KR20110067048A

KR20110067048A - 구충제 경구 투여에 의한 흡혈 및 혈 소모 기생충의 전신 치료

Info

Publication number: KR20110067048A
Application number: KR1020117009686A
Authority: KR
Inventors: 로랜드 에이치 존슨; 더글라스 아이 헤플러; 캐슬린 지 팔머; 윌리엄 알 캠벨
Original assignee: 바이엘 비.브이.
Priority date: 2008-10-03
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2011-06-20
Also published as: UA102565C2; AU2009298541A1; EP2349265A4; SI2349265T1; EP2349265B1; EP2349265A1; ECSP11011023A; JP2018127468A; KR20160011711A; BRPI0920434B1; HRP20161082T1; US9820977B2; CA2736263C; DK2349265T3; RU2526169C2; PT2349265T; RU2011117203A; NI201100067A; SV2011003871A; BRPI0920434A2

Abstract

본 발명은 표적으로 하는 흡혈 또는 혈 소모 기생충, 예컨대 벼룩, 진드기 및 일부 윤충류 및 개선충의 종을 전신적으로 구제하기 위해 포유 동물에게 경구 전달하기 위한, 이미다클로프리드의 약학적으로 허용되는 단일 구충제 조성물에 관한 것이다.

Description

구충제 경구 투여에 의한 흡혈 및 혈 소모 기생충의 전신 치료{SYSTEMIC TREATMENT OF BLOOD-SUCKING AND BLOOD-CONSUMING PARASITES BY ORAL ADMINISTRATION OF A PARASITICIDAL AGENT}

본 발명은 구충제의 경구 투여에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 외부 흡혈 및 혈 소모 기생충 및 특정 내부 흡혈 또는 혈 소모 기생충 치료를 위해 구충제, 예컨대 네오니코티노이드의 포유동물에의 투여에 관한 것이다.

곤충 생장 조절물질인 루페누론(lufenuron)을 제외하고, 포유동물의 외부기생충 구제를 위한 판매시장은 오랫동안 국소 투여용 조성물이 지배하여 왔다. 이들 조성물은 벼룩과 진드기 구제를 위한 가장 잘 팔리는 2종의 국소 제품, 즉 (진드기는 아니지만) 벼룩에 대해서 효능이 있고, 개 및 고양이용으로 시판되는 ADVANTAGE®(이미다클로프리드(imidacloprid))와, 벼룩, 진드기 및 개선충에 대해 효능이 있으며, 개 및 고양이에서의 사용을 위해 판매되는 FRONTLINE®(피프로닐(fipronil))을 포함한다. 이미다클로프리드 및 피프로닐은 둘다 비교적 낮은 경구 용량에서도 독성이 있다. 피프로닐은 벼룩을 구제하기 위해 경구로 제공되는 경우 구토를 유발하는 것으로 알려져 있고, 표적 기생충에 대한 이미다클로프리드의 경구 효능은 보고된 바 없다. 실제로, 국소 투여되는 경우에도 단독의 이미다클로프리드는 진드기에 대해 효과가 거의 없거나 또는 전혀 없는 것으로 보고되어 있다. 그 대신, 진드기에 대해 일부 효능을 나타내는 ADVANTIX® 제품에 사용되는 퍼메트린과 같은, 이미다클로프리드와 혼합된 추가의 활성제가 필요하다.

이들 제품은 국소 도포시 적어도 벼룩에 대한 효능을 가지지만, 이 투여 경로로 인해 인간에 대한 활성 화합물의 유효 독성 효과에 대한 염려가 생긴다. 양 제품의 경우, 일반적으로 도포 후 수 시간 동안 인간이 투여 부위와 접촉하지 않을 것을 권고한다. 가축 치료에 대한 이러한 권고에 따르는 것은, 특히 어린이에게는 어려운 일일 수 있다. 또한, 그러한 국소 제품에 사용되는 담체는 흔히 왁스, 오일 또는 기타 스프레드 제제를 포함하며, 따라서 이 담체는 환경 오염 또는 더럽혀질 위험이 생기기에 충분한 시간 동안 치료된 동물 피부에 잔류한다. 또한, 이들 활성물질을 포함하는 일부 제품은 다른 종에게 독성인 기타의 제제를 포함한다. 예를 들어, 퍼메트린(permethrin)은 개에서의 사용은 적합하지만 고양이에게는 치명적일 가능성이 있어서, 이러한 제품의 국소 사용은 다종 환경에서는 문제가 된다.

따라서, 표적 기생충을 구제하기 위한 경구 전달용 화합물을 제공하는 것이 요망된다. 특히, 쉽게 소비가능한 제형으로 화합물을 제공하는 것이 필요하다.

본 발명은 비교적 낮은 독성 이하의 용량으로 경구 투약시 이미다클로프리드가 포유 동물의 흡혈 및 혈 소모 기생충("표적 기생충")을 신속하고 광범위하게 전신 사멸시키며, 다른 구충제의 부재 하에서도 이렇게 될 수 있다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다.

따라서, 본 발명은 표적 기생충을 구제하기 위해 포유 동물에게 경구 전달하기 위한 이미다클로프리드의 약학적으로 허용되는 구충 조성물을 제공한다. 본 발명의 구충 조성물은 임의의 적절한 경구 형태; 예를 들어 츄어블(chewable treat)으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 구체예에서, 표적 기생충은 성체 벼룩, 성체 진드기 또는 진드기 자충(nymphs)이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 표적화된 기생충은 벼룩 또는 진드기 유충(larvae) 또는 알이다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 표적 기생충은 벼룩이고, 이미다클로프리드는 10 mg/kg 이하의 단일 투약 수준으로 제공되며, 약 0.25 mg/kg으로 낮은 투약량은 투약 1∼24 시간 내에 치료 동물로부터 감염을 제거하는데 충분하다. 경우에 따라서, 재감염을 억제 또는 방지하기 위해서 동일하거나 또는 더 높은 투약량(최대 10 mg/kg)으로 투약을 반복할 수 있다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 표적 기생충은 진드기, 진드기 자충 또는 진드기 알이고, 이미다클로프리드는 30 mg/kg 이하의 단일 투약 수준으로 제공되며, 약 3.0 mg/kg으로 낮은 투약량은 투약 1∼72 시간 내에 치료 동물로부터 감염을 제거하는데 충분하다. 경우에 따라서, 재감염을 억제 또는 방지하기 위해서 동일하거나 또는 더 높은 투약량(최대 30 mg/kg)으로 투약을 반복할 수 있다.

본 발명의 이 측면의 추가의 구체예에서, 이미다클로프리드 조성물은 기생충 구제를 위해 필요에 따라서 자주 경구 투여된다. 모든 성체 진드기 및 진드기 자충의 약 60% 이상이 본 발명에 따른 1회 용량 투약 후 1∼24 시간 내에 사멸될 것이며, 모든 성체 벼룩의 약 100%가 본 발명에 따른 1회 용량 투약 후 1∼24 시간 내에 사멸될 것을 예측하는데 무리가 없다.

또한 본 발명은 경구 구충제로서 피프로닐의 용도에 관한 것으로서, 이 구충제는 치료 동물에게 독성 이하의 용량으로 경구 투약시, 일부 경구 제형으로 제공된 경우에 생기는 구토를 발생시키지 않으면서, 신속하고 광범위하게 기생충을 사멸시킨다. 따라서, 본 발명은 표적 기생충을 구제하기 위해 포유 동물에게 경구 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 피프로닐 조성물을 제공한다.

본 발명의 이 측면의 또 다른 구체예에서, 표적 기생충은 성체 벼룩, 성체 진드기 또는 진드기 자충이다. 본 발명의 추가의 구체예에서, 표적 기생충은 벼룩 또는 진드기 유충 또는 알이다.

