BRPI0920434B1 - Composição farmaceuticamente aceitável com uma quantidade ectoparasiticidamente eficaz de imidacloprid para administração oral em mamíferos - Google Patents

Abstract

composição farmaceuticamente aceitável com uma quantidade ectoparasiticidamente eficaz de imidacloprid para administração oral em mamíferos composições de agentes parasiticidas únicas farmaceuticamente aceitáveis de imidacloprid para administração oral a mamíferos para controlar sistemicamente parasitas sugadores ou consumidores de sangue alvo, tais como pulgas, carrapatos e certas espécies de helmintos e sarna.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A invenção refere-se à administração oral de agentes parasiticidas. Mais particularmente, a invenção refere-se à administração de um agente parasiticida, tal como neonicotinóides, aos mamíferos para tratar parasitas sugadores de sangue e consumidores de sangue externos e certos parasitas sugadores de sangue e consumidores de sangue internos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Com exceção de lufenurom, um regulador de crescimento de insetos, o mercado para o controle de ectoparasitas em mamíferos tem sido dominado por composições para administração tópica. Este último inclui os dois produtos tópicos de maior venda para o controle de pulgas e carrapatos, ADVANTAGE® (imidacloprid), com eficácia contra pulgas (mas não carrapatos), vendido para uso em cães e gatos, e FRONTLINE® (fipronil) com eficácia contra pulgas, carrapatos e sarnas, também vendidos para uso em cães e gatos. Tanto o imidacloprid quanto o fipronil são tóxicos em doses orais relativamente baixas. Fipronil é também conhecido por causar vômitos, quando administrado por via oral para controlar pulgas, enquanto a eficácia por via oral do imidacloprid contra parasitas-alvo não foi relatada. Na verdade, mesmo quando administrado por via tópica, imidacloprid sozinho é relatado como tendo pouco ou nenhum efeito sobre carrapatos. Em vez disso, um novo ativo misturado com imidacloprid é necessário, como a permetrina utilizada no produto ADVANTIX®, que tem certa eficácia contra carrapatos.

[003] Embora esses produtos tenham eficácia pelo menos contra pulgas, quando aplicados topicamente, a via de administração gera preocupações sobre o efeito potencialmente tóxico dos compostos ativos em seres humanos. Para ambos os produtos, é geralmente recomendado que os seres humanos não entrem em contato com o sítio de administração por várias horas após a aplicação. O cumprimento desta orientação quanto ao tratamento de animais domésticos pode ser difícil, especialmente para crianças. Além disso, os veículos utilizados para tais produtos de uso tópico geralmente contêm ceras, óleos ou outros agentes de propagação, e assim permanecem na pele do animal tratado por um período de tempo suficiente para risco de contaminação ambiental ou manchamento. Além disso, certos produtos que contêm esses ativos incluem outros agentes que são tóxicos para outras espécies. Por exemplo, permetrina é adequada para uso em cães, mas é potencialmente letal para os gatos, fazendo uso tópico de tais produtos problemáticos em ambientes multi-espécies.

[004] Por conseguinte, é desejável fornecer um composto de distribuição oral para controle de parasitas- alvo. É especialmente desejável fornecer tal composto em uma forma de dosagem prontamente consumível.

RESUMO DA INVENÇÃO

[005] A invenção baseia-se em parte na surpreendente descoberta de que o imidacloprid, quando administrado por via oral em doses subtóxicas relativamente baixas, sistemicamente mata os parasitas sugadores de sangue e consumidores de sangue (“parasitas-alvo”) de mamíferos de forma rápida e abrangente, e pode fazer isso na ausência de outros agentes parasiticidas.A invenção, portanto, fornece composições parasiticidas farmaceuticamente aceitáveis de imidacloprid para entrega oral para mamíferos para o controle de parasitas-alvo. As composições parasiticidas da invenção podem ser formuladas sob qualquer forma adequada por via oral; por exemplo, um tratamento mascável.

[006] Em uma modalidade da invenção, os parasitas- alvo são as pulgas adultas, carrapatos adultos ou ninfas de carrapato. Em uma modalidade adicional da invenção, os parasitas alvo são pulgas ou larvas ou ovos de carrapatos.

[007] Em uma modalidade adicional da invenção, os parasitas-alvo são pulgas, e o imidacloprid é fornecido a um nível de dosagem única de 10 mg/Kg ou menos, com doses tão baixas quanto cerca de 0,25 mg/Kg, sendo suficientes para eliminar uma infestação do animal tratado dentro de 1 a 24 horas de dosagem. Opcionalmente, a dosagem pode ser repetida na mesma dose ou superior (até 10 mg/Kg) para controlar ou evitar a reinfestação.

[008] Em uma modalidade adicional da invenção, os parasitas são carrapatos, ninfas de carrapatos ou ovos de carrapato, e o imidacloprid é fornecido a um nível de dosagem única de 30 mg/Kg ou menos, com dosagens tão baixas como cerca de 3,0 mg/Kg, sendo suficientes para eliminar uma infestação dos animais tratados dentro de 1 a 72 horas após a dosagem. Opcionalmente, a dosagem pode ser repetida em uma dosagem igual ou superior (até 30 mg/Kg) para controlar ou evitar a reinfestação.

[009] Em uma modalidade adicional deste aspecto da invenção, a composição de imidacloprid é administrada por via oral, sempre que necessário para controlar os parasitas. Pode ser razoável esperar que pelo menos 60% de todos os carrapatos adultos e ninfas de carrapatos serão mortos dentro de 1 a 24 horas após a administração de uma dose única de acordo com a invenção, e que cerca de 100% de todas as pulgas adultas serão mortas no prazo de 1 a 24 horas após a administração de uma dose única de acordo com a invenção.

[0010] A invenção ainda refere-se ao uso de fipronil como um agente parasiticida oral, quando administrado por via oral em doses que são subtóxicas para os animais tratados, que mata parasitas-alvo de forma rápida, é abrangente e sem vômitos quando fornecido em determinados formatos de dosagem oral. A invenção, portanto, fornece composições farmaceuticamente aceitáveis de fipronil para distribuição oral para mamíferos para o controle dos parasitas-alvo.

[0011] Em uma outra modalidade deste aspecto da invenção, os parasitas-alvo são as pulgas adultas, carrapatos adultos ou ninfas de carrapato. Em uma modalidade adicional da invenção, os parasitas alvo são larvas ou ovos de carrapatos ou pulgas.

[0012] Em uma modalidade adicional deste aspecto da invenção, o agente parasiticida presente na composição farmacêutica é o fipronil, sem derivação ou modificação do composto. Em um outro aspecto desta modalidade, este ativo fipronil é o único AGENTE parasiticida presente na composição farmacêutica.

[0013] Em uma modalidade adicional da invenção, os parasitas alvo são parasitas sugadores ou helmintos consumidores de sangue.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃOA. Ingredientes Ativos das Composições Parasiticidas Farmaceuticamente Aceitáveis da Invenção.

