、0.005％至1％(wt/wt)莫西菌素、1％至10％(wt/wt)吡喹酮和5％至30％(wt/wt)双羟萘酸噻嘧啶的组合。
在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物包含以下各项的组合：20-40％(wt/wt)，优选地20-30％(wt/wt)洛替拉纳；0.02-0.045％，优选地0.02-0.03％(wt/wt)莫西菌素；5-10％(wt/wt)，优选地5-7％(wt/wt)吡喹酮；以及5％至30％(wt/wt)，优选地10％至20％(wt/wt)双羟萘酸噻嘧啶。在又另一个优选实施例中，组合物提供1mg/kg至100mg/kg的异噁唑啉(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、氟雷拉纳或阿福拉纳)、0.001mg/kg至5mg/kg的莫西菌素、1mg/kg至30mg/kg的吡喹酮和1mg/kg至30mg/kg的双羟萘酸噻嘧啶的剂量。
在又另一个优选实施例中，基于剂型的总重量，组合物提供0.5％至40％(wt/wt)洛替拉纳、0.005％至1％(wt/wt)莫西菌素、1％至10％(wt/wt)吡喹酮和5％至30％(wt/wt)双羟萘酸噻嘧啶的组合。
在又另一个优选实施例中，组合物提供1mg/kg至100mg/kg的洛替拉纳、0.001mg/kg至5mg/kg的莫西菌素、1mg/kg至30mg/kg的吡喹酮和1mg/kg至30mg/kg的双羟萘酸噻嘧啶的剂量。在又另一个优选实施例中，组合物提供15mg/kg至45mg/kg的洛替拉纳、0.025mg/kg至0.50mg/kg的莫西菌素、1mg/kg至15mg/kg的吡喹酮和1mg/kg至15mg/kg的双羟萘酸噻嘧啶的剂量。在又另一个优选实施例中，组合物提供20mg/kg至40mg/kg的洛替拉纳、0.05mg/kg至0.10mg/kg的莫西菌素、5mg/kg至10mg/kg的吡喹酮和5mg/kg至10mg/kg的双羟萘酸噻嘧啶的剂量。在又另一个优选实施例中，组合物提供20mg/kg至40mg/kg的洛替拉纳、0.02mg/kg至0.04mg/kg的莫西菌素、5mg/kg至10mg/kg的吡喹酮和5mg/kg至10mg/kg的双羟萘酸噻嘧啶的剂量。
在又另一个优选实施例中，组合物包含20-1，000mg的洛替拉纳、0.001-200mg的莫西菌素、5-250mg的吡喹酮和5-250mg的双羟萘酸噻嘧啶。
受保护的活性成分
在某些实施例中，组合物的一种或多种活性物质可以作为包衣颗粒掺入剂型中。活性物质可以作为包衣颗粒掺入剂型中，以例如掩盖不适口成分的味道或保护不稳定的活性成分不受剂型基质中其它活性物质或赋形剂的影响。
包衣颗粒可以用例如生理学上可接受的聚合物基质包衣。生理学上可接受的聚合物基质可以包含一种或多种聚合物和任选地一种或多种增塑剂。
合适的聚合物种类包含但不限于虫胶，即一种基于纤维素、丙烯酸或甲基丙烯酸、马来酸酐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇的聚合物。也可以考虑其它聚合物，例如基于纤维素的聚合物，例如由醋酸邻苯二甲酸纤维素或醋酸纤维素-N，N-二正丁基羟丙基醚产生的聚合物。基于丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物的起始材料可以是甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物、2-甲基-5-乙烯基-吡啶/甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物或甲基丙烯酸甲酯/马来酸酐共聚物。
优选地使用基于丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物，例如具有低含量季铵基团的丙烯酸和丙烯酸酯的聚合产物，例如其可以商品名E、L或S从德国达姆施塔特的罗姆公司(/>现为赢创公司(Evonik))商购获得。/>E是甲基丙烯酸二甲氨基乙酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子聚合物。/>L和S是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物。/>E 100是pH依赖型阳离子聚合物，其在酸性pH值高达pH 5.0时溶解于胃液中。pH高于5.0时，它能够膨胀。在粉末形式下，它被称为/>EPO并且可商购获得。/>EPO的优点是所述方法可以在水性介质中进行，并且任选地不使用有机溶剂。
在优选实施例中，生理学上可接受的聚合物基质包括聚(甲基)丙烯酸酯聚合物，如RL 100、/>RL PO、/>RL 30D、/>RL 12.5、/>RS100、/>RS PO、/>RS 30D、/>RS 12.5、/>NE 30D或NE 40D，这些均可从赢创公司获得。
在甚至更优选的实施例中，生理学上可接受的聚合物基质包括RL(其可以例如用作具有30％干物质的/>RL 100的水分散体：/>RL 30D)，RL是具有低含量季铵基团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，在/>RL中，铵基团与剩余的中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比为1∶20。平均分子量为约32,000。代码名称RL是指药剂的光延迟性质。
包含在生理学上可接受的聚合物基质中的合适增塑剂包含例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和三乙酸甘油酯。在某些实施例中，增塑剂作为包括单硬脂酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和聚山梨醇酯80(例如，HTP20；赢创公司)的20％水乳液提供。在优选实施例中，/>HTP20与/>RL 30D一起调配，以提供对颗粒材料进行包衣的生理学上可接受的聚合物基质。
如本文所用，包衣包含材料的全部包衣或部分包衣；因此，根据一个实施例，本文所描述的包衣材料可以指部分包衣的团聚体。含活性物质颗粒的包衣可以通过将含聚合物材料的溶液或悬浮液喷洒到颗粒上来实现。挥发性组分(例如，水或有机溶剂)随后可以(例如通过加热和/或在真空下)被去除。干燥过程后，可以对包衣颗粒进行筛分。
用于溶解聚合物的合适溶剂是例如相对易挥发的溶剂，例如以下中的一种或多种：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、苯酚、丙酮、乙酸、乙酸酐、硝基甲烷、乙二胺、乙酸溶纤剂，例如比例为1∶1的丙酮-乙醇混合物。可以使用水性悬浮液或溶液，例如可以用来自水分散体的EPO或/>RL 30D进行包衣。根据该方法，安全方面、环境保护和经济优势被最佳地组合。
赋形剂