본 발명의 이 측면의 추가의 구체예에서, 약학 조성물 중에 존재하는 구충제는 피프로닐로서, 이 화합물의 유도체화 또는 변형을 포함하지 않는다. 이 구체예의 또 다른 측면에서, 피프로닐 활성물질은 약학 조성물 중에 존재하는 유일한 구충제이다.

본 발명의 추가의 구체예에서, 표적 기생충은 흡혈 또는 혈 소모 윤충류(helminthes)이다.

A. 본 발명의 약학적으로 허용되는 구충 조성물의 활성 성분.

"약학적으로 허용되는 구충 조성물" 및 "구충 조성물"이란, 생성 조성물이 온혈 포유 동물(인간 또는 동물)에게 투여되기에 적합한 방식으로 존재하는 활성 구충제를 경구 전달용으로 제형화한 것을 의미한다. 바람직한 구충 활성제는 중추신경계 활성인 네오니코티노이류로서, 이 부류는 아세타미프리드, 클로티아니딘, 디노테푸란, 이미다클로프리드, 니텐피람, 티아클로프리드 및 티아메톡삼을 포함한다. 현재 바람직한 네오니코티노이드 활성물질은 이미다클로프리드로서, 그 화학식은 다음과 같다:

이미다클로프리드: 1-[(6-클로로-3-피리디닐)메틸]-N-니트로-2-이미다졸리딘이민의 E 또는 Z 이성체(바람직하게는 E).

당업자는 페그화와 같은 네오니코티노이드 화합물에 대한 변형이 가능함을 알 것이다. 또한, 이 화합물에 치환기를 도입할 수 있다. 그러나, 특히 이미다클로프리드의 피리딘 고리의 5-위치로의 할로겐, 알콕시기, 알킬 등의 치환기의 도입은 이미다클로프리드의 신경차단 활성을 감소시킬 수 있다. 이 위치에서의 알콕시기의 도입은 활성에 바람직하지 않을 수 있다. 따라서, 피리딘 고리의 5-위치에서 치환기의 변형 없는 이미다클로프리드는 본 발명에서 회피하는 것이 바람직할 수 있다. 비변형, 비유도체화된 이미다클로프리드는 본 발명에 따라 사용될 때 매우 효과적이며, 따라서 이의 사용이 바람직하다.

본 발명에 의해 그 사용이 고려되어지는 또 다른 활성물질 부류는 페닐피라졸, 예컨대 피프로닐, 또는 이의 데설피닐, 설피닐, 설파이드 또는 설폰 대사산물이다. 피프로닐의 화학 구조는 다음과 같다:

피프로닐: 5-아미노-1-[2,6-디클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-4-[(트리플루오로메틸)설피닐]-1H-피라졸-3-카르보니트릴. 언급한 바와 같이, 피프로닐의 일부 대사산물이 또한 본 발명에서 유용할 수 있다. 그러나, 구토와 같은 치료 숙주에서의 부작용을 피하기 위해서 활성 화합물 자체를 변형시킬 필요는 없다.

또한, 목적하는 효능 수준을 얻기 위해서 네오니코티노이드 또는 페닐피라졸의 약학적으로 허용되는 조성물 중에 다른 활성물질을 포함시킬 필요는 없다.

B. 외부기생충 표적

본 발명의 조제물 중의 활성 화합물은 본 발명에 의해 제공되는 투약량에서 포유 동물에 대한 독성이 양호하여, 사육 가축, 생산용 가축, 동물원의 동물, 실험실 동물, 실험 동물 및 애완동물을 포함하는 인간 및 포유 동물에서 발견될 수 있는 흡혈 또는 혈 소모 기생충의 구제에 적합하다. 생산용 가축 및 육종 동물은, 예를 들어 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 털(fur) 동물, 예컨대 밍크, 친칠라, 라쿤 등의 포유 동물과, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조 및 오리와 같은 조류를 포함한다. 실험실 및 실험 동물은 마우스, 래트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다. 애완동물은 개 및 고양이를 포함한다.

약학 조성물은 유충, 자충 및 알을 포함하여 흡혈 또는 혈 소모 기생충의 모든 발생 단계에 대해 구충 활성이 있다. 표적화된 기생충은 숙주를 물거나, 또는 감염 동안 혈액으로 접근하는 것들이며, 예를 들어 속 크테노세팔라이드(Ctenocephalides), 에치드노파가(Echidnophaga), 풀렉스(Pulex) 및 세라토필러스(Ceratophyllus)에 이르는 벼룩목(벼룩); 모든 하목을 포함하는 참진드기목(진드기), 특히, 예를 들어, 속 익소데스(Ixodes), 데르마센터(Dermacentor), 리피세팔러스(Rhipicephalus), 암블리오마(Amblyomma), 헤마피살리스(Haemaphysalis) 및 부필러스(Boophilus)에 이르는 참진드기(Ixodidae)과 뿐 아니라, 예를 들어, 속 아르가시나(Argasinae), 오르니토도리나(Ornithodorinae), 오토비나(Otobinae), 안트리콜리나(Antricolinae) 및 노토아스피나(Nothoaspinae)에 이르는 물렁진드기(Argasidae)과; 예를 들어, 속 헤마토피너스(Haematopinus), 리노그나터스(Linognathus), 솔레노포테스(Solenopotes), 페디컬러스(Pediculus) 및 프티러스(Pthirus)에 이르는 이목(흡혈 이); 예를 들어, 속 트리메노폰(Trimenopon), 메노폰(Menopon), 에오메나칸터스(Eomenacanthus), 메나칸터스(Menacanthus), 트리코덱테스(Trichodectes), 펠리콜라(Felicola), 다말리네아(Damalinea) 및 보비콜라(Bovicola)에 이르는 털이목(혈 소모 이); 예를 들어, 속 크세라토포고니다에(Ceratopogonidae)의 것들과 같은 소모 종에 속하는 파리목; 예를 들어, (혈액의 존재 하의) 속 사르콥테스(Sarcoptes)에 이르는 무기문류아목; 및 십이지장충, 촌충 및 사상충과 같은 물거나 및/또는 흡혈하는 종에 이르는 원선충목을 포함한다.

C. 본 발명의 구충 조성물의 제형

1. 투약량 범위

본 발명에 따른 구충 구제는 치료적으로뿐 아니라 예방적으로도 실시할 수 있다. 이를 위해서, 0.01∼10 mg/kg, 바람직하게는 약 0.25∼약 0.5 mg/kg, 임의로 언급한 범위 내의 모든 투약량을 포함하여 1, 3, 6 또는 10 mg/kg 범위의 단일 네오니코티노이드 용량으로 벼룩 감염을 근절할 수 있다. 실시예에서 입증되는 바와 같이, 이미다클로프리드 0.25 mg/kg을 제공하는 단일 용량의 구충 조성물은 투약 1시간 정도로 짧은 시간 내에 치료 동물에서 벼룩 감염에 대해 100% 효과적이었다.

동물에게 재투약하지 않고 재감염을 억제하기 위해서, 네오니코티노이드의 초기 용량을 높이는 것이 더욱 효과적이며, 이미다클로프리드에 대해 최대 10 mg/kg 수준이, 실시예 II의 표 3에 예시된 바와 같이, 투약 1주일 후에 최대 효과를 나타낸다. 그러나, 더 낮은 수준의 반복 투여는 독성의 위험을 유발하지 않고 효과적일 것이다. 따라서, 벼룩에 사용하기 위한 본 발명의 구충 조성물은 단일 또는 다회 용량 패키지로 제공될 수 있으며, 각 용량은 특정 사례에 가장 적합한 치료 결과를 얻기 위해 동일하거나 또는 상이할 수 있다.