[0014] Por “composição parasiticida farmaceuticamente aceitável” e “composição parasiticida” se entende que o agente parasiticida ativo presente é formulado para a distribuição oral de uma forma que torna o produto da composição aceitávelpara a administração aos mamíferos de sangue quente (humanos ou animais). Os agentes ativos parasiticidamente preferidos são os neonicotinóides do sistema nervoso central, uma classe que inclui acetamiprid,clotianidina, dinotefuran, imidacloprid, nitenpiram, tiacloprid e tiametoxam. O neonicotinóide presentemente preferido ativo é o imidacloprid, cuja fórmula química é a seguinte:

Imidacloprid: isômero E ou Z (de preferência, E) de 1- [(6-cloro-3-piridinil)metil]-N-nitro-2 imidazolidinimina.

[0015] As pessoas versadas na técnica reconhecerão que modificações para os compostos neonicotinóides são possíveis, tais como peguilação. Substituintes também podem ser introduzidos ao composto. No entanto, a introdução de substituintes incluindo halogênios, grupos alcóxi, alquilas e outros na posição 5 do anel de piridina de imidacloprid em particular pode reduzir a atividade neurobloqueadora do imidacloprid. A introdução de grupos alcóxi nessa posição também pode ser desfavorável para a atividade. Como tal, imidacloprid sem modificação dos substituintes na posição 5 do anel de piridina desejavelmente poderia ser evitado na invenção. Imidacloprid não-modificado e não-derivatizado é altamente eficaz, conforme usado de acordo com a invenção, e seu uso é, portanto, preferível.

[0016] Outra classe ativa cuja utilização é contemplada pela invenção são os fenilpirazóis, ou os seus metabólitos dessulfinil, sulfinil, sulfeto ou sulfona. A estrutura química do fipronil é a seguinte:

Fipronil: 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-[(trifluormetil)sulfinil]-1H- pirazol-3-carbonitrila.

[0017] Como observado, determinados metabolitos de fipronil também podem ser úteis na invenção. No entanto, em uma modalidade preferida, não é necessário modificar o composto ativo em si para evitar efeitos adversos sobre o hospedeiro tratado, tais como vômitos.

[0018] Além disso, não é necessário incluir outros agentes ativos nas composições farmaceuticamente aceitáveis dos neonicotinóides ou fenilpirazóis para atingir o nível desejado de eficácia.B. Ectoparasitas-alvo

[0019] Os compostos ativos nas formulações da invenção são adequados para o controle de parasitas sugadores ou consumidores de sangue que podem ser encontrados em humanos e em animais mamíferos, incluindo animais domésticos, animais de produção, animais de zoológico, animais de laboratório, animais experimentais e animais de estimação, enquanto têm toxicidade favorável aos mamíferos, nas doses fornecidas pela invenção. Os animais de produção e os animais de criação incluem mamíferos como, por exemplo, gado, cavalos, ovelhas, porcos, cabras, camelos, búfalos da Índia, burros, coelhos, veados, renas, animais com pelos como, por exemplo, martas, chinchilas, racoon, aves, tais como, por exemplo, galinhas, gansos, perus e patos. Animais de laboratório eexperimentais incluem camundongos, ratos, porquinhos-da- índia, hamsters dourados, cães e gatos. Animais deestimação incluem cães e gatos.

[0020] A composição farmacêutica é parasticidamente ativa contra todas as fases de desenvolvimento dos parasitas sugadores de sangue ou consumidores de sangue, incluindo larvas, ninfas e ovos. Parasitas-alvo são aqueles que mordem o hospedeiro ou, de outra forma, ganham acesso ao seu sangue durante a infestação, e incluem a ordem Siphonaptera (pulgas), que se estende, por exemplo, aosgêneros Ctenocephalides, Echidnophaga, Pulex e Ceratophyllus; a ordem Ixodida(carrapatos), incluindo todas as infraordens, com ênfase na família Ixodidae estendendo- se, por exemplo, para os gêneros Ixodes, Dermacentor, Rhipicephalus, Amblyomma, Haemaphysalis e Boophilus, bem como a família Argasidae que se estende, por exemplo, aos gêneros Argasinae, Ornithodorinae, Otobinae, Antricolinae e Nothoaspinae; a ordem Anoplura (piolhos sugadores de sangue), que se estende, por exemplo, aos gêneros Haematopinus, Linognathus, Solenopotes, Pediculus e Pthirus; a ordem Mallophaga (piolhos consumidores), que se estende, por exemplo, aos gêneros Trimenopon, Menopon, Eomenacanthus, Menacanthus, Trichodectes, Felicola, Damalinea e Bovicola; a ordem Diptera que se estende, por exemplo, às espécies consumidoras, tais como as do gênero Ceratopogonidae, a ordem Astigmata que se estende, por exemplo, para o gênero Sarcoptes (na presença de sangue); e a ordem Strongiloidae estendendo-se às espécies que picam e/ou sugam o sangue, como ancilostomídeos, tênias e vermes.C. Formas de Dosagem para asComposições Parasiticidas da Invenção.

1. Faixas de dosagem.

[0021] Controle parasiticida de acordo com a invenção pode ser efetuado de forma profilática, bem como terapeuticamente. Para esses fins, a erradicação de uma infestação de pulgas pode ser conseguido com uma única dose de neonicotinóide na faixa de 0,01 a 10 mg/Kg, de preferência de cerca de 0,25 a cerca de 0,5 mg/Kg, opcionalmente, 1, 3, 6 ou 10 mg/Kg, incluindo todas as dosagens entre as faixas estabelecidas. Conforme demonstrado nos Exemplos, uma dose única de composição parasiticida fornecendo 0,25 mg/Kg de imidacloprid foi 100% eficaz contra uma infestação de pulgas em animais tratados em tão pouco quanto uma hora após a administração da dose.

[0022] Para o controle contra a reinfestação sem dosar novamente o animal, a maior dosagem inicial com um neonicotinóide é mais eficaz, com o máximo de nível de 10 mg/Kg para o imidacloprid sendo o maior efeito em uma semana após a administração da dose, conforme ilustrado na Tabela 3 do Exemplo II. No entanto, a dosagem repetidaem níveis mais baixos será tão eficaz quanto, sem risco de toxicidade. Portanto, composições parasiticidas da invenção para uso contra pulgas podem ser fornecidasem embalagens de dose única ou múltiplas, com cada dose sendo igual ou diferente para atingir os resultados do tratamento mais adequados para um caso particular.

[0023] Além disso, a erradicação de uma infestação por carrapato e/ou ninfa de carrapato pode ser conseguida com uma única dose na faixa de 0,01 a 30 mg/Kg por dia. Nos resultados aparentemente anômalos, como ilustrado pelo Exemplo II, as Tabelas 4 e 5, a dosagem no nível de cerca de 3 mg/Kg nível foi significativamente mais eficaz contra uma infestação de carrapatos do que a dosagem no nível de 10 mg/Kg, e mais eficaz do que a dosagem no nível de 15 mg/Kg nível. Conforme a dosagem aproximou-se do nível subtóxico máximo de 30 mg/Kg, a eficácia aumentou até aproximadamente o mesmo nível alcançado no nível de 3 mg/Kg. Portanto, uma dose única de composição parasiticida fornecendo 3 mg/Kg de imidacloprid foi pelo menos 60% eficaz contra a infestação de carrapatos em animais tratados dentro de tão pouco quanto 24-48 de administração da dose.

