BRPI0823302B1 - composição farmacêutica líquida que contém um derivado de n-fenilpirazol, e utilização para a preparação de um medicamento veterinário tópico para lutar contra pulgas - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA QUE CONTÉM UM DERIVADO DE N-FENILPIRAZOL, E UTILIZAÇÃO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO VETERINÁRIO TÓPICO PARA LUTAR CONTRA PULGAS".

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica líquida que contém, como princípio ativo, um derivado de N-fenilpirazol, álcool benzílico e um solvente orgânico convenientemente selecionado, assim como à utilização de uma tal composição para a preparação de um medicamento veterinário antiparasitário de aplicação tópica para a prevenção e/ou o tratamento das infestações pelas pulgas nos animais domésticos, em especial nos cães e nos gatos.

[002] Os animais de companhia são com frequência infestados por um ou vários parasitas que se alimentam de sangue tais como as pulgas do cão ou do gato, os carrapatos, ou ainda as sarnas.

[003] As pulgas são insetos desprovidos de asas, com o corpo comprimido lateralmente e com as patas bastante desenvolvidas, adaptadas para o salto. São ectoparasitas, sugadores de sangue de mamíferos ou de pássaros. Existem algumas 2000 espécies repertori-adas pertencem à ordem dos sifonápteros. Duas espécies de pulgas são comumente encontradas na Europa; trata-se da pulga do gato (Ctenocephalides felis) e da pulga do cão (Ctenocephalides canis) que vivem no pelo dos animais. A pulga do gato, mais frequente, é capaz de se reproduzir ao mesmo tempo no gato e no cão. Ela pode também se atacar ao homem e aos outros animais de companhia, no entanto o gato é o principal responsável de infestação quando gatos e cães vivem no mesmo ambiente.

[004] As pulgas têm um ciclo de vida complexo com 4 estágios diferentes: ovo, larva, ninfa e adulto. Elas se acoplam nas primeiras 8 a 48 horas depois da aquisição pelo hospedeiro, depois da primeira refeição sanguínea das mesmas. As fêmeas começam assim a por ovos 24 a 48 horas depois dessa primeira refeição sanguínea. A pulga adulta põe ovos geralmente sobre o animal. Os ovos colocados sobre o animal, aliás não permanecem nele e caem sobre o solo. Em condições ótimas, a fêmea pode por mais de 25 ovos por dia. Ela colocará várias centenas de ovos durante toda sua vida. Depois de alguns dias, nasce uma larva vermiforme, branca e peluda, de cerca de 1,5 mm de comprimento. A larva se alimenta de restos orgânicos, de despojos larvários e do sangue seco defecado pelas adultas. O estado larvário dura de 1 a 3 semanas, se as condições são favoráveis (18° a 27°C e 70% de umidade relativa). A larva tece em seguida um casulo e se transforma em ninfa. Normalmente, a ninfa evolui em 1 a 2 semanas, mas a passagem para o estado adulto pode se prolongar até 1 ano, se as condições são desfavoráveis. A pulga adulta (pequena e preta) emerge do casulo quando ela detecta vibrações, calor, concentração mais elevada em gás carbônico, o que se produz por ocasião da passagem de um gato, de um cão ou de um homem. Ela pula então sobre a vítima, se alimenta imediatamente de sangue e cresce rapidamente tomando uma cor mais clara de um castanho avermelhado. A pulga adulta vive de 6 a 12 meses. Sem alimento, ela pode sobreviver até 2 meses.