또한, 진드기 및/또는 진드기 자충 감염은 1일 0.01∼30 mg/kg 범위의 단일 용량으로 근절할 수 있다. 실시예 II, 표 4 및 5에 예시된 바와 같이, 명백히 이례적으로, 약 3 mg/kg 수준으로의 투약이 10 mg/kg 수준의 투약보다 진드기 감염에 대해 유의적으로 더 효과적이었으며, 15 mg/kg 수준의 투약보다 더욱 효과적이었다. 투약량이 독성 이하의 최대 수준인 30 mg/kg에 접근할 수록, 효능은 3 mg/kg 수준에서 얻어지는 것과 대략 동일한 수준으로 증가한다. 따라서, 3 mg/kg의 이미다클로프리드를 제공하는 구충 조성물의 단일 용량은 이 용량의 투약 24∼48 시간의 짧은 시간 내에 치료 동물에서 진드기 감염에 대해 60% 이상 효과적이었다.

벼룩에 대해서 관찰된 바와 같이, 용량을 높이면 반감기가 길어져서, 저 투약량과 비교하여 장기간 동안 재감염에 대한 효능도를 유지할 것으로 기대할 수 있다. 따라서, 15, 22 또는 30 mg/kg 수준 (및 이 범위 내의 모든 지점)으로의 투약에 의해 재투약 필요성을 피할 수 있으며, 독성 위험 없이 더 낮은 용량 수준(예, 3 mg/kg)으로 다회 용량을 제공할 수 있다. 따라서, 진드기에 대해 사용하기 위한 본 발명의 구충 조성물은 단일 또는 다회 용량 패키지로 제공될 수 있으며, 각 용량은 구체적인 사례에 가장 적합한 치료 결과를 얻기 위해 동일 또는 상이할 수 있다.

경구 투여용 피프로닐 조성물과 같은 페닐피라졸 화합물의 약학 제제의 유효 용량 범위는 1일 0.01∼0.3 mg/kg, 바람직하게는 1일 약 0.05∼약 0.3 mg/kg이다.

본 발명의 약학 조성물의 경구 투여 후에, 활성제는 GI관의 점막 차단층을 통과하여 혈류로 흡수되며, 이 활성제는 대상체의 혈장에서 검출될 수 있다. 혈장에서 측정시 혈류 중 활성제의 수준은 용량 의존적이다. 활성제는 이와 함께 투여되는(동일한 제형으로 또는 동시에), 또는 순차 투여되는(활성제와 약물이 동시에 동일한 위치, 예컨대 위에 제공되는 시간 내에 투여되는 한, 임의의 순서로), 약물(활성제)의 흡수를 용이하게 한다. 혈장 농도를 측정하고 용량 반응 연구를 진행하여, 본 발명의 이미다클로프리드의 1일 용량을, 덜 빈번히 투여되도록 변형시킬 수 있다.

2. 제형

본 발명의 구충 조성물은 임의의 치료적으로 허용되는 약학 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약물 분말, 결정, 과립, 소립자(미세구 및 미세캡슐과 같은 마이크로미터 범위 크기의 입자 포함), 입자(밀리미터 범위 크기의 입자 포함), 비드, 마이크로비드, 펠릿, 환제, 미세정제, 압축 정제 또는 습제 정제, 성형 정제 또는 습제 정제로서, 및 경질 또는 연질이고 상기 조성물을 분말, 입자, 비드, 용액 또는 현탁액으로서 포함하는 캡슐로 경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 구충 조성물은 수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서, 겔 캡슐로 도입된 액상으로서, 또는 투여를 위해 편리한 임의의 다른 제제로서의 경구 투여를 위해, 또는 좌약, 관장약 또는 다른 편리한 형태로서의 직장 투여용으로 제형화할 수 있다. 구충 조성물은 서방형으로 제공될 수도 있다(예컨대, Langer, 1990, Science 249: 1527-1533 참조).

고체인 본 발명의 경구 제형에 대해서는, 활성물질은 단순하게, 선택적 약학 부형제의 존재 또는 부재 하에 젤라틴 캡슐 내에 제공될 수 있다. 적절한 약학 부형제는 당업자에게 공지되어 있으며, 츄어블 트릿 제형에 대하여 언급한 것들 외에 다음과 같은 것들을 포함한다: 산성화제(아세트산, 빙초산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 묽은 염산, 말산, 니트릴산, 인산, 묽은 인산, 황산, 타르타르산); 에어로졸 추진제(부탄, 디클로로디플루오로-메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이소부탄, 프로판, 트리클로로모노플루오로메탄); 공기 치환물(이산화탄소, 질소); 알콜 변성제(데나토늄 벤조에이트, 메틸 이소부틸 케톤, 수크로스 옥타세이트); 알칼리화제(강한 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트롤아민); 고화방지제, 예컨대 활택제; 소포제(디메티콘, 시메티콘); 항균 보존제(염화벤즈알코늄, 염화벤잘코늄 용액, 염화벤젤토늄, 벤조산, 벤질 알콜, 부틸파라벤, 염화세틸피리듐, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 데하이드로아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 메틸파라벤 나트륨, 페놀, 페닐에틸 알콜, 페닐아세트산수은, 페닐질산수은, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 프로필파라벤, 프로필파라벤 나트륨, 벤조산나트륨, 데히드로아세트산나트륨, 프로피온산나트륨, 소르브산, 티메로살, 티몰); 산화방지제(아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔, 부틸화된 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 티오설페이트, 이산화황, 토코페롤, 토코페롤 부형제); 완충제(아세트산, 탄산암모늄, 인산암모늄, 붕산, 시트르산, 락트산, 인산, 시트르산칼륨, 메타인산칼륨, 인산칼륨 일염기산, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨 용액, 인산나트륨 이염기산, 인산나트륨 일염기산); 캡슐 윤활제(정제 및 캡슐 윤활제 참조); 킬레이트제(에데테이트 이나트륨, 에틸렌디아민테트라아세트산 및 염, 에데트산); 코팅제(나트륨 카르복시메틸-셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 약학 글레이즈, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 수크로스, 이산화티탄, 카나바 왁스, 미정질 왁스, 제인); 착색제(카라멜, 적색, 황색, 흑색 또는 블렌드, 산화철); 착화제(에틸렌디아민테트라아세트산 및 염(EDTA), 에데트산, 겐티신산 에탄올마이드, 옥시퀴놀린 설페이트); 건조제(염화칼슘, 황산칼슘, 이산화규소); 유화제 및/또는 가용화제(아카시아, 콜레스테롤, 디에탄올아민(부가물), 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 알콜, 레시틴, 모노- 및 디-글리세라이드, 모노에탄올아민(부가물), 올레산(부가물), 올레일 알콜(안정화제), 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥실 35 캐스터유, 폴리옥실 40 경화 캐스터유, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 스테아르산, 트롤아민, 유화 왁스); 충전 조제(분말 셀룰로스, 정제 규조토); 향료 및 퍼퓸(아네톨, 벤즈알데히드, 에틸 바닐린, 멘톨, 메틸 살리실레이트, 모노나트륨 글루타메이트, 오렌지 플라워 오일, 페퍼민트, 페퍼민트 오일, 페퍼민트 스피릿, 로즈 오일, 더 강한 로즈 워터, 티몰, 톨루 발삼 팅크제, 바닐라, 바닐라 팅크제, 바닐린); 활택제 및/또는 고화방지제(규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 활석); 보습제(글리세린, 헥실렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨); 가소제(캐스터유, 디아세틸화 모노글리세라이드, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트); 중합체(예, 셀룰로스 아세테이트, 알킬 셀롤로스, 하이드록시알킬셀룰로스, 아크릴 중합체 및 공중합체); 용매(아세톤, 알콜, 묽은 알콜, 아밀렌 수화물, 벤질 벤조에이트, 부틸 알콜, 사염화탄소, 클로로포름, 옥수수유, 면실유, 에틸 아세테이트, 글리세린, 헥실렌 글리콜, 이소프로필 알콜, 메틸 알콜, 메틸렌 클로라이드, 메틸 이소부틸 케톤, 미네랄유, 피넛유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜, 참깨유, 주사용수, 주사용 멸균수, 관주용 멸균수, 정제수); 흡착제(분말 셀룰로스, 목탄, 정제 규조토); 이산화탄소 흡착제(수산화바륨 석회, 소다 석회); 경화제(경화 캐스터유, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 경질 지방, 파라핀, 폴리에틸렌 부형제, 스테아릴 알콜, 유화 왁스, 백랍, 황랍); 현탁 및/또는 점도 증가제(아카시아, 아가, 알긴산, 모노스테아르산알루미늄, 벤토나이트, 정제 벤토나이트, 마그마 벤토나이트, 카보머 934p, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 12, 카라기난, 미정질 및 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 셀룰로스, 덱스트린, 젤라틴, 구아검, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 규산알루미늄마그네슘, 메틸셀룰로스, 펙틴, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 알긴산나트륨, 트라가칸스, 크산탄 검); 감미제(아스파탐, 덱스트레이트, 덱스트로스, 부형제 덱스트로스, 프럭토스, 만니톨, 사카린, 칼슘 사카린, 나트륨 사카린, 소르비톨, 용액 소르비톨, 수크로스, 압축 백당, 제과용 당, 시럽); 정제 결합제(아카시아, 알긴산, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액상 글루코스, 구아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 포비돈, 전호화 전분, 시럽); 정제 및/또는 캡슐 희석제(탄산칼슘, 인산칼슘 이염기산, 인산칼슘 삼염기산, 황산칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스 부형제, 프럭토스, 카올린, 락토스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 전호화 전분, 수크로스, 압축 백당, 제과용 당); 정제 붕해제(알긴산, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분, 전호화 전분); 정제 및/또는 캡슐 윤활제(스테아르산칼슘, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산마그네슘, 경질 미네랄유, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 정제 스테아르산, 활석, 경화 식물성유, 스테아르산아연); 장성제(덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 염화칼륨, 염화나트륨); 착향 및/또는 감미 유체를 포함하는 착향 비히클(방향족 엘릭시르, 화합물 벤즈알데히드 엘릭시르, 이소알콜 엘릭시르, 페퍼민트수, 소르비톨 용액, 시럽, 톨루 발삼 시럽); 유성 비히클(아몬드유, 옥수수유, 면실유, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄유, 경질 미네랄유, 미리스틸 알콜, 옥틸도데칸올, 올리브유, 피넛유, 퍼식유, 참깨유, 대두유, 스쿠알렌); 담체 비히클(구형 당); 점도 증진제(현탁제 참조); 발수제(사이클로메티콘, 디메티콘, 시메티콘); 및 습윤제 및/또는 가용화제(염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리듐, 도큐세이트 나트륨, 논옥시놀 9, 논옥시놀 10, 옥토시놀 9, 폴록사머, 폴리옥실 35 캐스터유, 폴리옥실 40, 경화 캐스터유, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 10 올레일 에테르, 폴리옥실 20, 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 티록사폴). 이 리스트는 배타적인 것이 아니며, 단지 본 발명의 임의의 경구 제형에 사용될 수 있는 부형제 종류 및 구체적인 부형제를 나타내고자 하는 것이다.