[0024] Pode-se esperar que, como observado com relação às pulgas, doses mais altas podem sustentar meias- vidas e, portanto, um grau de eficácia contra a reinfestação durante longos períodos de tempo do que doses mais baixas. Como tal, a dose nos níveis de 15, 22 ou 30 mg/Kg (e todos os pontos entre aquela faixa) podem ser fornecidos para evitar a necessidade de uma readministração, ou múltiplas doses podem ser fornecidas em níveis mais baixos de dosagem (por exemplo, 3 mg/Kg), sem risco de toxicidade. Portanto, composições parasiticidas da invenção para uso contra carrapatos podem ser fornecidas em embalagens de dose única ou múltiplas, com cada dose sendo igual ou diferente para atingir os resultados mais adequados para um caso particular.

[0025] Faixas de dosagem eficazes de formulações farmacêuticas de um composto fenilpirazol como composição de fipronil para administração oral estão na faixa de 0,01 a 0,3 mg/Kg por dia, de preferência em cerca de 0,05 a cerca de 0,3 mg/Kg por dia.

[0026] Após a administração oral das composições farmacêuticas da presente invenção, o agente ativo passa através das barreiras da mucosa do trato gastrintestinal e é absorvido na corrente sanguínea, onde pode ser detectado no plasma de indivíduos. O nível de agente ativo na corrente sanguínea medido no plasma é dose-dependente. O agente ativo facilita a absorção do fármaco (agente ativo), administrado com ele (seja na mesma forma de dosagem, ou simultaneamente com ela), ou sequencialmente (em qualquer ordem, contanto que tanto o agente ativo como as drogas sejam administradas dentro de um período de tempo que forneça ambos no mesmo local, por exemplo, o estômago, ao mesmo tempo). Ao medir as concentrações plasmáticas e com estudos de dose-resposta, a dosagem diária para o imidacloprid da invenção podem ser modificada para a administração menos frequente.

2. Formatos de dosagem.

[0027] As composições parasiticidasda invenção podem ser fornecidas em qualquer forma farmacêutica terapeuticamente aceitável. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para a administração oral coo pós do fármaco, cristais, grânulos, pequenas partículas (que incluem partículas de tamanhos da ordem de micrômetros, como microesferas e microcápsulas), partículas (que incluem partículas de tamanho da ordem de milímetros), esferas, microesferas, péletes, pílulas, microcomprimidos, comprimidos ou triturados de comprimidos, comprimidos ou triturado de comprimidos moldaddos, e em cápsulas, que sejam duras ou moles e contenham a composição na forma de pó, partícula, esfera, solução ou suspensão. As composições parasiticidas também podem ser formuladas para a administração oral como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso, como um líquido incorporado em uma cápsula de gel ou como qualquer outra formulação conveniente para a administração, ou para a administração retal, como um supositório, enema ou outras formas convenientes. A composição parasiticida também pode ser fornecida como um sistema de liberação controlada (ver, por exemplo, Langer, 1990, Science 249: 1527-1533).