组合物任选地包含一种或多种可接受的赋形剂。术语“可接受的赋形剂”是指通常用于制备兽用组合物和药物组合物的赋形剂，并且在用量方面优选地是纯的和无毒的。它们通常是固体、半固体或液体物质，总体上可以作为活性成分的媒剂或介质。可接受的赋形剂的一些实例可见于《雷明顿氏药学全书(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》和《药物赋形剂手册(the Handbook of Pharmaceutical Excipients)》，并且包含稀释剂、媒剂、载体、软膏基质、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、调味剂、凝胶基质、缓释基质、稳定剂、防腐剂、溶剂、悬浮剂、缓冲剂、乳化剂、染料、推进剂、包衣剂等。
本发明的组合物可以包括一种或多种调味剂以改善适口性。具体地，组合物可以包括肉类调味剂。示例性食用香料包含但不限于调味品、Desiccated PorkLiver PowderTM、/>356、/>400、PC-0125、/>调味品，例如鸡肉烹制干香料、/>肉碎型干香料、/>肝型干香料和鸡皮和肉干香料。作为另外的实例，可以提及戴安娜宠物食品公司(Diana PetFood)的“D′TECH 8P0910748蔬菜”，其作为“适口性增强剂”销售。示例性实施例中使用的肉或牛肉调味品可以是天然得到的，或者经人工调配以具有肉或牛肉风味。天然调味品通常由干的和粉碎的或粉末状的肉制成，所述肉可以从驯养的肉类动物获得，所述肉类动物包含牛(如奶牛或公牛)、猪、鹿、绵羊、山羊、家禽(可以包含火鸡、鸡、鸭等)。非动物的、通常是植物来源的调味品包含大豆、花生、水果、甜味剂、蜂蜜、糖、枫糖浆和果糖、欧芹、芹菜、薄荷、留兰香、大蒜等。在示例性实施例中，基于剂型的总重量，组合物中可以任选地包含例如浓度为0.5％至40％(wt/wt)的食用香料。在优选实施例中，调味品是/>肉型干香料或/>肝型干香料。在另一个优选实施例中，调味品是/>肝型干香料与D′TECH 8P0910748蔬菜的组合。在优选实施例中，组合物包括0.5％至20％(wt/wt)、优选地5％至15％(wt/wt)的调味品，所述调味品可以是一种调味品或至少两种调味品的组合。
本发明的组合物可以包括表面活性剂。表面活性剂(surfactant，也称为surfaceactive agent)是一种降低两种液体之间或液体与固体之间的界面处的表面张力的组分。合适的表面活性剂可见于以下文献：《雷明顿：药学科学与实践(REMINGTON：THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)》(第20版，麦克出版公司(Mack Publishing Co.)，2001)。示例性表面活性剂包含但不限于：甘油单油酸酯；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯；山梨糖醇酯，包含脱水山梨醇单油酸酯(20)；聚乙烯醇；聚山梨醇酯，包含聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80；d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)；维生素ETPGS(D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)；十二烷基硫酸钠(SLS)；环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如泊洛沙姆，如泊洛沙姆124、188、338和407，以及/>F87等)；聚乙二醇蓖麻油衍生物，包含聚乙二醇35蓖麻油(/>EL)、聚乙二醇40氢化蓖麻油(/>RH 40)、聚乙二醇60氢化蓖麻油(/>RH60)；丙二醇单月桂酸酯/>甘油酯，包含辛酸/癸酸甘油酯(/>MCM)、聚乙二醇化甘油酯(/>44/14)、PEG 300甘油辛酸/癸酸酯(/>767)、PEG 400辛酸/癸酸甘油酯/>PEG 300油酸甘油酯(/>M-1944CS)、PEG 300亚油酸甘油酯(/>M-2125CS)；聚乙二醇硬脂酸酯和聚乙二醇羟基硬脂酸酯，包含聚乙二醇8硬脂酸酯(PEG 400单硬脂酸酯)、聚乙二醇40硬脂酸酯(PEG 1750单硬脂酸酯)、PEG3350等。聚乙二醇硬脂酸酯(同义词包含聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxylstearates)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyethylene stearates)、乙氧基化硬脂酸酯；CAS第9004-99-3号、第9005-08-7号)是混合聚氧乙烯聚合物的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物。聚乙二醇羟基硬脂酸酯是羟基硬脂酸的单酯和双酯与聚乙二醇的混合物。可以在组合物中使用的一种聚乙二醇羟基硬脂酸酯是聚乙二醇12-羟基硬脂酸酯。组合物可以包含表面活性剂聚乙二醇1512-羟基硬脂酸酯(来自BASF的/>HS 15)，即12-羟基硬脂酸的单酯和二酯与15摩尔环氧乙烷的混合物。组合物可以包含聚乙二醇35蓖麻油(/>EL)作为表面活性剂。组合物可以包含聚乙二醇40氢化蓖麻油(/>RH 40)或聚乙二醇60氢化蓖麻油(/>RH60)作为表面活性剂。在示例性实施例中，基于剂型的总重量，组合物中可以任选地包含例如浓度为约0.1％至约10％(wt/wt)、或0.005％至约5％(wt/wt)、或0.01％至约1％(wt/wt)的表面活性剂。在另外的实施例中，组合物包括0.5％至5％(w/w)或0.01％至约5％(wt/wt)、优选地0.01％至约1％(wt/wt)的十二烷基硫酸钠。
本发明的组合物可以包括溶剂。示例性溶剂包含但不限于：无水甘油(CAS 56-81-5)；各种等级的液体聚乙二醇(PEG)，包含PEG 200、PEG 300、PEG 400和PEG 540；碳酸丙烯酯；丙二醇；甘油三酯，包含但不限于甘油辛酸/癸酸三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(例如810和812)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯等；水、山梨醇溶液、辛酸/癸酸甘油酯和聚乙二醇化甘油酯/>或其组合。另外的示例性溶剂包含中链甘油三酯(MCT)和称为长链甘油三酯(LCT)的植物油。中链长度脂肪酸甘油三酯(称为中链甘油三酯或MCT)可以通过用碳链长度为C8或C10的脂肪酸酯化甘油来合成。MCT通常作为C8(辛酸(octanoic acid或caprylicacid))和C10(癸酸(decanoic acid或capric acid))脂肪酸甘油酯与少量(＜1％)的C6(己酸(hexanoic acid或caproic acid))和C12(月桂酸(dodecanoic acid或lauric acid))脂肪酸甘油酯的混合物商购获得。在示例性实施例中，基于剂型的总重量，组合物中可以任选地包含例如浓度为约1％至约50％(wt/wt)的溶剂。根据另外的实施例，本发明的组合物基本上不含溶剂(其中“基本上不含”意指不将溶剂作为成分本身添加，但是组合物可以含有微量溶剂，其可以存在于各种组分中或者可以从任何生产步骤中残留)。