본 발명의 구충 조성물은 또한 또 다른 약학적으로 허용되는 비히클과 함께 장용 코팅을 가지도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 부형제를 포함하지 않고, 경우에 따라 윤활제(예, 스테아르산마그네슘)를 포함하는 조성물을 약학적으로 허용되는 경도 및 취성의 정제로 압축하고, 장용 코팅하여 정제를 제조할 수 있다.

장용 코팅 제조를 위해 유용한 중합체는 쉘락, 전분 및 아밀로스 아세테이트 프탈레이트, 스티렌-말레산 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(PVAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트(등급 HP-50 및 HP-55), 에틸셀룰로스, 지방, 부틸 스테아레이트, 및 산 이온화기를 가지는 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체("EUDRAGIT.TM."), 예컨대 "EUDRAGIT.TM. L 30D", "EUDRAGIT.TM. RL 30D", "EUDRAGIT.TM. RS 30D", "EUDRAGIT.TM. L 100-55", 및 "EUDRAGIT.TM. L 30D-55"를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

장용 코팅의 붕해는, 사용된 코팅 종류에 따라서 장 효소에 의한 가수분해 또는 담즙염에 의한 유화 및 분산에 의해 일어난다. 예를 들어, 에스테라제는 에스테르부틸 스테아레이트를 부탄올과 스테아르산으로 가수분해하고, 부탄올이 용해됨에 따라서 스테아르산이 의약으로부터 떨어져나온다. 또한, 담즙염은 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 지방 및 지방 유도체를 유화 및 분산시킨다. 다른 종류의 코팅은 수분과의 접촉 시간에 따라서 제거되며, 예를 들어, 분말 카나바 왁스, 스테아르산 및 한천과 엘름 바크(elm bark)의 식물성 섬유로부터 제조한 코팅은 식물성 섬유가 수분을 흡수하여 팽창한 후에 파열된다. 붕해에 필요한 시간은 코팅 두께 및 식물성 섬유와 왁스의 비에 따라서 달라진다.

구충 조성물에의 장용 코팅의 도포는 장용 코팅을 위해 당업계에 공지된 임의의 방법으로 실시할 수 있다. 예를 들어, 비제한적인 예로서, 분무 도포용으로 5∼10% w/w 중합체 및 팬 코팅용으로 최대 30% w/w를 포함하는 유기 용매계 용액을 사용하여 장용 중합체를 도포할 수 있다. 공통으로 사용되는 용매는 아세톤, 아세톤/에틸 아세테이트 혼합물, 메틸렌 클로라이드/메탄올 혼합물, 및 이들 용매를 포함하는 3원 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 메타크릴산-메타크릴산 에스테르 공중합체와 같은 일부 장용 중합체를 분산제로서 물을 이용하여 도포할 수 있다. 용매계의 휘발성을 점착성으로 인한 달라붙음을 방지하고 조숙으로 인한 코팅의 높은 다공성을 예방하도록 조절해야 한다.용매가 증발함에 따라 중합체의 분무 건조 또는 침전.

또한, 가소제를 장용 코팅에 첨가하여 코팅 필름의 균열을 방지할 수 있다. 적절한 가소제는 저 분자량 프탈레이트 에스테르, 예컨대 디에틸 프탈레이트, 아세틸화된 모노글리세라이드, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸 글리콜트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴을 포함한다. 일반적으로 장용 코팅 중합체 중량의 10 중량%의 농도로 가소제를 첨가한다. 유화제와 같은 다른 첨가제, 예컨대 계면활성제 및 시메티콘, 및 분말, 예컨대 활석을 코팅에 첨가하여 코팅의 강도 및 평활도를 높일 수 있다. 또한, 안료를 코팅에 첨가하여 약학 제제에 색상을 부가할 수 있다.