[0028] Em relação às formas de dosagem oral da presente invenção que são sólidas, o ativo pode simplesmente ser fornecido em cápsulas de gelatina, com ou sem excipientes farmacêuticos opcionais. Excipientes farmacêuticos apropriados são conhecidos pelas pessoas normalmente versadas na técnica e incluem, além daqueles mencionados em relação à forma de dosagem de que diz respeito à forma de dosagem do tratamento mastigável, os seguintes: agentes acidificantes (ácido acético, ácido acético glacial, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorídrico, ácido clorídrico diluído, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluído, ácido sulfúrico, ácido tartárico); propelentes de aerossol (butano, diclorodifluormetano, diclorotetrafluoretano, isobutano, propano, tricloromonofluormetano); deslocadores de ar (dióxido de carbono, nitrogênio); desnaturantes de álcool (benzoato de denatônio, metilisobutilcetona, octacetato de sacarose); agentes alcalinizantes (solução de amônia forte, carbonato de amônio, dietanolamina, diisopropanolamina, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trolamina); agentes anti-formadores de massa, tais como glidantes; agentes antiespumantes (dimeticona, simeticona); conservantes antimicrobianos (cloreto de benzalcônio, solução de cloreto de benzalcônio, cloreto de benzeltônio, ácido benzóico, álcool benzílico, butilparabeno, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido desidroacético, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno sódico, fenol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, propilparabeno, propilparabeno sódico, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, timol); antioxidantes (ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propila, formaldeído sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, tocoferol, excipiente de tocoferóis); agentes tampão (ácido acético, carbonato de amônio, fosfato de amônio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido lático, ácido fosfórico, citrato de potássio, metafosfato de potássio, fosfato monobásico de potássio, acetato de sódio, citrato de sódio, solução de lactato de sódio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de sódio monobásico); lubrificantes de cápsula (ver lubrificante de comprimido e cápsula); agentes quelantes (edetato dissódico, ácido etilenodiaminotetracético e sais, ácidos edético); agentes de revestimento (carboximetilcelulose sódica, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, etilcelulose, gelatina, esmalte farmacêutico, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, copolímero do ácido metacrílico, metilcelulose, polietilenoglicol, ftalato de acetato de polivinila, goma-laca, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba, cera microcristalina, zeína); corantes (caramelo, vermelho, amarelo, preto ou misturas, óxido de ferro), agentes complexantes (ácido etilenodiaminotetracético e sais (EDTA), ácido edético, etanolamida do ácido gentísico, sulfato de oxiquinolina); dessecantes (cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, dióxido de silício); agentes emulsificantes e/ou de solubilização (acácia, colesterol, dietanolamina (adjunto), monoestearato de glicerila, álcoois de lanolina, lecitina, mono e diglicerídeos, monoetanolamina (adjunto), ácido oleico (adjunto), álcool oleílico (estabilizador), poloxâmero, estearato de polioxietileno 50, óleo de rícino polioxil 35, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado, éter polioxil 10 oleílico, éter polioxil 20 cetostearílico, estearato de polioxil 40, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, diacetato de propilenoglicol, monoestearato de propilenoglicol, lauril sulfato de sódio, estearato de sódio, monolaurato de sorbitano, monoleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, ácido esteárico, trolamina, cera emulsificante); adjuvantes de filtração (celulose em pó, terra siliciosa purificada);flavores e perfumes (anetol, benzaldeído, etil vanilina, mentol, salicilato de metila, glutamato monossódico, óleo de flor de laranjeira, hortelã-pimenta, óleo de hortelã-pimenta, espírito de hortelã-pimenta, óleo de rosas, água de rosa mais forte, timol, tintura de bálsamo de tolu, baunilha, tintura de baunilha, vanilina); glidantes e/ou agentes antiaglomerantes (silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, talco); umectantes (glicerina, hexilenoglicol, propilenoglicol, sorbitol); plastificantes (óleo de castóreo, monoglicerídeos diacetilados, dietil ftalato, glicerina, monoglicerídeos mono e diacetilados, polietilenoglicol, propilenoglicol, triacetina, citrato de trietila); polímeros (por exemplo, acetato de celulose, alquilceloloses, hidroxialquilceloloses, polímeros acrílicos e copolímeros); solventes (acetona, álcool, álcool diluído, hidrato de amileno, benzoato de benzila, álcool butílico, tetracloreto de carbono, clorofórmio, óleo de milho, óleo de algodão, acetato de etila, glicerina, hexilenoglicol, álcool isopropílico, álcool metílico, cloreto de metileno, metilisobutilcetona, óleo mineral, óleo de amendoim, polietilenoglicol, carbonato de propileno, propilenoglicol, óleo de sésamo, água para injeção, água estéril para injeção, água estéril para irrigação, água purificada); sorventes (celulose em pó, carvão vegetal, terra silicosa purificada); sorventes de dióxido de carbono (cal de hidróxido de bário, cal de soda); agentes de endurecimento (óleo de castóreo hidrogenado, álcool cetoestearílico, álcool cetílico, cera de ésteres cetílicos, gordura dura, parafina, excipiente de polietileno, álcool estearílico, cera emulsificante, cera branca, cera amarela); agentes de suspensão e/ou aumentadores de viscosidade (acácia, ágar, ácido algínico, monoestearato de alumínio, bentonita, bentonita purificada, bentonita magma, carbômero 934p, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de sódio 12, carragena, celulose de sódio microcristalina e carboximetilcelulose, dextrina, gelatina, gomaguar, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, silicato de alumínio e magnésio, metilcelulose, pectina, óxido de polietileno, álcool polivinílico, povidona, alginato de propilenoglicol, dióxido de silício, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, tragacanto, goma xantana); agentes adoçantes (aspartame, dextratos, dextrose,dextrose excipiente, frutose, manitol, sacarina, sacarina de cálcio, sacarina sódica, sorbitol, sorbitol em solução, sacarose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, xarope); ligantes de comprimido (acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose sódica, celulose microcristalina, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, amido pré-gelatinizado, xarope); diluentes de comprimido e/ou cápsula (carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, dextrina, excipiente de dextrose, frutose, caulim, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré- gelatinizado, sacarose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro); desintegrantes de comprimido (ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, corspovidona, polacrilina potássica, glicolato de amido sódico, amido, amido pré-gelatinizado); gablet e/ou lubrificantes de cápsula (estearato de cálcio, beenato de glicerila, estearato de magnésio, óleo mineral leve, polietilenoglicol, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, ácido esteáricopurificado, talco, óleo vegetal hidrogenado, óleo vegetal, estearato de zinco); agentes de tonicidade (dextrose, glicerina, manitol, cloreto de potássio, cloreto de sódio); veículos flavorizantes, incluindo fluidos aromatizados e/ou adoçados (elixir aromático, composto de elixir de benzaldeído, elixir isoalcoólico, água de hortelã-pimenta, solução de sorbitol, xarope, xarope de bálsamo de tolu); veículos oleosos (óleo de amêndoas, óleo de milho, óleo de algodão, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, óleo mineral leve, álcool miristílico, octildodecanol, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo pérsico, óleo de sésamo, óleo de soja, esqualano); veículos carreadores (esferas de açúcar); agentes aumentadores de viscosidade (ver agente de suspensão); agentes repelentes de água (ciclometicona, dimeticona, simeticona); e agentes umidificadores e/ou solubilizantes (cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, docusato de sódio, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxâmero, óleo de castóreo polioxil 35, polioxil 40, óleo de castóreo hidrogenado, estearato de polioxil 50, éter de polioxil 10 oleílico, polioxil 20, éter cetoestearílico, estearato de polioxil 40, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, lauril sulfato de sódio, monolaureato de sorbitano, monoleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, tiloxapol). Esta lista não pretende ser exclusiva, mas sim meramente representativas das classes de excipientes e dos excipientes particulares que podem ser usados em todas as formas de dosagem oral da presente invenção.

[0029] As composições parasiticidas da invenção também podem ser formulada para ter um revestimento entérico, juntamente com um outro veículo farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, um comprimido pode ser formado pela compressão da composição, sem excipientes, em um comprimido de dureza e friabilidade farmaceuticamente aceitáveis), opcionalmente com um lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio) e com revestimento entérico.

[0030] Polímeros que são úteis para a preparação de revestimentos entéricos incluem, mas não estão limitados, a goma laca, amido e acetato ftalatos de amilose, copolímeros de ácido estirenomaleico, succinato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose (CAP), ftalato de polivinilacetato (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (graus HP-50 e HP-55), etilcelulose, gorduras, estearato de butila, e copolímeros de éster de ácido metacrílico-ácido metacrílico com grupos ácidos ionizáveis (“EUDRAGIT.TM.”), como “EUDRAGIT.TM. L 30D”, “EUDRAGIT.TM. RL 30D”, “EUDRAGIT.TM. RS 30D”, “EUDRAGIT.TM. L 100-55”, e “EUDRAGIT.TM. L 30D-55”.

[0031] A desintegração do revestimento entérico ocorre tanto por hidrólise pelas enzimas do intestino ou por emulsificação e dispersão por sais biliares, dependendo do tipo de revestimento utilizado. Por exemplo, esterases hidrolisam estearato de esterbutila em butanol e ácido esteárico e, como o butanol se dissolve, o ácido esteárico flocula do medicamento. Além disso, os sais biliares emulsificam e dispersam etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, gorduras e derivados graxos. Outros tipos de revestimentos são removidos, dependendo do tempo de contato com a umidade, por exemplo, os revestimentos preparados a partir de cera de carnaúba em pó, ácido esteárico, e fibras vegetais de agar e ruptura de casca de olmo após as fibras vegetais absorverem umidade e inchar. O tempo necessário para a desintegração depende da espessura do revestimento e da razão de fibras vegetais em relação à cera.

[0032] A aplicação de revestimento entérico à composição parasiticida pode ser realizada por qualquer método conhecido na técnica para aplicação de revestimentos entéricos. Por exemplo, mas não a título de limitação, os polímeros entéricos podem ser aplicados usando um solvente orgânico à base de soluções contendo de 5 a 10% p/p de polímeros para aplicações de pulverização e até 30% p/p de polímero para revestimentos em recipiente rotativo. Solventes que são comumente utilizados incluem, mas não estão limitados, a acetona, misturas de acetona/acetato de etila, misturas de cloreto de metileno/metanol, e misturas terciárias contendo estes solventes. Alguns polímeros entéricos, tais como copolímeros de ácido metacrílico-éster do ácido metacrílico podem ser aplicados usando a água como um dispersante. A volatilidade do sistema de solventes deve ser adaptada para evitar aderência devido pegajosidade e para evitar a alta porosidade do revestimento devido à atomização prematura ou precipitação do polímero conforme o solvente evapora.