本发明的组合物可以包括填料。示例性填料包含但不限于玉米淀粉、预糊化玉米淀粉、大豆蛋白粉、玉米芯、玉米蛋白粉、含水或无水的磷酸氢钙、微晶纤维素(MCC)以及含水或无水的乳糖。在示例性实施例中，组合物中可以任选地包含例如浓度为约5％至约80％(wt/wt)的填料。
本发明的组合物可以包括粘合剂。粘合剂是增加粘结性的成分。合适的粘合剂可见于以下文献：《雷明顿：药学科学与实践》(第20版，麦克出版公司，2001)。示例性粘合剂包含但不限于：聚乙烯吡咯烷酮(例如聚维酮和K-29/32或K30)；交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)；各种等级的聚乙二醇，包含PEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000以及甚至PEG 20,000等；乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(例如共聚维酮)，如BASF公司以商品名/>VA64销售的产品等；淀粉，如马铃薯淀粉、木薯淀粉或玉米淀粉；糖蜜、玉米糖浆、蜂蜜、枫糖浆和各种类型的糖；羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)和藻酸盐。在示例性实施例中，组合物中可以任选地包含例如浓度为约1％至约30％(wt/wt)或0.1％至约10％(wt/wt)、优选地0.1％至约5％(wt/wt)、更优选地0.2％至约3％(wt/wt)的粘合剂。在优选实施例中，存在上述聚乙烯吡咯烷酮粘合剂之一(例如PVP K30)。/>
本发明的组合物可以包括抗氧化剂。“抗氧化剂”是作为防腐剂来增加活性成分稳定性的组分，所述活性成分在暴露于氧气时是不稳定的。合适的抗氧化剂可见于以下文献：《雷明顿：药学科学与实践》(第20版，麦克出版公司，2001)。合适的抗氧化剂包含但不限于：2：/>PG；/>s-1；BHA(2-叔丁基-4-甲氧基苯酚)；BHT(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)；焦亚硫酸钠还原剂；抗氧化剂增效剂，如生育酚(α、β或δ生育酚、生育酚酯、α生育酚乙酸酯)、没食子酸烷基酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、无水和含水柠檬酸、乙二胺四乙酸和其盐、卵磷脂、酒石酸、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、富马酸、苹果酸、抗坏血酸钠、偏亚硫酸氢钠、没食子酸正丙酯、单硫代甘油、白藜芦醇、槲皮素、苯甲酸、二甲基硫脲(DMTU)、橙皮素、四氢姜黄素、四氢去甲氧基姜黄素和Trolox(N-乙酰半胱氨酸、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸)。在优选实施例中，抗氧化剂BHA。在示例性实施例中，基于剂型的总重量，组合物中可以任选地包含例如浓度为约0.01％至约2.0％(wt/wt)、优选地0.01％至约0.1％(wt/wt)的抗氧化剂。在另外的实施例中，组合物包括0.01％至0.2％(wt/wt)BHA。在另外的实施例中，组合物包括0.01％至0.2％(wt/wt)BHT，优选地0.01％至0.1％(wt/wt)BHT。本发明的组合物可以包括润滑剂。示例性润滑剂包含但不限于各种分子量范围的聚乙二醇，包含PEG 3350(陶氏化学公司(Dow Chemical))和PEG 4000、玉米油、矿物油、氢化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)、花生油和/或蓖麻油。在某些实施例中，润滑剂是包括中链甘油三酯(MCT)或包含辛酸/癸酸甘油三酯的丙二醇脂肪酸酯的中性油。/>商标是已知的中性油的非限制性实例，其包含/>810、812、/>818、/>829和/>840。另外的润滑剂包含称为长链甘油三酯(LCT)、硬脂酸镁(MgSt)、硬脂酸和硬脂酰富马酸钠的植物油。在示例性实施例中，基于剂型的总重量，组合物中可以任选地包含例如浓度为约1％至约50％(wt/wt)或0.1％至约10％(wt/wt)、优选地1％至约5％(wt/wt)的润滑剂。
本发明的组合物可以包括助流剂。示例性流动助剂或助流剂包含但不限于二氧化硅(例如CARBOSIL或Aerosil)或硅胶(SYLOID)、滑石粉、淀粉、钙、硬脂酸盐、硬脂酸镁和硅酸铝镁(NEUSILIN)。
在示例性实施例中，基于组合物的总重量，组合物中可以任选地包含例如浓度为约0.01％至约25％的助流剂。本发明的组合物可以包括一种或多种增味剂。
本发明的组合物可以包括甜味剂以进一步改善适口性。可以使用任何天然糖，包含糖粉、麦芽糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、葡萄糖或果糖，或它们的任何混合物。也可以使用人工甜味剂，包含糖精、阿斯巴甜代糖、安赛蜜-k和
本发明的组合物可以包括着色剂。着色剂可以选自偶氮染料、有机或无机颜料或天然来源的着色剂。基于剂型的总重量，组合物可以包括0.05％至0.25％(w/w)的着色剂。
本发明的组合物可以包括崩解剂。示例性崩解剂包含但不限于纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、波拉克林钾、淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉、膨润土、veegum、预胶化淀粉、改性淀粉、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、甘氨酸、交联聚维酮、硅酸镁铝、淀粉羟乙酸钠、瓜尔胶、二氧化硅胶体、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钙、甲基纤维素和壳聚糖。在示例性实施例中，基于剂型的总重量，组合物中可以任选地包含例如浓度为0.1％(wt/wt)至约10％(wt/wt)的崩解剂。
3.用于制备组合物的方法
在另一方面，提供了用于制备所公开的组合物的方法。在一个示例性实施例中，如图1所示，组合物可以通过以下操作来制备：提供包括吡嗪并异喹啉和阿维菌素活性物质的第一颗粒；任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物)对第一颗粒进行包衣；提供包括异噁唑啉类驱虫剂的第二颗粒；将第一颗粒和第二颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供最终共混物；以及将准备压制的混合物压缩成片剂。
根据另外的示例性实施例，根据本发明的组合物可以通过以下操作来制备：提供如上所述的包括吡嗪并异喹啉(例如吡喹酮)和阿维菌素活性物质(例如莫西菌素)的包衣的第一颗粒；提供包括异噁唑啉类驱虫剂(例如洛替拉纳)和噻嘧啶或其盐(例如双羟萘酸噻嘧啶)的第二颗粒；将第一颗粒和第二颗粒与至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供最终共混物；以及将准备压制的混合物压缩成片剂。
4.性质