일반적으로, 본 발명의 구충 조성물은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 비제한적으로 결정화, 분무 건조 또는 습식 또는 건식 과립화를 포함하는 임의의 분쇄 방법을 이용하여 (예컨대, 피드-쓰루(feed-through) 투약법에 사용하기 위한) 과립화 또는 분말 형태로 제조할 수도 있다. 구충 조성물 과립을 제조하는데 유용한 과립화제는 셀룰로스 유도체(카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 에틸셀룰로스 포함), 젤라틴, 글루코스, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 전분 페이스트, 소르비톨, 수크로스, 덱스트로스, 당밀, 락토스, 아카시아 검, 나트륨 알기네이트, 아이리쉬 모스 추출물, 팬워 검, 가티 검, 이사폴 허스크의 점액질(mucilage of isapol husks), 비검 및 라치의 아라보갈락탄, 폴리에틸렌 글리콜, 및 왁스를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 입자 또는 과립의 1∼30 질량% 범위의 농도로 과립화제를 첨가할 수 있다.

구충 조성물 과립 또는 분말 입자를 액상으로서 경구 투여용 용액에 현탁시킬 수도 있다. 증점제 및 보호성 콜로이드를 첨가하여 용액 점도를 증가시킨 수용액으로부터 현탁액을 제조하여 코팅된 분말 입자 또는 과립의 급속한 침강을 방지하였다. 분자 상호작용을 통해 현탁된 입자 주변에 형성된 수화층의 강도를 증가시키고 구충 조성물과 약학적으로 상용성인 임의의 물질을 증점제로서 사용할 수 있으며, 그 예로는 비제한적으로 젤라틴, 천연 검(예, 트라가칸스, 크산탄, 구아, 아카시아, 팬워, 가티 등), 및 셀룰로스 유도체 (예, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 등)이 있다. 경우에 따라서, 트윈과 같은 계면활성제를 첨가하여 증점제 작용을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 구충 조성물은 펩신과 같은 위 효소의 작용을 불활성화 또는 억제하는 비-구충 물질과 함께 제형화되거나 또는 투여될 수도 있다. 대안적으로, 구충 조성물을 포함하는 약학 조성물을 위 효소의 작용을 불활성화 또는 억제하는데 활성인 약학 조성물의 투여와 동시에 또는 순차적으로 투여한다. 예를 들어, 비제한적인 예로서, 프로테아제 억제제, 예컨대 아프로틴을 사용하여 위 효소를 불활성화시킬 수 있다. 또 다른 구체예에서, 구충 조성물을 위산 분비를 억제하는 화합물(들)과 함께 제형화 또는 투여한다. 위산 분비를 억제하는데 유용한 화합물은 라니티딘, 니자티딘, 파모티딘, 시메티딘 및 미소프로스톨을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

동물에게 특히 유용한 전달 형태는 식용가능한 소비물 형태의 연질(가압 하에 부드럽게 부서짐)의 츄어블 트릿이다. 바람직하게는, 본 발명의 구충 조성물의 전달을 위한 식용 연질 트릿을 제조하는 제조법을 이용하며, 여기서 활성물질의 츄 혼합물로의 블랜딩은 완전히 또는 부분적으로 활성물질을 분해시키는 수준으로 발열 없이 실시한다. 이 방법은, 제조 분야의 업자들에게 공지된 방법으로 측정할 수 있는, 츄 혼합물 및 형성된 트릿이 압출시 발휘되는 전단 응력 및/또는 압축에 의해 통상적으로 형성되는 온도 또는 그 이상의 온도에 노출되지 않도록 실시하는 것이 바람직하다(예컨대, Vermeulen et al., Chemical Engineering Science (1971) 26: 1445-1455; Chung et al., Polymer Engineering and Science (1977) 17: 9-20; Mount et al., Polymer Engineering and Science (1982) 22(12): 729-737; Lindt, J.T., Conference Proceedings, ANTEC '84, Society of Plastics Engineers (1984) 73-76; Rauwendaal, C., Conference Proceedings, ANTEC '93, Society of Plastics Engineers (1993) 2232-2237; Miller et al., Conference Proceedings, ANTEC '74, Society of Plastics Engineers (1974) 243-246; Derezinski, S.J., Conference Proceedings, ANTEC '88, Society of Plastics Engineers (1988) 105-108; Derezinski, S.J., Journal of Materials Processing & Manufacturing Science (1997) 6(1): 71-77; Derezinski, S.J., Conference Proceedings, ANTEC '96, Society of Plastics Engineers (1996) 417-421 참조).

바람직한 연질의 트릿 제조 방법의 일 측면에 있어서, 츄 혼합물 및 형성된 트릿은 실온(20℃)보다 약 10℃ 이상 높은 온도에는 노출되지 않으며, 0℃ 내지 실온보다 약 10℃ 낮은 온도에 노출될 수 있으며, 가장 바람직하게는 블랜딩 및 성형 단계 동안 실온에서 유지된다. 따라서, 츄 혼합물 및 형성된 트릿의 활성물질은, 언급된 범위 밖의 온도에서의 성분 혼합에 의해, 열원 또는 압축에 의해 형성된 열 적용에 의해, 또는 다른 수단에 의해, 블랜딩 및 성형 단계 동안 언급된 온도 이상 또는 이하의 열에 노출되지 않는다. 따라서, 활성물질의 안정성은 식용 연질 트릿의 혼합 및 성형 동안에 보존되며, 잘 블랜딩된 연질 조직감이 제공된다.

일반적으로, 식용의 연질 츄어블 의약 및 트릿은 제품의 제조능, 조직감 및 외관을 향상시키기 위해서 결합제, 비타민 및 착색제와 같은 물질을 비활성 성분으로서 포함한다. 당업자는 그러한 비활성 성분을 잘 알 것이며, 본 발명에서 사용하기 위한 물을 포함시키지 않아도 된다. 식용가능하지 않은 성분은 소프트 트릿 내에 존재하지 않는다.

식용의 연질 츄의 비활성 성분 중에 식품 등급의 품질보다 좋지 않은 성분은 없어야 하며, 더 고급품(예, USP 또는 NF 등급)일 수 있다. 본 명세서에서, "식품 등급"은 건강에 유해한 화학물질 또는 제제를 포함하거나 제공하지 않는 물질을 의미한다. 따라서, 식품 등급 착향제는, 동물 기원인 경우, 예를 들어 파스퇴르화, 가압 또는 조사와 같은 공정에 의해, 내부에 포함된 감염성 제제 또는 오염물의 존재가 실질적으로 감소 또는 제거되도록 제조된 것일 수 있다.

특히 후자의 공정은 미가공 육류 제품, 채소류, 곡물류 및 과일류와 같은 식품 및 동물 유래의 각종 물질로부터 E 콜라이(E. coli) O157:H7, 살모넬라(Salmonella) 및 캄필로박터(Campylobacter)와 같은 감염성 제제를 효과적으로 제거할 수 있다. 그러나, 본 발명의 식용 연질 트릿은 임의의 동물 기원 성분을 포함하지 않는 것이 바람직하며, 임의의 동물 기원 착향제를 포함하지 않는 것이 가장 바람직하다. 모든 성분은 약학적으로 허용되어야 한다(예컨대, 적당한 대로 식품 등급, USP 또는 NF).

착향제는 바람직하게는 트릿 중에 존재하고, 적어도 식품 등급의 품질을 가지며, 치료 종에 의해 수용되는 경우 동물 기원의 착향제를 배제하는 것이 가장 바람직하다. 바람직한 비-동물 기원의 착향제는 식용의 인공 식품 유사 착향제가 첨가된 식물성 단백질, 예컨대 대두 단백질(예, 대두 유래의 베이컨 착향제)이다. 표적 동물에 따라서, 다른 비-동물성 착향제는 아니스 오일, 캐러브, 피넛, 과일향, 감미제, 예컨대 꿀, 당, 메이플 시럽 및 프럭토스, 허브, 예컨대 파슬리, 셀러리 잎, 페퍼민트, 스피어민트, 갈릭 또는 이의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 착향제는 Ohly, Inc가 제조한 프로베스타(Provesta)^TM356이다. 이 물질은 효모 추출물 및 반응 향료의 성질을 증가시켜 기분 좋은 스모키, 베이컨향을 제공하는 연갈색의 수용성 분말이다. Provesta 356은 동물 유래 성분을 포함하지 않는다.