[0033] Além disso, plastificantes podem ser adicionados ao revestimento entérico para evitar a quebra do filme de revestimento. Plastificantes adequados incluem os ésteres de ftalato de baixo peso molecular, como dietil ftalato, monoglicerídeos acetilados, citrato de trietila, citrato de polietilglicoltributila e triacetina. Geralmente, os plastificantes são adicionados a uma concentração de 10% em peso do peso de polímero de revestimento entérico. Outros aditivos como emulsificantes, por exemplo, detergentes e simeticona, e pós, por exemplo talco, podem ser adicionados ao revestimento para melhorar a força ea suavidade do revestimento. Além disso, os pigmentos podem ser adicionados ao revestimento, para adicionar cor à formulação farmacêutica.

[0034] Em geral, as composições parasiticidas da invenção também podem ser preparadas na forma de granulado ou pó (por exemplo, para uso na alimentação-através do regime de dosagem), usando qualquer método conhecido na técnica, talcomo, mas sem se limitar, a cristalização, atomização ou qualquer outro método de moagem, incluindo granulação úmida ou seca.Agentes de granulação que são úteis parapreparar os grânulos da composição parasiticida incluem, mas não estão limitados, aos derivados de celulose (incluindo carboximetilcelulose, metilcelulose e etilcelulose), gelatina, glicose, polivinilpirrolidona (PVP), pasta de amido, sorbitol, sacarose, dextrose, melaço, lactose, goma acácia, alginato de sódio, extrato de musgo irlandês, goma Panwar, gomaghatti, mucilagem de cascas de isapol, Veegum e arabogalactanode larício, polietileno glicol e ceras. Agentes de granulação podem ser adicionados em concentrações que variam de 1 a 30% da massa das partículas ou grânulos.

[0035] Grânulos ou partículas de pó da composição parasiticida também podem ser suspensos em uma solução para a administração oral na forma líquida. A suspensão pode ser preparada a partir de soluções aquosas em que espessantes e colóides protetores são adicionados para aumentar a viscosidade da solução para evitar a sedimentação rápida das partículas de pó ou grânulos revestidos. Qualquer material que aumente a força da camada de hidratação formada em torno das partículas suspensas por meio de interações moleculares e que é farmaceuticamente compatível com a composição parasiticida pode ser usado como espessante, tais como, mas sem se limitar, a gelatina, gomas naturais (por exemplo, tragacanto, xantana, guar, acácia, Panwar, ghatti, etc.), e derivados de celulose (por exemplo, carboximetilcelulose sódica, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose, etc.) Opcionalmente, um tensoativo Tween pode ser adicionado para melhorar a ação do agente espessante.

[0036] As composições parasiticidas da invenção podem também ser formuladas ou administradas com uma substância não-parasiticida que inative ou iniba a ação das enzimas do estômago, como a pepsina. Alternativamente, a composição farmacêutica contendo a composição parasiticida é administrada concomitantemente com ou subsequente à administração de uma composição farmacêutica ativa para inativar ou inibir a ação de enzimas no estômago. Por exemplo, mas não se limitando, os inibidores da protease, tal como aprotina, podem ser usados para inativar as enzimas do estômago. Em outra modalidade, a composição parasiticida é formulada ou administradas com um composto ou compostos que inibem a secreção de ácido no estômago. Compostos que são úteis para inhiconsuming a secreção do ácido do estômago incluem, mas não estão limitados a, ranitidina, nizatidina, famotidina, cimetidina e misoprostol.

[0037] Um formato de distribuição especialmente útil para os animais é o tratamento com mastigáveis macios (levemente friáveis sob pressão) para consumo comestível. De preferência, um processo de fabricação é utilizado para produzir itens de ingestão macios comestíveis para a distribuição das composições parasiticidas da invenção, em que a mistura de ativos na mistura mastigável é conseguida sem geração de calor a um nível que faria com que o ativo se degradasse totalmente ou parcialmente. O método é realizado, preferencialmente, de modo que a mistura mastigável e itens ingeríveis formados não sejam expostos a temperaturas iguais ou superiores daquelas normalmente geradas pela compressão e/ou tensão de cisalhamento exercida na extrusão, que pode ser medido por meios conhecidos pelas pessoas normalmente versadas nas técnicas de fabricação (ver, por exemplo, Vermeulen et al., Chemical Engineering Science (1971) 26: 1445-1455; Chung et al., Polymer Engineering and Science (1977) 17: 9-20; Mount et al., Polymer Engineering and Science (1982) 22(12): 729737; Lindt, J.T., Conference Proceedings, ANTEC ‘84, Society of Plastics Engineers (1984) 73-76; Rauwendaal, C., Conference Proceedings, ANTEC ‘93, Society of Plastics Engineers (1993) 2232-2237; Miller et al., Conference Proceedings, ANTEC ‘74, Society of Plastics Engineers (1974) 243-246; Derezinski, S.J., Conference Proceedings, ANTEC ‘88, Society of Plastics Engineers (1988) 105-108; Derezinski, S.J., Journal of Materials Processing & Manufacturing Science (1997) 6(1): 71-77; Derezinski, S.J., Conference Proceedings, ANTEC '96, Society of Plastics Engineers (1996) 417-421).

[0038] Em um aspecto do processo de fabricação de itens ingeríveis macios preferidos, a mistura mastigável e os itens ingeríveis formados não são expostos a temperaturas de mais de cerca de 10°acima da temperatura ambiente (20 °C), podem ser expostos a temperaturas tão baixas como 0° até cerca de 10° abaixo da temperatura ambiente, e mais preferivelmente são mantidos à temperatura ambiente durante todas as etapas de mistura e formação. Como tais, os ativos na mistura mastigável e itens ingeríveis formados não são expostos a aquecimentos acima ou abaixo das temperaturas indicadas durante a realização das etapas de mistura e formação, quer por mistura com os ingredientes em temperaturas fora das faixas estabelecidas, através da aplicação de calor gerado por uma fonte de calor ou compressão, ou por outros meios. A estabilidade dos ativos é, portanto, preservada durante a mistura e formação dos itens ingeríveis macios comestíveis, e uma textura macia bem misturada é fornecida.

[0039] Em geral, medicamentos mastigáveis macios comestíveis itens ingeríveis (deleites) incluem como ingredientes inativos materiais como agentes de ligação, vitaminas e cores para melhorar a capacidade de fabricação, textura e aparência do produto. As pessoas normalmente versadas na técnica estarão familiarizadas com tais ingredientes inativos, que não precisam incluir água para uso na invenção. Nenhum ingrediente comestível está presente nos itens ingeríveis macios.

[0040] Nenhum ingrediente inativo da goma mastigável macia comestível deve ser inferior à qualidade do grau alimentício e pode ser de qualidade superior (por exemplo, grau USP ou NF). Neste contexto, “grau alimentício” refere-se a um material que não contém ou confere substâncias químicas ou agentes perigosos para a saúde. Assim, um flavorizante de grau alimentício, se for de origem animal, será um que tenha sido preparado para reduzir substancialmente ou eliminar a presença de agentes infecciosos ou contaminantes nele; por exemplo, por processos como a pressurização, pasteurização ou irradiação.