所公开的组合物可以通过一种或多种性质来表征。例如，组合物可以由崩解度、脆碎度、硬度和适口性来表征。“Ph.Eur.”意指《欧洲药典》。如果没有指定版本，则该缩写指的是《欧洲药典》10.0。
崩解度
所公开的组合物的崩解度可以根据《欧洲药典》6.0的崩解方法2.9.1(针对较小片剂的试验A和针对较大片剂的试验B)进行评估。可替代地，可以根据USP<701>《崩解度(DISINTEGRATION)》来评估崩解度。本公开的优选组合物在37℃的水中在不到15分钟内崩解，如通过《欧洲药典》8.0的崩解方法2.9.1(试验A和B)所确定的。本公开的更优选组合物在37℃的水中在不到10分钟内崩解，如通过《欧洲药典》8.0的崩解方法2.9.1(试验A和B)所确定的。本公开的仍更优选的组合物在37℃的水中在不到5分钟内崩解，如通过《欧洲药典》的崩解方法2.9.1(试验A和B)所确定的。本公开的仍甚至更优选的组合物在37℃的水中在不到2分钟内崩解，如通过《欧洲药典》的崩解方法2.9.1(试验A和B)所确定的。
组合物在37℃的水中测量的崩解时间可以小于或等于15分钟、小于或等于10分钟、小于或等于5分钟、小于或等于4分钟、小于或等于3分钟、小于或等于2分钟或小于或等于1分钟，如通过《欧洲药典》6.0的崩解方法2.9.1(试验A和B)所确定的。
脆碎度
所公开的组合物的脆碎度可以根据《欧洲药典》10.0，Ph.Eur.2.9.7或优选地USP<1216>《片剂脆碎度(TABLET FRIABILITY)》来评估。
组合物的脆碎度可以为1％或更小、0.5％或更小、0.1％或更小或0.05％或更小，如根据USP<1216>测量的。组合物的脆碎度可以为1.0％、0.5％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％，如根据USP<1216>测量的。
硬度
所公开的组合物的硬度可以根据Ph.Eur.2.9.8.《抗压碎性》或优选地USP<1217>《片剂破碎力(TABLET BREAKING FORCE)》来评估。
组合物可以具有6-9千帕(kP)、6-8kP或6-7kP的硬度，如根据USP<1217>所测量的。组合物可以具有6kP、7kP、8kP或9kP的硬度，如根据USP<1217>所测量的。根据另外的实施例，本发明的组合物可以具有1-50千帕(kP)、1-40kP或1-35kP的硬度，如根据USP<1217>所测量的。
适口性
所公开的组合物的适口性可以根据根据兽用医药产品委员会(CVMP)的2015年2月生效的《兽用医药产品适口性论证指南》[EMA/CVMP/EWP/206024/2011(2014)]来评估。
组合物可以具有大于或等于60％、大于或等于65％、大于或等于70％、大于或等于75％、大于或等于80％、大于或等于85％、大于或等于90％、大于或等于95％、大于或等于50％或大于或等于55％的适口性，如根据兽用医药产品委员会(CVMP)的2015年2月生效的《兽用医药产品适口性论证指南》[EMA/CVMP/EWP/206024/2011(2014)]测量的。组合物可以具有以下适口性：约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％，如根据兽用医药产品委员会(CVMP)的2015年2月生效的《兽用医药产品适口性论证指南》[EMA/CVMP/EWP/206024/2011(2014)]测量的。
5.使用方法
本公开的组合物可以用于治疗和/或控制动物的体外寄生虫感染或侵袭。组合物可以用作杀外寄生虫剂，具体地用作杀螨剂和杀虫剂。其具体来说可以用于兽医学、牲畜饲养和公共卫生维护的领域：针对寄生在脊椎动物、具体来说温血脊椎动物(包含伴侣动物、牲畜和飞禽)和冷血脊椎动物(如鱼类)上的蜱螨、昆虫和桡足动物。体外寄生虫的非限制性实例包含：扁虱(例如，硬蜱属(例如，蓖子硬蜱、六角硬蜱)、扇头蜱属(例如，血红扇头蜱)、牛蜱属、钝眼蜱属(例如，美洲钝眼蜱、斑点钝眼蜱、特立斯特钝眼蜱、小型钝眼蜱、卡延钝眼蜱、卵形钝眼蜱、椭斑钝眼蜱、光轮钝眼蜱、卡延钝眼蜱)、璃眼蜱属、血蜱属、矩头蝉属(例如，变异矩头蜱、安氏矩头蜱、边缘矩头蜱、钝缘蜱属等)、螨虫(例如，皮刺螨属、疥螨属(例如，人疥螨)、痒螨属(例如，牛痒螨、耳挤螨属、皮螨属、蠕形螨属(例如，毛囊蠕形螨、犬蠕形螨和皮脂蠕形螨等)；嚼吸虱子(例如，畜虱属、毛虱属、姬螯螨属、血虱属、盲虱属、啮毛虱属、猫虱属等)；跳蚤(例如，蚤目属、栉头蚤属等)；叮咬苍蝇、蠓和蚊子(例如，虻科属、血蝇属、家蝇属、厩蝇属、皮蝇属、锥蝇属、蚋科属、蠓科属、毛蠓科属、伊蚊属、库蚊属、疟蚊属、绿蝇属、白蛉属、罗蛉属等)；床虱(例如，臭虫属和臭虫科的昆虫)；以及蛴螬(例如，牛皮蝇、纹皮蝇)；以及桡足类动物(例如，管口目的海虱，包含鲈疮痂鱼虱属和鱼虱属)。
本公开的组合物可以用于治疗和/或控制体内寄生虫，例如，蠕虫(例如，吸虫、绦虫和线虫)，包含心蠕虫、蛔虫、钩虫、鞭虫、吸虫和绦虫。胃肠蛔虫包含，例如，奥氏奥斯特线虫(包含受抑制的幼虫)、米荠线虫、柏氏血矛线虫、似血矛线虫、捻转血矛线虫、犬弓蛔虫、狮弓蛔虫、猫弓蛔虫、安氏毛圆线虫、蛇形毛圆线虫、长刺毛圆线虫、节状古柏线虫、篦形古柏线虫、点状古柏线虫、茹拉巴德古柏线虫(与麦克马斯特古柏线虫同义)、铲形古柏线虫、猪蛔虫、红色猪圆线虫、牛仰口线虫、牛毛细线虫、羊仰口线虫、乳突类圆线虫、兰氏类圆线虫、牛食道口线虫、有齿结节线虫、哥伦比亚食道口线虫、四棘食道口线虫、鞭虫属等。其它寄生虫包含：钩虫(例如，犬钩虫、管形钩虫、巴西钩虫、狭头钩虫)；肺蠕虫(例如，牛肺线虫和猪肺虫属属)；眼丝虫(例如，吸吮线虫属)；寄生期蛴螬(例如，牛皮蝇、线皮蝇、人皮蝇)；肾蠕虫(例如，有齿肾线虫)；螺旋蠕虫(例如，螺旋锥蝇(幼虫))；丝虫总科和盘尾丝虫科的丝状线虫。盘尾丝虫科中的丝状线虫的非限制性实例包含布鲁格丝虫属(即，马来布鲁格丝虫、彭亨布鲁格丝虫、帝纹布鲁格丝虫等)、吴策线虫属(即，班氏吴策线虫等)、恶丝虫属(犬恶丝虫、匍行恶丝虫、熊恶丝虫、细恶丝虫、斯培坦恶丝虫、水懒恶丝虫等)、棘唇线虫属(即，隐存棘唇线虫、匐行棘唇线虫等)、盘尾丝虫属(即，吉氏盘尾丝虫、喉瘤盘尾丝虫、旋盘尾丝虫等)、丝绒虫属(傅氏油脂线虫、艾氏油脂线虫、波尔油脂线虫、箭虫油脂线虫、施氏油脂线虫等)、曼森线虫属(即，奥氏曼森线虫、常现曼森线虫等)和罗阿属(即，罗阿丝虫)。
本公开的组合物可用于治疗和/或控制具体地蠕虫，其中体内寄生线虫和吸虫可能是造成哺乳动物和家禽的严重疾病的原因。这种指征的典型线虫是：丝虫科、丝状科、血矛线虫属、毛圆线虫属、奥斯特线虫属、细颈线虫属、古柏线虫属、蛔虫属、仰口线虫属、食道口线虫属、夏柏特线虫属、鞭虫属、圆线虫属、毛样线虫属、网尾线虫属、毛细线虫属、异刺线虫属、弓蛔虫属、禽蛔虫属、尖尾线虫属、钩虫属、钩线虫属、弓蛔线虫属和副蛔虫属。吸虫具体地包含片形科，尤其是肝片形吸虫。
细颈线虫属、古柏线虫属和食道口线虫属的某些寄生虫寄生在宿主动物的肠道中，而血矛线虫属和奥斯特线虫属的其他寄生虫寄生在胃中，并且网尾线虫属的寄生虫寄生在肺组织中。这些科的寄生虫可以存在于内部细胞组织和器官中，例如心脏、血管、淋巴管和皮下组织。一种特别显著的寄生虫是犬恶丝虫，即Dirofilaria iminitis。