말 및 다른 방목 동물뿐 아니라, 소형 동물, 예컨대 토끼, 햄스터, 게르빌 및 기니아 피그에게 투여하기 위해서, 곡물류나 종자류는 특히 유인성의 추가 착향제이다. 곡물류는 밀가루, 겨, 시리얼, 섬유, 전체 낟알 및 글루텐 밀을 포함하는 밀(meal) 형태를 포함하는 츄 제품과 일치하는 임의의 형태로 존재할 수 있으며, 롤링, 크림핑, 분쇄, 탈수 또는 제분될 수 있다. 염 및 다른 스파이스와 같은 미네랄을 착향제로서 첨가할 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 곡물을 탈수, 제분 또는 플레이크화한다. 말린 당근과 같은 채소 및 해바라기씨 또는 수수씨와 같은 종자류가 소형 동물에게는 특히 유인성이 있으며, 포함될 수 있다.

또한, 식용 연질 츄의 제조능 및 조직감을 향상시키는 제제는 연화제(부착방지제일 수 있음), 고화방지제 또는 윤활제, 및 보습제 또는 습윤제를 포함할 수 있다. 본 발명에 사용될 수 있는 윤활제 또는 고화방지제의 예시적인 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 녹은 경우, 활성물질, 라우릴황산나트륨 또는 이의 혼합물과의 혼합 전에 실온 +/- 10℃로 제제를 되돌린다. 스테아르산마그네슘은 몰딩 후에 식용 연질 트릿을 경화시키는데 도움을 주는 성분으로서 그리고 윤활제로서 특히 바람직하다.

다른 첨가제 및 부형제가 본원에 추가로 개시되어 있다. 예를 들어, 글리세린은 제품의 저장 수명 동안 식용 연질 츄의 연성을 유지하는데 도움이 되는 바람직한 보습제이다. 글리세린은 투명하고, 무색, 무취의 점성이 있는 흡습성 액체이다.

부착방지제, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 가장 바람직하게는 PEG 3350(Dow Chemical)이 몰딩 전에 약 1.0% 내지 3.0% w/w의 부피로 식용 연질 츄 혼합물에 포함되는 것이 바람직하다. 몰딩 후에, 첨가된 부착방지제를 포함하는 식용 연질 트릿을 일반적으로 PEG 3350에 대해 8∼24 시간 동안 둔다. PEG 3350은 신속하게 응결시키고, 츄 혼합물을 연화시키고, 식용 연질 츄 단위가 몰딩 후에 함께 부착되는 것을 방지한다.

이용되는 연화제는 식용 연질 츄 제품의 밀도 및 경도를 제한하는 것들이다. 그러한 제제는 다당류 및 섬유를 포함할 수 있다. 다당류는 복합 식품, 예컨대 과일, 식물성 전분, 예컨대 감자 또는 타피오카 전분의 형태로 포함될 수 있다. 다당류는, 예를 들어 콘드로이틴 설페이트 또는 글루코사민 HCl의 형태로 별도로 제공될 수 있다.

섬유는 충전제 또는 증량제로서 제공되고, 식용 연질 츄에서의 다공성을 제공 또는 유지하기 위한 것일 수 있다. 이를 위해서 사용되는 섬유는 과일, 곡물류, 콩과 식물, 채소류 또는 종자류로부터 유래하거나, 또는 목섬유, 종이섬유 또는 셀룰로스 섬유, 예컨대 분말 셀룰로스 섬유와 같은 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에 사용하기 특히 바람직한 증량제는 겨, 예컨대 귀리 겨이다.

식용 연질 트릿에 사용되는 결합제는 점착성 물질일 수 있지만, 제품에 식품 유사 조직감을 제공하는 것이 바람직하다. 특히 바람직한 결합제는 Colorcon Corporation이 제조한 전호화 전분인 스타치 1500이다. 전호화 전분은 전분 과립의 전부 또는 일부가 파열되도록 화학적 및/또는 기계적으로 변성되어 전분에 유동성을 부여한 전분이다. 이는 유리 아밀라제 5%, 유리 아밀로펙틴 15% 및 비변성 전분 80%를 포함한다. 공급원은 옥수수로부터 유래한다.

분당(수크로스)은 결합제뿐 아니라 감미제로서도 작용한다. 수크로스는 사탕수수 또는 사탕무우로부터 얻는다. 소금 및/또는 다른 스파이스를 적절히 첨가할 수 있으며, 소금이 향을 증가시키는데 특히 바람직하다.

소르브산칼륨, 벤조산나트륨 또는 프로피온산칼슘과 같은 보존제를 포함시켜 미생물 및 진균류의 성장을 지연시킬 수 있다. 테녹스(Tenox) 4는 Eastman Chemicals가 제조한 BHA 및 BHT 산화방지제의 조합물이다. 이것은 바람직하고 편리한 보존계이다.

표적 동물의 영양 요구에 따라 비타민을 제공할 수 있으며, 이는 이용되는 오일 성분으로서 제공될 수 있다. 비타민은 연화제로서 첨가될 수 있는 각종 오일, 예컨대 카놀라유, 옥수수유, 대두유 또는 식물성유에 존재할 수도 있다.

향 증진제 및 연화제뿐 아니라, 활성 현탁액의 형성을 위해서, 오일을 이용한다. 식물성유(예컨대 옥수수유, 홍화유, 면실유, 대두유 및 올리브유)가 특히 바람직하며, 대두유가 가장 바람직하다.

이용될 수 있는 부형제는 전분, 셀룰로스 또는 이의 유도체 또는 혼합물을, 예를 들어 약 1∼약 60% (w/w), 바람직하게는 약 2∼약 50%, 더욱 바람직하게는 약 15∼50% 범위의 양으로 포함한다. 예를 들어, 부형제는 나트륨 전분 글리콜레이트, 전호화 옥수수 전분(스타치 1500), 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL^TM, International Specialty Products), 및 크로스카르멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol^TM, FMC Corp.), 및 이의 유도체로 이루어질 수 있다.

부형제는 활성물질 분쇄물 형성을 위해서 사용될 수 있다. 예를 들어 10% 분쇄물을 형성하기 위해서, 100 그램의 활성물질을 900 그램의 부형제, 예컨대 바람직한 부형제인 스타치 1500과 배합한다. 이상적으로는, 활성물질의 기하학적 희석을 실시하는데, 먼저 적절한 알콜 용매, 예컨대 에틸 알콜에 용해시킨다. 그 다음 용해된 활성물질을 부형제와 배합하고, 알콜을 증발시킨다. 이 단계로 소량의 활성물질을 전분과 광범위하고 고르게 혼합시킬 수 있다. 건조 혼합물을 스크린망에 통과시키고, 유동화시킨 다음, 바람직하게는 코팅한다.

(활성물질의 안정성을 보호하고 그 맛의 마스킹을 돕기 위해서) 코팅을 제공하고자 하는 경우, 식품 등급의 코팅, 예컨대 오파드라이(OPADRY)^TM으로 판매되는 Colorcon Corporation으로부터 입수 가능한 수성 필름 코트가 바람직하다. 오파드라이는 가소제 및 안료를 포함하는 메틸셀룰로스계 제품이다. 코팅이 수성계이기 때문에, 식용 연질 츄의 제조 과정에서 특별한 취급 주의는 필요하지 않다. 그러나, 투여 후에, 위 내의 다른 액체나 물에 노출되면 수분 내에 수성 필름 코트가 붕괴되고/되거나 용해되기 시작한다. 따라서, 피험체에게 투여된 후 식용 연질 츄의 붕해 및 용해가 지연되어서는 안된다.