[0041] O último processo, em particular, pode efetivamente eliminar agentes infecciosos, tais como E. coli O157:H7, Salmonella e Campylobacter de uma grande variedade de substâncias derivadas de animais e alimentos, tais como produtos de carne crua, vegetais, grãos e frutas. De preferência, no entanto, itens ingeríveis macios comestíveis da invenção não contêm quaisquer ingredientes de origem animal, e mais preferivelmente não conterão quaisquer flavorizantes de origem animal. Todos os ingredientes devem ser farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, de grau alimentício, USP ou NF, conforme apropriado).

[0042] Os flavorizantes são preferencialmente presentes nos itens ingeríveis e, pelo menos, são de qualidade de grau alimentício, e mais preferivelmente excluem flavorizantes de origem animal caso sejam aceitos pelas espécies tratadas. Flavorizantes de origem não-animal preferidos são proteínas vegetais, como a proteína de soja, às quais flavorizantes tipo alimentos artificiais comestíveis foram adicionados (por exemplo, flavorizante de bacon derivado de soja). Dependendo do animal-alvo, outros flavorizantes não-animais poderiam incluir óleo de anis, de alfarroba, amendoim, flavores de frutas, adoçantes, como mel, açúcar, xarope de bordo e frutose, ervas como a salsa, folhas de aipo, hortelã-pimenta, hortelã, alho, ou combinações dos mesmos.

[0043] Um flavorizante particularmente preferido para uso na invenção é Provesta™ 356, feita por OhIy, Inc. É um pó solúvel em água marrom claro que tem por base as propriedades dos extratos de levedura e flavores reacionais para proporcionar um flavor de bacon curado defumado agradável. Provesta 356 não contém ingredientes derivados de animais.

[0044] Para administração a cavalos e outros animais de pastagens, bem como pequenos animais, como coelhos, hamsters, gerbos, e porquinhos-da-índia, grãos e sementes são agentes flavorizantes adicionais especialmente atraentes. Os grãos podem estar presentes em qualquer forma consistente com a produção do item mastigável, incluindo farinha, farelo, cereal, fibra, grãos integrais e as formas de farinhas, incluindo farinhas de glúten, e podem ser enrolados, pregueados, triturados, desidratados ou moídos. Os minerais também podem ser adicionados como flavorizantes, como sal e outros temperos. Preferencialmente, o grão utilizado é desidratada, moído ou floculado. Vegetais tais como cenouras desidratadas e sementes, como sementes de açafrão ou sementes de milheto são especialmente atraentes para pequenos animais e podem ser incluídas.

[0045] Além disso, agentes que aumentam a capacidade de fabricação e textura de um mastigável macio comestível podem incluir agentes de amaciamento (que pode ser um agente anti-aderência), um agente anti-aglomerante ou lubrificante, e um agente umectante ou molhante. Exemplos ilustrativos de lubrificantes ou agentes antiaglomerantes que podem ser utilizados na invenção incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietilenoglicóis sólidos. Se derretidos, os agentes retornam à temperatura ambiente +/- 10° antes de mistura com um ativo, lauril sulfato de sódio, ou suas misturas. Estearato de Magnésio é especialmente preferido para lubrificação e como um componente para auxiliar no assentamento dos itens ingeríveis macios comestíveis após a moldagem.

[0046] Outros aditivos e excipientes são descritos adicionalmente neste documento. Por exemplo, a glicerina é um umectante preferido útil na manutenção da maciez da goma macia comestível durante a vida de prateleira do produto. A glicerina é um líquido límpido, incolor, inodoro, viscoso e hidroscópico.

[0047] Um agente antiaderente, de preferência polietilenoglicol e mais preferivelmente PEG 3350 (Dow Química), será preferivelmente incluído na mistura mastigável macia comestível antes da moldagem em um volume de cerca de 1,0% a 3,0% p/p. Após a moldagem, os itens ingeríveis macios comestíveis tratados com o agente anti- aderência adicionado irão se formar, geralmente durante um período de 8 a 24 horas para o PEG 3350. PEG 3350 congela rapidamente, amolece a mistura mastigável, e impede que as unidades mastigáveis macias comestíveis se grudem após a moldagem.

[0048] Os agentes de amolecimento utilizados são aqueles que limitam a densidade e dureza do produto mastigável macio comestível. Tais agentes podem incluir polissacarídeos e fibras. Um polissacarídeo pode ser incluído na forma de um alimento complexo, como uma fruta, um amido vegetal, como amido de batata ou de tapioca. Polissacarídeo também pode ser fornecido em separado, por exemplo, na forma de sulfato de condroitina e glicosamina HCl.

[0049] As fibras podem também ser fornecidas como um enchimento ou agente de volume e para fornecer ou manter a porosidade no mastigável macio comestível. As fibras utilizadas para este fim podem ser derivadas de frutas, grãos, legumes, vegetais ou sementes, ou fornecidas em formas tais como fibras de madeira, fibra de papel ou fibras de celulose, como fibras de celulose em pó. Um tal agente de volume particularmente preferido para uso na invenção é farelo, como farelo de aveia.

[0050] Aglomerantes utilizados em itens ingeríveis macios comestíveis podem ser uma substância pegajosa, mas de preferência conferem ao produto uma textura tipo alimento. Um ligante particularmente preferido é o Amido 1500, um amido pré-gelatinizado feito por Colorcon Corporation. Amido pré-gelificado é um amido que foi quimicamente e/ou mecanicamente modificado para romper todos ou parte dos grânulos de amido e assim tornar o amido escoável. Ele contém 5% de amilase livre, 15% de amilopectina livre e 80% de amido não-modificado. A fonte é o milho.

[0051] Açúcar em pó (sacarose) serve também como um adoçante, assim como um ligante. A sacarose é obtida a partir de cana-de-açúcar ou beterraba. Sal e/ou outros temperos podem ser adicionadas conforme o caso, com sal sendo especialmente preferido para realçar o flavor.

[0052] Um conservante como o sorbato de potássio, benzoato de sódio ou propionato de cálcio pode ser incluído, a fim de retardar o crescimento de microrganismos e fungos. Tenox 4 é uma combinação de antioxidantes de BHA e BHT, feita por Eastman Chemicals. É um sistema de preservação preferencial e conveniente.

[0053] Vitaminas podem ser fornecidas de acordo com as exigências nutricionais do animal alvo, e podem ser fornecidas como um elemento dos óleos utilizados. As vitaminas também estão presentes em vários óleos que podem ser adicionados como agentes de amolecimento; por exemplo, óleo de canola, óleo de milho, óleo de soja e óleo vegetal.

[0054] Para a formação de uma suspensão ativa, bem como um intensificador de flavor e agente de amolecimento, os óleos são utilizados. Os óleos vegetais (como o milho, cártamo, algodão, soja e oliva) são especialmente preferidos, com óleo de soja sendo o mais preferido.