可以通过本公开的组合物治疗和/或控制的寄生虫包含来自绦虫纲(绦虫)的寄生虫，例如中带绦虫科，尤其是中带绦虫属，具体地线状中带绦虫：复孔科，尤其是犬复孔绦虫，囊宫科乔伊属，具体地乔伊绦虫，以及复孔绦虫属和带科绦虫，尤其是豆状带绦虫、獐绦虫、羊带绦虫、泡状带绦虫、多头带绦虫、巨颈绦虫、无钩绦虫，以及棘球绦虫属，最具体地胞状绦虫，羊带绦虫、多头带绦虫、无钩绦虫；细粒棘球绦虫和多房棘球绦虫。
此外，本公开的组合物适用于治疗和/或控制人致病性寄生虫。其中，消化道中出现的典型代表是钩虫属、板口线虫属、蛔虫属、粪类圆线虫、旋毛虫属、毛细线虫属、鞭虫属和蛲虫属。本公开的组合物也适用于对抗来自龙线虫科的吴策线虫属、布鲁格丝虫属、盘尾丝虫属和罗阿属的寄生虫，以及具体地感染胃肠道的粪类圆线虫和旋毛虫属的寄生虫。
用本公开的组合物治疗和/或控制的特定寄生虫是犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)。此类治疗的特定对象是狗和猫。
在某些实施例中，本公开的组合物适用于治疗和/或控制扁虱感染(六角硬蜱、蓖子硬蜱和血红扇头蜱、网纹革蜱)，以治疗和/或控制跳蚤感染(猫栉首蚤和犬栉首蚤)。
在某些实施例中，本公开的组合物适用于通过降低未成熟成年(L5)血管圆线虫、成年钩虫(犬钩虫)、成年蛔虫(犬弓蛔虫)和成年鞭虫(犬鞭虫)感染以及8周龄及以上且体重为4.4磅(2kg)或以上的狗的绦虫(犬复孔绦虫、豆状带绦虫、多房棘球绦虫和细粒棘球绦虫)的感染水平来治疗和/或控制成年跳蚤并预防新的跳蚤感染(猫栉头蜱)：治疗和/或控制跳蚤感染[多变革蜱(美洲犬蜱)、肩突硬蜱(黑腿蜱)、血红扇头蜱(棕色犬蜱)、美洲钝眼蜱(孤星蜱)、网纹革蜱、蓖子硬蜱和六角硬蜱]；治疗和/或控制线虫：心丝虫病(犬恶丝虫)、管圆线虫病。
本公开的组合物可以与一种或多种其它活性化合物或疗法组合，以用于治疗一种或多种病症、疾病或病状，包含治疗寄生虫。本公开的组合物可以与用于治疗寄生虫或其他病症的一种或多种化合物或疗法组合同时、按顺序或分别施用。
出于完整性的原因，本公开的各个方面在以下编号的条款中阐述。
1.一种适口兽用剂型，其包括
异噁唑啉类驱虫剂(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、阿福拉纳、氟雷拉纳)；
莫西菌素；以及
吡喹酮，
其中所述吡喹酮以及任选地莫西菌素被限制在所述剂型内的离散区域中。
2.根据条款1所述的适口兽用剂型，其进一步包括噻嘧啶或其盐。
3.根据条款1或条款2所述的适口兽用剂型，其中所述莫西菌素和吡喹酮包括在生理学上可接受的聚合物基质包衣颗粒(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物包衣颗粒)中。
4.根据条款1至3中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型为硬咀嚼片。
5.根据条款1至4中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型具有6-9千帕(kP)、6-8kP或6-7kP的硬度，如根据USP<1217>所测量的。
6.根据条款1至5中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型在37℃的水中在小于或等于15分钟、小于或等于10分钟、小于或等于5分钟、小于或等于4分钟、小于或等于3分钟或小于或等于2分钟内崩解，如通过《欧洲药典》8.0的崩解方法2.9.1(试验B)所确定的。
7.根据条款1至6中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型的脆碎度为1％或更小、0.5％或更小、0.1％或更小或0.05％或更小，如根据USP<1216>测量的。
8.根据条款1至7中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型具有大于或等于60％、大于或等于65％、大于或等于70％、大于或等于75％、大于或等于80％、大于或等于85％、大于或等于90％或大于或等于95％的适口性，如根据兽用医药产品委员会(CVMP)的2015年2月生效的《兽用医药产品适口性论证指南》[EMA/CVMP/EWP/206024/2011(2014)]测量的。
9.根据条款1至8中任一项所述的适口兽用剂型，基于所述剂型的总重量，其包括30-40％(wt/wt)洛替拉纳、0.025％至0.045％(wt/wt)莫西菌素和8-10％(wt/wt)吡喹酮。
10.根据条款1至8中任一项所述的适口兽用剂型，其进一步包括以下中的至少一种：稀释剂(例如，微晶纤维素)；抗氧化剂(例如，丁基化羟基甲苯)；崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)；润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)；粘合剂(例如，聚维酮K30)；掩味聚合物(例如，Eudragit RL 30D)；增塑剂(例如，Plasacryl HTP20)；调味剂(例如，Dtech 8P0910748蔬菜，Symtripal肝型干香料)；助流剂(例如，二氧化硅胶体)；或润滑剂(例如，硬脂酸镁)。
11.根据条款10所述的适口兽用剂型，其包括：微晶纤维素；乳糖一水合物；丁基化羟基甲苯；交联羧甲基纤维素钠；十二烷基硫酸钠；聚维酮K30；Eudragit RL 30D；Plasacryl HTP20；食用香料(例如，Dtech 8P0910748蔬菜或Symtripal肝型干香料)；二氧化硅胶体；以及硬脂酸镁。
12.根据条款11所述的适口兽用剂型，其包括：25％至30％(wt/wt)微晶纤维素；5％至6％(wt/wt)乳糖一水合物；0.05％至0.06％(wt/wt)丁基化羟基甲苯；3％至5％(wt/wt)交联羧甲基纤维素钠；0.4％至0.5％(wt/wt)十二烷基硫酸钠；1％至3％(wt/wt)聚维酮K30；1％至2％(wt/wt)Eudragit RL 30D；0.1％至0.5％(wt/wt)Plasacryl HTP20；5％至20％的食用香料(例如，Dtech 8P0910748蔬菜或Symtripal肝型干香料)；0.5％至1.5％(wt/wt)二氧化硅胶体；以及0.5％至1.5％(wt/wt)硬脂酸镁。
13.根据条款1至12中任一项所述的适口兽用剂型，其通过包括以下操作的方法产生：提供包括吡喹酮和任选地莫西菌素的第一颗粒；任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣以提供包衣的第一颗粒；提供包括所述异噁唑啉类驱虫剂的第二颗粒；将所述第一颗粒或包衣的第一颗粒与所述第二颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供第三颗粒；以及将所述第三颗粒压缩成片剂。
14.根据条款13所述的适口兽用剂型，其中所述第一颗粒或包衣的第一颗粒包括吡喹酮、莫西菌素、稀释剂、抗氧化剂、崩解剂、润湿剂和粘合剂；所述生理学上可接受的聚合物基质包括基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物；所述第二颗粒包括洛替拉纳、稀释剂、润湿剂、崩解剂和粘合剂；并且所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、调味剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