[005] As picadas de pulga provocam comichões, no animal assim como no homem. A saliva da pulga (secretada a cada picada) pode também, de acordo com os indivíduos, acarretar reações alérgicas, imediatas ou atrasadas. Essas reações se traduzem por diversas lesões cutâneas e comichões. São distinguidos dois tipos de dermatoses ligadas às pulgas, a saber, a pulicose e a dermatite por alergia às picadas de pulgas. Se nos dois casos a dermatose resulta de uma infestação maior ou menor por pulgas, é somente na segunda que um fenômeno alérgico está associado. A dermatite por alergia às picadas de pulgas (DAPP) é a causa mais frequente de prurido no cão. Na França, no cão adulto, ela representa assim perto da metade das dermatoses pruriginosas. Perto de 80% dos cães que apresentam um DAPP, têm também uma dermatite atópica. Reciprocamente, dois cães atópicos em cada três apresentam uma DAPP. É, portanto, provável que os cães atópicos sejam predispostos ao desenvolvimento de uma alergia às picadas de pulgas e que a infestação por essas últimas seja um fator que desencadeia uma dermatite atópica. Isso justifica a necessidade de um controle antipulga bastante intenso nos cães atópicos ou que pertencem a raças de risco. Além disso, a DAPP é provavelmente a principal causa de reaparecimento do prurido nos cães atópicos dessensibilizados.

[006] As pulgas do gênero Ctenocephalides são por outro lado hospedeiras intermediárias de Dipylidium caninum, que é um verme parasita do intestino delgado do cão e do gato. O carnívoro se infesta engolindo para isso as pulgas parasitadas. Essa infestação pode provocar um prurido anal, uma obstrução dos sacos anais, assim como uma dermatite da região perineal. É por essa razão que às vezes é aconselhado dar vermífugo regularmente os animais em complemento da luta contra as pulgas.

[007] Da mesma maneira, os carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., ...) podem também causar estresse no animal e prejudicar sua saúde. Eles podem também prejudicar o homem. Mas o problema mais grave dos carrapatos é que eles são um vetor de agentes patogênicos que podem concernir o animal tanto quanto o homem. Entre as doenças maiores que devem ser evitadas, podem ser citadas as Borellioses (doença de Lyme de Borellia burgdorferi), as Babésioses (piroplasmoses de Babesia sp.) e as Rickettsioses. Os carrapatos podem também liberar toxinas com propriedades paralisantes e inflamatórias, e às vezes mortais.

[008] A sarna (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., ...) é especialmente difícil de combater pois existem muito poucas matérias ativas eficazes. Ela exige tratamentos frequentes.

[009] As infestações por esses diferentes parasitas, e mais especialmente pelas pulgas, representam, portanto, um grande problema sanitário para os animais que são infestados e impõem que se possa dispor de tratamentos adaptados. É conveniente em especial que o tratamento tenha não somente uma eficácia imediata (rapidez de ação), mas também uma eficácia prolongada no tempo (remanência) a fim de evitar, por um lado, os tratamentos repetidos e, por outro lado, qualquer risco de infestação e/ou de reinfestação durante um período prolongado. A pulga, em especial, deve ser eliminada antes que ela se reproduza e comece a por ovos.

[0010] Existem muitas substâncias inseticidas mais ou menos ativas e mais ou menos caras. Fenômenos de resistência aparecem ligados à utilização das mesmas, esse é notadamente o caso por ocasião da utilização dos carbamatos, dos compostos organofosforados e dos piretroides.

[0011] Por outro lado, os Pedidos de Patentes EP 0 295 117 e EP 0 352 944 descrevem uma grande família de N-fenilpirazóis que têm um espectro muito amplo de atividade, inclusive atividades antiparasi-tárias.

[0012] Ainda que eficazes, os derivados de N-fenilpirazóis, e em especial o 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4- (trifluormetilsulfinil)-1H-pirazol-3-carbonitrila (fipronil), são às vezes difíceis de formular pois eles nem sempre apresentam uma solubilidade suficiente nos excipientes classicamente utilizados para a preparação de composições antiparasitárias líquidas prontas para o uso.

[0013] De fato, os produtos ativos contra os parasitas sugadores de sangue, e em especial contra as pulgas, podem se apresentar no- tadamente sob a forma de composições líquidas (pipetas) ou soluções cutâneas para colocação ou ainda "Spot-On", a aplicar muito facilmente, em uma só vez, de modo tópico diretamente sobre a pele do animal, geralmente entre as omoplatas.