[0055] Excipientes que podem ser utilizados incluem amidos, celulose, ou seus derivados ou suas misturas, em quantidades que variam, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 60 por cento (p/p), de preferência de cerca de 2 a cerca de 50 por cento, mas preferivelmente de cerca de 15 a 50 por cento. Por exemplo, o excipiente pode consistir em glicolato de amido sódico, amido de milho pré-gelatinizado (Amido 1500), crospovidona (Polyplasdone XL™, International Specialty Products), e croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol™, FMC Corp.), e seus derivados.

[0056] Excipientes podem também ser usados para criar uma trituração de uma substância ativa. Por exemplo, para criar uma trituração de 10%, 100 gramas do ativo são combinados com 900 gramas de um excipiente, como um excipiente preferido, Amido 1500. Idealmente, uma diluição geométrica do ativo é realizada, segundo a ele é primeiro dissolvido em um solvente de álcool adequado, por exemplo, álcool etílico. O ativo dissolvido é então combinado com o excipiente, eo álcool deixado evaporar, Esta etapa permite que uma pequena quantidade de ativos seja abrangentemente e homogeneamente misturada em todo o amido. A mistura seca é peneirada através de uma tela de malha, fluidizada e, em seguida, preferivelmente revestida.

[0057] Se um revestimento tiver que ser fornecido (para ajudar a proteger a estabilidade do ativo e mascarar seu sabor), revestimentos de grau alimentício são preferidos, como um revestimento de filme aquoso de Colorcon Corporation vendido como Opadry™. Opadry é um produto à base de metilcelulose com um plastificante e pigmento. Uma vez que o revestimento é de base aquosa, nenhuma precaução especial de manuseio é necessárias durante a fabricação de mastigáveis macios comestíveis. No entanto, após a administração, o revestimento de filme aquoso vai começar a sofrer erosão e/ou dissolver-se em minutos quando exposto à água ou outros líquidos no estômago. Portanto, a desintegração e a dissolução dos mastigáveis macios comestíveis não deve ser adiada depois de ser administrado ao indivíduo.

[0058] A fórmula descrita para o produto exemplar pode ser facilmente modificada para a distribuição de substâncias ativas para outras espécies. Por exemplo, itens ingeríveis comestíveis equinos podem ser baseados na mesma fórmula básica, substituindo pó de melaço, farelo de aveia e maçã para o bacon. Flavorizantes particularmente atraente para os gatos incluem compostos à base de soja artificial com um sabor de peixe. Receptores humanos podem preferir flavorizantes doces, como açúcares ou melaços.

3. Processos para a fabricação de um veículo de dosagem mastigável.

[0059] De preferência, uma mistura de mastigação formulada como descrito acima, incluindo os ingredientes ativos e inativos, é adicionada a um recipiente de mistura de um misturador capaz de misturar o material e expeli-lo contra o lado dos recipientes de mistura. Esta ação permite que os ingredientes sejam bem e consistentemente misturados sem aplicação de calor ou adição de água de grau farmacêutico à mistura.

[0060] Misturadores adequados incluem misturadores horizontais, que geralmente compreendem uma câmara de mistura, um eixo de mistura alongado, horizontal que gira, e uma pluralidade de ferramentas de mistura que se penduram geralmente perpendicularmente do eixo horizontal para girar em torno do interior da câmara (ver, por exemplo, Patente Americana n° 5.735.603, a divulgação da qual sendo aqui incorporada por esta referência). As ferramentas de mistura são configuradas e dimensionadas conforme exigido para o processo de mistura para seguir o formato das paredes da câmara, conforme gira para a mistura adequada de todo o material presente. Algumas das tais câmaras de mistura possuem formato cilíndrico, enquanto outras são em forma de calha, tais como misturadores, que são comumente referidos na técnica como misturadores de braço duplo ou misturadores de fita.

[0061] Em geral, um misturador horizontal terá um eixo de misturação horizontal estendendo-se para fora da câmara em ambas as extremidades. Em um misturador motorizado, em uma extremidade do eixo, referida como a extremidade da engrenagem, o eixo é operativamente acoplado a um motor de acionamento para girar o eixo. No final da engrenagem, o eixo é tipicamente acoplado através de uma estrutura de suporte localizada entre o motor da engrenagem e a câmara. A estrutura de suporte proporciona o suporte para a extremidade da engrenagem do cabo, e também assegura a rotação suave. Uma estrutura de vedação separada é muitas vezes fornecida ao longo do comprimento do eixo para vedá- lo contra o vazamento de material dentro e fora da câmara de mistura.

[0062] Um misturador particularmente preferido para uso na invenção utilizado é um misturador de fita tipo arado com lâminas de agitação opcionais, vendido sob a marca FXM™ Series por Littleford Day Corporation. Um misturador de 200 Kg de capacidade pode ser usado para produção em escala comercial, e é capaz de produzir tão pouco quanto 50 Kg de mistura mastigável para trabalho em escala de pesquisa. Aquecimento não é aplicado durante a mistura, e o produto misturado produzido tem um peso, distribuição dos ingredientes e textura consistentes de lote para lote.

[0063] De preferência, os ingredientes secos da mistura mastigável são primeiramente misturados, em seguida, uma suspensão de óleo do ativo é ali misturada, seguido pela mistura com os ingredientes líquidos (por exemplo, umectantes e agentes de amolecimento) para formar uma mistura totalmente misturada. Após a mistura, a mistura mastigável é descarregada sem compressão de uma porta através do misturador dentro de um recipiente adequado para processamento em unidades de dosagem individuais com uma máquina de formação.

[0064] Uma variedade de equipamentos de formação pode ser utilizada na invenção, mas aqueles particularmente preferidos para o uso são as máquinas de moldagem desenvolvidas para utilização na produção de produtos alimentícios moldados, tais como tortinhas de hambúrgueres pré-formados e nuggets de frango. Por exemplo, as máquinas de moldagem divulgadas nas Patentes Americanas Nos.3.486.186, 3.887.964, 3.952.478, 4.054.967, 4.097.961,4.182.003, 4.334.339, 4.338.702, 4.343.068, 4.356.595,4.372.008, 4.535.505, 4.597.135, 4.608.731, 4.622.717,4.697.308, 4.768.941, 4.780.931, 4.818.446, 4.821.376,4.872.241, 4.975.039, 4.996.743, 5.021.025, 5.022.888,5.655.436 e 5.980.228 (as divulgações das quais sendoincorporadas neste documento) são representativas de formação de equipamentos que podem ser utilizados na invenção.

[0065] Equipamentos de formação preferidos para uso na invenção são máquinas de moldagem que não aplicam calor por compressão à mistura mastigável, como a máquina de molde Formax F6™ feita pela Formax Corporation. A máquina F6 tem a capacidade de 60 alimentações por minuto. Um molde formador de quadrados de 6” por 6” pode ser usado para formar cerca de 16 unidades mastigáveis macias comestíveis tipo pedaço, cada unidade pesando 4 gramas e sendo de tamanho de cerca de 5/8” por 5/8”. Moldes para a produção de outras formas (por exemplo, itens ingeríveis em forma de osso) também podem ser utilizados.