15.根据条款14所述的适口兽用剂型，其中所述第一颗粒或包衣的第一颗粒包括吡喹酮、莫西菌素、乳糖一水合物、微晶纤维素、丁基化羟基甲苯、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和聚维酮K30；所述生理学上可接受的聚合物基质包括Eudragit RL 30D和Plasacryl HTP20；所述第二颗粒包括洛替拉纳、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮K30；并且所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、调味剂、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅胶体和硬脂酸镁。
16.根据条款13至15中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述颗粒在所述压缩期间基本上保持颗粒形式。
17.一种治疗寄生虫感染的方法，所述方法包括向有需要的非人哺乳动物施用适口兽用剂型，所述适口兽用剂型提供约20mg/kg洛替拉纳、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg莫西菌素和约5mg/kg吡喹酮的剂量，其中所述吡喹酮和任选地莫西菌素被限制在所述剂型内的离散区域中。
18.根据条款17所述的方法，其中所述适口兽用剂型进一步提供约5mg/kg噻嘧啶或其盐。
19.根据条款17或条款18所述的方法，其中所述适口兽用剂型提供0.01至0.02mg/kg的莫西菌素。
20.根据条款17至19中任一项所述的方法，其中所述适口兽用剂型为硬咀嚼片。
21.一种用于制备适口兽用片剂的方法，所述方法包括：
提供包括吡喹酮和任选地莫西菌素的第一颗粒；
任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣以提供包衣的第一颗粒；
提供包括异噁唑啉类驱虫剂的第二颗粒；
将所述第一颗粒或包衣的第一颗粒与所述第二颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供第三颗粒；
以及将所述第三颗粒压缩成片剂。
22.根据条款21所述的方法，其中所述颗粒在所述压缩期间基本上保持颗粒形式。
23.根据条款21或22所述的方法，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括至少15％、优选地约15-30％的微晶纤维素。
24.根据条款21至23中任一项所述的方法，其中所述第二颗粒进一步包括噻嘧啶或其盐。
25.根据条款21至24中任一项所述的方法，其中用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣是用被配置用于顶部喷洒包衣的流化床反应器进行的。
26.根据条款21至24中任一项所述的方法，其中用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣是用被配置用于底部喷洒包衣的流化床反应器进行的。
27.根据条款21至24中任一项所述的方法，其中用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣是用被配置用于切面喷洒包衣的流化床反应器进行的。
28.一种适口兽用剂型，其包括
异噁唑啉类驱虫剂(例如，洛替拉纳、沙罗拉纳、阿福拉纳、氟雷拉纳)；
大环内酯类驱虫剂(例如米尔贝霉素肟、莫西菌素、多拉菌素、塞拉菌素)；以及
吡嗪并异喹啉类驱虫剂(例如吡喹酮)，
其中吡嗪并异喹啉类驱虫剂优选地吡喹酮以及任选地所述大环内酯类驱虫剂优选地莫西菌素被限制在所述剂型内的离散区域中。
29.根据条款28所述的适口兽用剂型，其进一步包括四氢嘧啶类驱虫剂，优选地噻嘧啶或其盐。
30.根据条款28或条款29所述的适口兽用剂型，其中所述莫西菌素和吡喹酮包括在生理学上可接受的聚合物基质包衣颗粒(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物包衣颗粒)中。
31.根据条款28至30中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型为硬咀嚼片。
32.根据条款28至31中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型在37℃的水中在小于或等于15分钟内崩解，如《欧洲药典》8.0的崩解方法2.9.1(试验A和B)所确定的。
33.根据条款28至32中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型的脆碎度为1％或更小，如根据USP＜1216>测量的。
34.根据条款28至33中任一项所述的适口兽用剂型，基于所述剂型的总重量，其包括20-40％(wt/wt)洛替拉纳、0.020％至0.045％(wt/wt)莫西菌素和5-10％(wt/wt)吡喹酮。
35.根据条款28至34中任一项所述的适口兽用剂型，其进一步包括以下中的至少一种：稀释剂(例如，微晶纤维素)；抗氧化剂(例如，丁基化羟基甲苯)；崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)；润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)；粘合剂(例如，聚维酮K30)；掩味聚合物(例如，Eudragit RL 30D)；增塑剂(例如，Plasacryl HTP20)；调味剂(例如，Dtech8P0910748蔬菜，Symtripal肝型干香料)；助流剂(例如，二氧化硅胶体)；或润滑剂(例如，硬脂酸镁)。
36.根据条款35所述的适口兽用剂型，其包括：微晶纤维素；乳糖一水合物；丁基化羟基甲苯；交联羧甲基纤维素钠；十二烷基硫酸钠；聚维酮K30；Eudragit RL 30D；Plasacryl HTP20；食用香料(例如，Dtech 8P0910748蔬菜和/或Symtripal肝型干香料)；二氧化硅胶体；以及硬脂酸镁。
37.根据条款36所述的适口兽用剂型，其包括：25％至30％(wt/wt)微晶纤维素；3％至6％(wt/wt)乳糖一水合物；0.05％至0.06％(wt/wt)丁基化羟基甲苯；3％至5％(wt/wt)交联羧甲基纤维素钠；0.4％至0.6％(wt/wt)十二烷基硫酸钠；1％至3％(wt/wt)聚维酮K30；1％至2％(wt/wt)Eudragit RL；0.1％至0.5％(wt/wt)Plasacryl HTP20；5％至20％的食用香料(例如，Dtech 8P0910748蔬菜和/或Symtripal肝型干香料)；0.5％至1.5％(wt/wt)二氧化硅胶体；以及0.5％至1.5％(wt/wt)硬脂酸镁。