예시적인 생성물을 위해 개시한 배합을, 다른 종에게 활성물질을 전달하기 위해서 쉽게 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 말의 식용 연질 트릿은 동일한 기본 배합을 기준으로 하고, 베이컨 대신에 당밀 분말, 귀리 겨 및 사과로 대체할 수 있다. 고양이에게 특히 유인성이 있는 착향제는 생선 유사향을 가지는 인공 대두계 화합물을 포함한다. 인간 수용체는 당 또는 당밀과 같은 더욱 달콤한 착향제를 선호할 수 있다.

3. 츄어블 제형 비히클의 제조 방법.

바람직하게는, 활성 및 비활성 성분을 포함하는, 상기 개시된 바와 같이 배합한 츄 혼합물을, 재료를 블랜딩하고 혼합 용기의 측면에 대해 캐스팅할 수 있는 혼합기의 혼합 용기에 첨가한다. 이러한 작용은 열을 가하지 않거나, 또는 혼합물에 약학적 등급의 물을 첨가하지 않고 성분들이 잘 고르게 블랜딩되게 한다.

적절한 혼합기는 수평 혼합기를 포함하며, 이는 일반적으로 혼합 챔버, 회전하는 긴 수평 혼합 샤프트, 및 챔버의 내부 주변을 회전하도록 수평 샤프트로부터 보통 수직 방향으로 달린 복수의 혼합 도구를 포함한다(예컨대, 미국 특허 5,735,603호, 그 개시 내용은 참고로 본원에 포함됨). 상기 혼합 도구는 존재하는 모든 재료의 적당한 혼합을 위해 회전하는 챕버 벽면의 형상을 따르기 위해 혼합 공정에 필요한 대로 구성되며 치수를 가진다. 일부 그러한 혼합 챔버는 원통형 형상이고, 다른 것들은 구유통형, 예를 들어 이중 아암 혼합기 또는 리본 혼합기로서 당업계에서 일반적으로 언급되는 혼합기이다.

일반적으로, 수평 혼합기는 양 말단에 챔버 밖으로 연장되는 수평 혼합 샤프트를 구비한다. 모터가 달린 혼합기에서는, 샤프트는 구동 단부라고 하는 샤프트의 한 말단에 샤프트를 회전시키기 위한 구동 모터에 작동가능하게 연결되어 있다. 구동 단부에서 샤프트는 구동 모터와 챔버 사이에 배치된 베어링 구조를 통상 연결되어 있다. 베어링 구조물은 샤프트 구동 단부를 지지하고 매끄럽게 회전되도록 한다. 별도의 시일 구조물이 흔히 샤프트의 길이를 따라서 추가로 제공되어 혼합 챔버 안팍으로 물질이 누출되지 않도록 밀봉한다.

본 발명에 사용하기 특히 바람직한 혼합기는 FXM Series^TM상표로 Littleford Day Corporation이 판매하는, 임의의 교반 블레이드가 구비된 플라우(plough) 타입의 리본 혼합기이다. 200 kg 용량 블랜더를 상업 규모 제조를 위해 사용할 수 있으며, 연구 규모 작업을 위해서는 50 kg 츄 혼합물로 소량 제조할 수 있다. 혼합 과정에서 열을 가하지 않으며, 생성된 블랜딩 생성물은 배취별로 일관된 중량, 성분 분포 및 조직감을 가진다.

바람직하게는, 츄 혼합물의 건식 성분을 먼저 혼합한 다음, 여기에 활성물질의 오일 현탁액을 블랜딩하고, 이후 액체 성분(예, 보습제 및 연화제)과 혼합하여 완전히 블랜딩된 혼합물을 형성한다. 블랜딩 후에, 블랜더의 포트로부터 압축 없이 츄 혼합물을, 성형기를 이용하여 각 제형 단위로 가공하기 위한 적절한 용기로 배출시킨다.

각종 성형 장비를 본 발명에 이용할 수 있지만, 사용하기에 특히 바람직한 것들은 몰딩 식제품, 예컨대 예비성형 햄버거 패티 및 치킨 너겟 제조에 사용하기 위해 개발된 몰딩기이다. 예를 들어, 미국 특허 3,486,186; 3,887,964; 3,952,478; 4,054,967; 4,097,961; 4,182,003; 4,334,339; 4,338,702; 4,343,068; 4,356,595; 4,372,008; 4,535,505; 4,597,135; 4,608,731; 4,622,717; 4,697,308; 4,768,941; 4,780,931; 4,818,446; 4,821,376; 4,872,241; 4,975,039; 4,996,743; 5,021,025; 5,022,888; 5,655,436; 및 5,980,228(개시 내용이 본원에 포함됨)에 개시된 몰딩기는 본 발명에 이용할 수 있는 대표적인 성형 장비이다.

본 발명에 사용하기 위한 바람직한 성형 장비는 츄 혼합물에 압축열을 가하지 않는 몰딩기, 예컨대 Formax Corporation이 제조한 Formax F6^TM 몰딩기이다. F6 몰딩기는 분당 60 스트로크의 성능을 가진다. 6" x 6"의 사각형 성형 다이를 사용하여 스트로크당 약 16 덩어리 같은 식용 연질 츄 단위를 형성할 수 있으며, 각 단위는 4 그램이고 그 크기는 약 5/8" x 5/8"이다. 다른 형상의 제조를 위한 다이(예, 뼈 형상의 트릿)를 또한 이용할 수 있다.

그러한 기기에 있어서, 회전 밸브를 개방하여 제1 세트의 몰드 캐비티로 아래 충전 슬롯을 통해 츄 혼합물을 유동시킨다. 몰드판을 전진시켜 츄 혼합물을 제2 세트의 캐비티로 보낸 다음, 몰드판을 다시 빼어 사이클을 다시 시작할 수 있다. 몰딩 기전은 유압식이며, 가열 없이 몰딩판에서의 가벼운 압력에 의해 작동된다.

넛아웃 메카니즘에는 모든 성형판 캐비티로부터 동시에 몰딩 압출물이 사출되도록 캐비티와 함께 정렬된 컵이 구비되어 있다. 본 발명의 식용 연질 트릿을 몰딩하기 위해서, 이 기기는 시간당 약 57,600 단위의 생산량을 생산할 수 있으며, 이는 서브배치당 50,000 유닛을 생산하는 블랜더 혼합물의 사용을 가정한 것이다. 트릿의 각 배치를 대량 포장할 수 있거나, 또는 바람직하게는 각 츄를 저장을 위해 개별 포장할 수 있다.

본 발명을 상세히 개시하였으며, 그 실시와 관련하여서는 하기 실시예에 예시되어 있다(비제한적임). 반대의 정의가 제시되지 않는 한 표준 약어 및 측정이 실시예 전반에 적용된다.

실시예 I

시험 동물 및 프로토콜

테스트 시스템

벼룩 종: 크테노세팔라이드 펠리스(Ctenocephalides felis)

수: ~ 50/50 성비의 감염된 개 1마리당 ~ 100 마리의 절식 성체

벼룩 공급원: 텍사스주 슈가랜드 스틸메도우 인코포레이티드 플리 콜로니

진드기 종: 리피세팔러스 산귀너스(Rhipicephalus sanguineus)

수: 감염 개 1마리당 ~50 마리의 절식 성체(~25 수컷 및 ~25 암컷)

진드기 공급원: 노스캐롤라이나주 헨더슨의 엑토 서비시즈 인코포레이티드

숙주 동물

종/ 혈통 / 공급원: 개 / 비글 / 스틸메도우 인코포레이티드의 도그 콜로니

종 증명: 이 개는 표적 동물임.