[0066] Em tal máquina, uma válvula giratória abre para causar o fluxo da mistura mastigável através das ranhuras de enchimento abaixo em um primeiro conjunto de cavidades do molde. Uma placa de molde é avançada, forçando a mistura mastigável a misturar em um segundo conjunto de cavidades, em seguida a placa molde é retraída de modo que o ciclo pode começar de novo. O mecanismo de moldagem é hidráulico, e funciona por leve pressão sobre a placa de moldagem, sem aplicação de calor.

[0067] Um mecanismo de nocaute é fornecido com copos que se alinham com as cavidades para ejetar a mistura moldada de todas as cavidades da placa do molde simultaneamente. Para moldagem de itens ingeríveis macios comestíveis da invenção, tal máquina poderia produzir uma produção por hora de cerca de 57.600 unidades, assumindo o uso de uma mistura do misturador produzindo 50.000 unidades por sublote. Cada lote de itens ingeríveis pode ser empacotado a granel ou, de preferência, cada mastigável é, então, embalados individualmente para o armazenamento.

[0068] Tendo sido a invenção totalmente descritas, a sua prática é ilustrada (mas não limitada) pelos seguintes exemplos. Abreviaturas padrão e as medidas se aplicam em todos os exemplos, a não ser que uma definição contrária seja dada.EXEMPLO IAnimais de Teste e ProtocolosSISTEMA DE TESTEEspécie de Pulga: Ctenocephalides felis Quantidade: ~ 100 adultos não alimentados por cão, por infestação, com uma razão de sexo de ~50/50Fonte da pulga: Stillmeadow, Inc. colônia de pulgas, Sugarland, TexasEspécie de carrapato: Rhipicephalus sanguineusQuantidade: ~ 50 adultos sem alimento por cão, por infestação (~ 25 machos e ~ 25 fêmeas)Fonte do carrapato: Ecto Services, Inc., Henderson, NCANIMAIS HOSPEDEIROSEspécie/cepa/Fonte: Cão/beagles/colônia de cães de Stillmeadow, Inc.Justificativa das Espécies: O cão é um animal-alvoIdade dos Animais: AdultaPesos corporais (pré-teste): 7,2 a 17,6 KgIdentificação: Tatuagens e cartões de gaiolaANIMALCRIAÇÃO DOS ANIMAISTipo de Gaiola: cercados de alumínio de 3’-4’ x 4’;Alojamento: IndividualConjunto de controles ambientais para manutenção:Faixa de temperatura de 20 ° ± 3 °CFaixa de umidade de 30-70%Ciclo de luz/escuro de 12 horas10 a 12 renovações de ar por horaAlimento: dieta de alta densidade canina PMI 5L18Tipo de água: abastecimento de água municipal, disponível ad libitum, analisado por Texas Commission on Environmental Quality (TCEQ) Water Utilities DivisionSistema de água: tigela de águaPROTOCOLOS

[0069] Os pesos corporais foram registrados durante o período de pré-teste. Seis cães foram selecionados para estudo, pesados e divididos aleatoriamente em dois grupos de três e infestadoscom 100 pulgas ou 50 carrapatos. Para o estudo da pulga, cujos resultados são apresentados na Tabela 3, repetições de infestações com 100 pulgas foram realizadas nos dias 2 e 5, sem dosagem adicional. Em todos os estudos, os cães do Grupo I serviram como controles. Todos os animais, exceto os do Grupo II do estudo, cujos resultados são apresentados na Tabela 1, foram dosados oralmente com o artigo de teste em cápsulas de gelatina. O Grupo II, Tabela 1, os animais receberam 5 mg de ativo imidacloprid em um veículo de distribuição de fármaco mastigável.

[0070] Para coletas de sangue, o sangue retirado foi coletado em tubos da alfazema Vacutainer® topo. Os tubos foram centrifugados eo plasma foi aspirado e congelado a cerca de - 20 °C, pendente a possível emissão futura pra o eventual futura transferência para o patrocinador, para análise dos níveis do artigo de teste no plasma. As contagens de pente e tacho foram realizadas conforme indicado nas Tabelas, após a dosagem. O número de pulgas e carrapatos vivos removidos durante a contagem de pente foi registrado como tais, onde indicado nas Tabelas, contagem de carrapatos mortos.EXEMPLO IIEficácia do Imidacloprid Oral Contra Infestações por Pulgas e Carrapato

[0071] Em geral, o imidacloprid por via oral foi 100% eficaz contra as infestações de C. felispreexistentes quando dosado a uma taxa tão baixa quanto 0,25 mg/Kg. O aumento da dosagem, portanto, não aumentou a eficácia contra uma infestação inicial. No entanto, o aumento dos níveis de dosagem iniciais melhorou substancialmente a resistência à reinfestação, especialmente nos 5 dias após a administração da dose.

[0072] Para uso contra carrapatos R. sanguineus, o aumento da dosagem além de um nível limiar testado (3 mg/Kg) teve o efeito contraditório de não melhorar (nosníveis de 22 e 30 mg/Kg) ou mesmo reduzir (em níveis de 10 e 15 mg/Kg) a eficácia, embora a eficácia pudesse melhorar um pouco mais durante os dias após a dose inicial. Assim, doses relativamente baixas de imidacloprid oral (por exemplo, 3 mg/Kg) são suficientes para controlar substancialmente as infestações de carrapatos, enquanto dosagens maiores (porém ainda subtóxicas) podem, opcionalmente, ser utilizadasonde o risco de reinfestação é significativo.Tabela 1. Contagens de Pulgas e Resultados (Dose tão baixa como 0,25 mg/Kg).

[0073] Tendo a invenção sido totalmente descrita, as pessoas normalmente versadas na técnica irão reconhecer que ela se estende até seus equivalentes e modificações, sem se afastar do escopo da aplicação, que é definido pelas reivindicações em anexo.

Claims (9)

1. Composição farmaceuticamente aceitável CARACTERIZADA por possuir uma quantidade ectoparasiticidamente eficaz de imidacloprid para administração oral em mamíferos para controlar pulgas, em que o imidacloprid é o único agente ectoparasiticida presente na composição farmacêutica, em que o imidacloprid está presente em uma quantidade de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg, e em que a composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição fornece imidacloprid em um nível de dose única de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg para controlar pulgas.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o imidacloprid é fornecido em um nível de dose única de 1 mg/kg a 3 mg/kg para controlar pulgas.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição é formulada como um item ingerível macio mastigável.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade ectoparasiticidamente eficaz é suficiente para matar as pulgas adultas.

6. Composição farmaceuticamente aceitável CARACTERIZADA por possuir uma quantidade ectoparasiticidamente eficaz de imidacloprid para administração oral em mamíferos para controlar carrapatos, em que o imidacloprid é o único agente ectoparasiticida presente na composição farmacêutica, em que a composição fornece imidacloprid em um nível de dose única de 3 mg/kg a 30 mg/kg, e em que a composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o imidacloprid é fornecido em um nível de dose única de 3 mg/kg para controlar carrapatos.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade ectoparasiticidamente efetiva é suficiente para matar carrapatos adultos ou ninfas de carrapato.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que a quantidade ectoparasiticidamente efetiva previne reinfestação de um mamífero com carrapatos e é de 15 a 30 mg/kg.