38.根据条款28至37中任一项所述的适口兽用剂型，其通过包括以下操作的方法产生：提供包括吡喹酮和任选地莫西菌素的第一颗粒；任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣以提供包衣的第一颗粒；
提供包括所述异噁唑啉类驱虫剂的第二颗粒；将所述第一颗粒或包衣的第一颗粒与所述第二颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供最终共混物；以及将准备压制的混合物压缩成片剂。
39.根据条款38所述的适口兽用剂型，其中所述第一颗粒或包衣的第一颗粒包括吡喹酮、莫西菌素、稀释剂、抗氧化剂、崩解剂、润湿剂和粘合剂；所述生理学上可接受的聚合物基质包括基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物；所述第二颗粒包括洛替拉纳、稀释剂、润湿剂、崩解剂和粘合剂；并且所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、调味剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
40.根据条款39所述的适口兽用剂型，其中所述第一颗粒或包衣的第一颗粒包括吡喹酮、莫西菌素、乳糖一水合物、微晶纤维素、丁基化羟基甲苯、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和聚维酮K30；所述生理学上可接受的聚合物基质包括Eudragit RL 30D和Plasacryl HTP20；所述第二颗粒包括洛替拉纳、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮K30；并且所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、调味剂、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅胶体和硬脂酸镁。
41.根据条款38至40所述的适口兽用剂型，其中所述第二颗粒另外包括四氢嘧啶类驱虫剂，优选地噻嘧啶或其盐，更优选地双羟萘酸噻嘧啶。
42.根据条款38至41中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述颗粒在所述压缩期间基本上保持颗粒形式。
43.一种治疗寄生虫感染的方法，所述方法包括向有需要的非人哺乳动物施用适口兽用剂型，所述适口兽用剂型提供约20mg/kg洛替拉纳、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg莫西菌素和约5mg/kg吡喹酮的剂量，其中所述吡喹酮和任选地莫西菌素被限制在所述剂型内的离散区域中。
44.根据条款28至42中任一项所述的适口兽用剂型，其用于控制动物体内和/或身上的寄生虫。
45.根据条款43所述的方法，其中所述适口兽用剂型进一步提供约5mg/kg噻嘧啶或其盐。
46.根据条款43或条款45所述的方法，其中所述适口兽用剂型提供0.01至0.02mg/kg的莫西菌素。
47.一种用于制备适口兽用片剂的方法，所述方法包括：
提供包括吡喹酮和任选地莫西菌素的第一颗粒；
任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣以提供包衣的第一颗粒；
提供包括异噁唑啉类驱虫剂的第二颗粒；
将所述第一颗粒或包衣的第一颗粒与所述第二颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供最终共混物；
以及将准备压制的混合物压缩成片剂。
48.根据条款47所述的方法，其中所述颗粒在所述压缩期间基本上保持颗粒形式。
49.根据条款47或48所述的方法，其中所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括至少15％、优选地约15-30％的微晶纤维素。
50.根据条款47至49所述的方法，其中所述第二颗粒进一步包括噻嘧啶或其盐。
51.根据条款47至50中任一项所述的方法，其中用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣是用被配置用于顶部喷洒包衣的流化床反应器进行的。
52.根据条款47至50中任一项所述的方法，其中用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣是用被配置用于底部喷洒包衣的流化床反应器进行的。
6.实例
以下实施例是为了说明本发明而提供的并且并不打算以任何方式进行限制。
实例1
洛替拉纳/莫西菌素/吡喹酮片剂
表1示出了用洛替拉纳、莫西菌素和吡喹酮作为活性药物成分制备的片剂组合物。表2提供了示例性工艺参数，所述工艺参数与用于生产表1的吡喹酮/莫西菌素制粒和包衣的参数一致。将洛替拉纳与确定的赋形剂一起在高剪切制粒机中制粒、干燥并筛分。吡喹酮和莫西菌素在高剪切制粒机中制粒、干燥并筛分。用Eudragit RL 30D在流化床包衣机(顶部或底部喷雾)中将筛分后的吡喹酮和莫西菌素颗粒包衣至预定的包衣水平。筛分包衣颗粒。将洛替拉纳和包衣的吡喹酮和莫西菌素颗粒与额外的颗粒赋形剂一起共混，并润滑以进行压缩。如表3所示，将润滑后的共混物在压缩机上按所选药物产品的重量参数进行压缩。片剂为浅棕色圆形双凸面片剂，带有褐色斑点，没有用于口服的压花。片剂被包装在泡罩包装中。
表1.片剂组合物
表2.吡喹酮/莫西菌素制粒和包衣的工艺参数
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表3.按动物体重分级的片剂剂型
实例2
洛替拉纳/莫西菌素/吡喹酮片剂如实例1所述制备具有表4所示的组合物的片剂。
表4.片剂组合物
实例3
洛替拉纳/莫西菌素/吡喹酮/噻嘧啶片剂
表中给出了洛替拉纳/莫西菌素/吡喹酮/双羟萘酸噻嘧啶片剂的组合物5.莫西菌素/吡喹酮颗粒的制造类似于上述制粒方法(具体参见实例1)。之后，执行包衣步骤。
对于第二种颗粒，在高剪切造粒机中对洛替拉纳和双羟萘酸噻嘧啶进行制粒、干燥并筛分。通过混合来组合颗粒和后共混物。然后将所得最终共混物压缩成不同大小的片剂(例如，每片总重量为236mg、472mg、945mg、1889mg或3778mg)。片剂为浅棕色圆形双凸面片剂，带有褐色斑点。片剂被包装在泡罩包装中。
表5.洛替拉纳/莫西菌素/吡喹酮/双羟萘酸噻嘧啶片剂组合物
*在干燥过程期间蒸发，并且因此从计算中排除
应当理解，前述详细描述和所附实施例仅是说明性的，并且不应被视为对本发明范围的限制，本发明的范围仅由所附权利要求书及其等同物限定。
对公开的实施例的各种改变和修改对于本领域的技术人员来说将是显而易见的。可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行此类变化和修改，包含但不限于与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、组合物、调配物或使用方法有关的变化和修改。

Claims (17)

1.一种适口兽用剂型，其包括