동물 연령: 성체

체중(사전시험): 7.2∼17.6 kg

확인: 타토스 및 케이지 카드

축산업

케이지 유형: 3'∼4' x 4' 알루미늄 팬;

하우징: 개별

유지를 위한 환경 조절 세트:

· 온도 20 ±3 ℃

· 습도 30∼70℃

· 12 시간 명/암 사이클

· 시간당 10∼12회 공기 교체

식품: PMI 개과 고밀도 식이 5L18

식수 종류: 텍사스 환경 관리 위원회(TCEQ: Texas Commission on Environmental Quality) 수도 사업부가 분석하고 자유롭게 이용가능한, 도시용수 공급

음용수 장치: 음수기

프로토콜

사전 시험 기간 동안 체중을 기록하였다. 연구를 위해서 6마리의 개를 선택하고, 체중을 재고, 3개 그룹 중 2개의 그룹으로 무작위 할당하여 100마리 벼룩 또는 50마리 진드기로 감염시켰다. 결과를 표 3에 제시한 벼룩 연구를 위해서, 100마리 벼룩 감염을 추가의 투약 없이, 2일 및 5일에 실시하였다. 모든 연구를 위해서, 그룹 I의 개를 미처리 대조군으로 한다. 결과가 표 1에 보고된 연구의 그룹 II의 것들을 제외한 모든 동물에게 젤라틴 캡슐 내의 시제품을 경구 투약하였다. 그룹 II, 표 1의 동물에게는 츄어블 약물 전달 비히클 내에 이미다클로프리드 활성물질 5 mg 제공하였다.

혈액 수집을 위해서, 채혈한 혈액을 라벤더 탑 배큐테이너(Vacutainer)® 관에 수집하였다. 관을 원심분리하고 혈장을 빼낸 후, 혈장 중의 시제품의 수준 분석을 위해서 스폰서에게 가능한 추후 수송 전까지 약 -20℃에서 동결시킨다. 투약 후에, 표에 언급된 바와 같이 빗과 팬의 계수를 실시하였다. 빗 계수 과정에서 분리된 살아 있는 벼룩과 진드기의 수를 그대로 기록하고, 표에 언급된 바와 같이 죽은 진드기를 계수하였다.

실시예 II

벼룩 및 진드기 감염에 대한 경구 이미다클로프리드의 효능

일반적으로, 경구 투약되는 이미다클로프리드는 0.25 mg/kg 정도로 낮은 비율로 투약하는 경우 기존 C. 펠리스 감염에 대해 100% 효능이 있었다. 따라서 투약량 증가가 초기 감염에 대한 효능을 증가시키지 않았다. 그러나, 초기 투약량 수준 증가는, 특히 용량 투여 5일 후에, 재감염에 대한 내성을 실질적으로 향상시켰다.

R. 산귀너스 진드기에 대한 사용을 위해서, 시험된 역치 수준(3 mg/kg)을 초과하여 용량을 증가시키면, 효능이 초기 투약 후에 수일 동안 약간 개선되긴 하지만, (22 및 30 mg/kg 수준에서) 개선시키지 않거나 또는 (10 및 15 mg/kg 수준에서) 심지어 감소시키는 반직관적인 효과를 나타내었다. 따라서, 비교적 저 용량의 경구 이미다클로프리드(예, 3 mg/kg)는 진드기 감염을 실질적으로 억제하기에 충분하지만, 더 높은(그러나 여전히 독성 이하인) 용량이 재감염 위험이 유의적일 때에는 경우에 따라 이용될 수 있다.

본 발명이 상세하게 기술되었으며, 당업자는 특허청구범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 벗어나지 않고, 본 발명이 이의 등가예 및 변형예로 확장됨을 알 것이다.

Claims

흡혈 또는 혈 소모 기생충을 구제하기 위해 포유동물에게 경구 전달하기 위한, 독성 이하의 구충 유효량의 이미다클로프리드의 약학적으로 허용되는 조성물로서, 이미다클로프리드가 약학 조성물 내에 존재하는 유일한 구충제인 조성물.
제1항에 있어서, 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg의 단일 용량 수준으로 이미다클로프리드를 제공하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 이미다클로프리드를 0.25 mg/kg의 단일 용량 수준으로 제공하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 연질의 츄어블 트릿(chewable soft treat)으로 제형화된 것인 조성물.
제2항에 있어서, 포장 및 이를 위한 표지를 더 포함하고, 상기 표지는 벼룩 치료제로서의 조성물의 사용을 지시하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 구충 유효량은 성체 벼룩을 사멸시키기에 충분한 것인 조성물.
제1항에 있어서, 0.01 mg/kg 내지 30 mg/kg의 단일 용량 수준으로 이미다클로프리드를 제공하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 이미다클로프리드를 3 mg/kg의 단일 용량 수준으로 제공하는 것인 조성물.
제7항에 있어서, 포장 및 이를 위한 표지를 더 포함하고, 상기 표지는 진드기 치료제로서의 조성물의 사용을 지시하는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 구충 유효량은 성체 진드기 또는 진드기 자충(nymphs)을 사멸시키기에 충분한 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 구충 유효량은 흡혈 또는 혈 소모 윤충류(helminthes)를 사멸시키기에 충분한 것인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 구충 유효량은 흡혈 또는 혈 소모 개선충을 사멸시키기에 충분한 것인 조성물.
포유 동물에서 흡혈 또는 혈 소모 기생충을 구제하는 방법으로서, 독성 이하의 구충 유효량의 이미다클로프리드를 포함하는 약학적으로 허용되는 조성물을 상기 포유 동물에게 경구 투여하는 것을 포함하며, 이미다클로프리드는 약학 조성물 내에 존재하는 유일한 구충제인 구제 방법.
제13항에 있어서, 상기 조성물이 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg의 단일 용량 수준으로 이미다클로프리드를 제공하는 것인 구제 방법.
제13항에 있어서, 이미다클로프리드를 0.25 mg/kg의 단일 용량 수준으로 제공하는 것인 구제 방법.
제13항에 있어서, 상기 조성물이 연질의 츄어블 트릿으로 제형화된 것인 구제 방법.
제14항에 있어서, 상기 조성물이 벼룩 치료제로서 투여되는 것인 구제 방법.
제14항에 있어서, 상기 구충 유효량은 성체 벼룩을 사멸시키기에 충분한 것인 구제 방법.
제13항에 있어서, 상기 조성물은 0.01 mg/kg 내지 30 mg/kg의 단일 용량 수준의 이미다클로프리드를 제공하는 것인 구제 방법.
제19항에 있어서, 상기 이미다클로프리드를 3 mg/kg의 단일 용량 수준으로 제공하는 것인 구제 방법.
제19항에 있어서, 포장 및 이를 위한 표지를 더 포함하고, 상기 표지는 진드기 치료제로서의 조성물의 사용을 지시하는 것인 구제 방법.
제19항에 있어서, 상기 구충 유효량은 성체 진드기 또는 진드기 자충을 사멸시키기에 충분한 것인 구제 방법.
제13항에 있어서, 상기 구충 유효량은 흡혈 또는 혈 소모 윤충류를 사멸시키기에 충분한 것인 구제 방법.
제13항에 있어서, 상기 구충 유효량은 흡혈 또는 혈 소모 개선충을 사멸시키기에 충분한 것인 구제 방법.
제17항에 있어서, 상기 조성물은 벼룩에 의한 포유 동물의 재감염을 예방하기 위해 투여되는 것인 구제 방법.
제21항에 있어서, 상기 조성물은 진드기에 의한 포유 동물의 재감염을 예방하기 위해 투여되는 것인 구제 방법.