异噁唑啉类驱虫剂(例如，洛替拉纳(lotilaner)、沙罗拉纳(sarolaner)、阿福拉纳(afoxolaner)、氟雷拉纳(fluralaner))；
大环内酯类驱虫剂(例如米尔贝霉素肟(milbemycin oxime)、莫西菌素(moxidectin)、多拉菌素(doramectin)、塞拉菌素(selametin))；以及
吡嗪并异喹啉类驱虫剂(例如吡喹酮)，
其中吡嗪并异喹啉类驱虫剂优选地吡喹酮以及任选地所述大环内酯类驱虫剂优选地莫西菌素被限制在所述剂型内的离散区域中。
2.根据权利要求1所述的适口兽用剂型，其进一步包括四氢嘧啶类驱虫剂，优选地噻嘧啶或其盐。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的适口兽用剂型，其中所述莫西菌素和吡喹酮包括在生理学上可接受的聚合物基质包衣颗粒(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物包衣颗粒)中。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型为硬咀嚼片。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型在37℃的水中在小于或等于15分钟内崩解，如《欧洲药典(European Pharmacopoeia)》8.0的崩解方法2.9.1(试验A和B)所确定的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的适口兽用剂型，其中所述适口兽用剂型的脆碎度为1％或更小，如根据USP<1216>测量的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的适口兽用剂型，基于所述剂型的总重量，其包括20％至40％(wt/wt)洛替拉纳、0.020％至0.045％(wt/wt)莫西菌素和5％至10％(wt/wt)吡喹酮。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的适口兽用剂型，其进一步包括以下中的至少一种：稀释剂(例如，微晶纤维素)；抗氧化剂(例如，丁基化羟基甲苯)；崩解剂(例如，交联羧甲基纤维素钠)；润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)；粘合剂(例如，聚维酮K30)；掩味聚合物(例如，Eudragit RL 30D)；增塑剂(例如，PlasacrylHTP20)；调味剂(例如，Dtech 8P0910748蔬菜，Symtripal肝型干香料)；助流剂(例如，二氧化硅胶体)；或润滑剂(例如，硬脂酸镁)。
9.根据权利要求8所述的适口兽用剂型，其包括：微晶纤维素；乳糖一水合物；丁基化羟基甲苯；交联羧甲基纤维素钠；十二烷基硫酸钠；聚维酮K30；Eudragit RL 30D；PlasacrylHTP20；食用香料(例如，Dtech 8P0910748蔬菜和/或Symtripal肝型干香料)；二氧化硅胶体；以及硬脂酸镁。
10.根据权利要求9所述的适口兽用剂型，其包括：25％至30％(wt/wt)微晶纤维素；3％至6％(wt/wt)乳糖一水合物；0.05％至0.06％(wt/wt)丁基化羟基甲苯；3％至5％(wt/wt)交联羧甲基纤维素钠；0.4％至0.6％(wt/wt)十二烷基硫酸钠；1％至3％(wt/wt)聚维酮K30；1％至2％(wt/wt)Eudragit RL；0.1％至0.5％(wt/wt)Plasacryl HTP20；5％至20％的食用香料(例如，Dtech 8P0910748蔬菜和/或Symtripal肝型干香料)；0.5％至1.5％(wt/wt)二氧化硅胶体；以及0.5％至1.5％(wt/wt)硬脂酸镁。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的适口兽用剂型，其通过包括以下操作的方法产生：提供包括吡喹酮和任选地莫西菌素的第一颗粒；任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣以提供包衣的第一颗粒；提供包括所述异噁唑啉类驱虫剂的第二颗粒；将所述第一颗粒或包衣的第一颗粒与所述第二颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供最终共混物；以及将准备压制的混合物压缩成片剂。
12.根据权利要求11所述的适口兽用剂型，其中所述第一颗粒或包衣的第一颗粒包括吡喹酮、莫西菌素、稀释剂、抗氧化剂、崩解剂、润湿剂和粘合剂；所述生理学上可接受的聚合物基质包括基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物；所述第二颗粒包括洛替拉纳、稀释剂、润湿剂、崩解剂和粘合剂；并且所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括稀释剂、调味剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
13.根据权利要求12所述的适口兽用剂型，其中所述第一颗粒或包衣的第一颗粒包括吡喹酮、莫西菌素、乳糖一水合物、微晶纤维素、丁基化羟基甲苯、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠和聚维酮K30；所述生理学上可接受的聚合物基质包括Eudragit RL 30D和Plasacryl HTP20；所述第二颗粒包括洛替拉纳、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮K30；并且所述至少一种药学上可接受的赋形剂包括微晶纤维素、调味剂、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅胶体和硬脂酸镁。
14.一种治疗寄生虫感染的方法，所述方法包括向有需要的非人哺乳动物施用适口兽用剂型，所述适口兽用剂型提供约20mg/kg洛替拉纳、约0.01mg/kg至约0.05mg/kg莫西菌素和约5mg/kg吡喹酮的剂量，其中所述吡喹酮和任选地莫西菌素被限制在所述剂型内的离散区域中。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的适口兽用剂型，其用于控制动物体内和/或身上的寄生虫。
16.一种用于制备适口兽用片剂的方法，所述方法包括：
提供包括吡喹酮和任选地莫西菌素的第一颗粒；
任选地用生理学上可接受的聚合物基质(例如，基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物基质)对所述第一颗粒进行包衣以提供包衣的第一颗粒；
提供包括异噁唑啉类驱虫剂的第二颗粒；
将所述第一颗粒或包衣的第一颗粒与所述第二颗粒和至少一种药学上可接受的赋形剂组合以提供最终共混物；
以及将准备压制的混合物压缩成片剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第二颗粒进一步包括噻嘧啶或其盐。
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