[0014] No entanto, nesse tipo de composição, o fipronil é com frequência difícil de formular e pode velar a fenômenos de cristalização. A fim de superar esse problema, já foi proposto, notadamente no Pedido de Patente EP 0 881 881, formular derivados de N-fenilpirazóis em meio solvente na presença de um inibidor de cristalização e de um álcool com C1-C4. O produto Frontline® Spot-On Chat et Chien, vendido na França pela empresa Merial SAS se inscreve nessa tecnologia.

[0015] Tais composições, se elas são bem adaptadas para evitar os problemas de cristalização desses princípios ativos especiais, entretanto, não dão inteira satisfação de um ponto de vista da duração de proteção que elas conferem ao animal. No caso do produto Frontline® Spot-On Chat et Chien notadamente, a duração de proteção contra as novas infestações pelas pulgas anunciada pelo fabricante é limitada a 4 semanas no gato e 2 meses no cão. No entanto, ensaios de eficácia antiparasitária conduzidos de acordo com os padrões atuais não permitem reproduzir os resultados de eficácia prolongada e o produto ainda não dispõe, portanto, de uma remanência totalmente satisfatória.

[0016] É, portanto, a fim de corrigir o conjunto dos problemas encontrados com os produtos antiparasitários atualmente disponíveis no mercado e de fornecer um produto que permite prevenir e tratar eficazmente as infestações pelas pulgas nos animais domésticos, tanto no gato quando no cão, que a Requerente desenvolveu o que é o objeto da invenção. Foi dado em especial como objetivo fornecer um produto para a prevenção e o tratamento das infestações pelas pulgas nos animais domésticos que seja fácil de formular, fácil de administrar, ao mesmo tempo em que tem uma ação rápida e mais remanente do que os produtos atualmente disponíveis no mercado.

[0017] Outro objetivo da invenção é fornecer tais composições facilmente utilizáveis quaisquer que sejam a espécie, o tamanho do animal ou a natureza de sua pelagem.

[0018] Outro objetivo da invenção é dispor de composições eficazes que não necessitam de molhar todo o animal.

[0019] Esses objetivos são atingidos pela composição farmacêutica antiparasitária que é o objeto da presente invenção.

[0020] De maneira inesperada, a composição farmacêutica antiparasitária da invenção fornece uma atividade eficaz e prolongada no tratamento e na proteção dos animais domésticos sob a forma de solução pronta para o uso de utilização fácil.

[0021] Assim, a presente invenção tem como objeto uma composição farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que ela contém: - como princípio ativo, o 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetiI)fenil]-4-(trifluormetilsulfinil)-1 H-pirazol-3-carbonitriIa (fipro-nil), - pelo menos 5% (peso/volume) de álcool benzílico, e - pelo menos 50% (peso/volume) de um solvente orgânico escolhido entre o monometiléter de propilenoglicol, o n-butiléter de di-propilenoglicol, o monometiléter de etilenoglicol, o monoetiléter de eti-lenoglicol, o monoetiléter de dietileno glicol, o propileno glicol, e suas misturas, fica-se entendido que a dita composição é isenta de álcool com C1-C4.

[0022] De acordo com a invenção, a dita composição farmacêutica é em especial destinada a ser administrada no gato ou no cão.

[0023] Dentro da composição farmacêutica de acordo com a invenção, o fipronil representa de preferência de 1 a 20% (peso/volume), e ainda mais preferencialmente de 5 a 15% (peso/volume). Deve-se ficar bem entendido, no entanto, que essas quantidades são dadas a título indicativo e que elas podem ser moduladas de acordo com as necessidades da formulação notadamente levando em consideração as doses eficazes em função do animal a tratar e de seu peso.

[0024] De acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o álcool benzílico representa de 5 a 40% (peso/volume), e ainda mais preferencialmente de 25 a 35% (peso/volume).

[0025] Os solventes orgânicos mencionados acima são utilizados nas quantidades necessárias para ajustar a composição farmacêutica ao volume final exigido. A porcentagem peso/volume do solvente orgânico ou da mistura de solventes orgânicos depende da natureza (e, portanto, da densidade) do solvente ou da mistura de solventes utilizados.

[0026] Entre os ditos solventes orgânicos, o monoetil de dietileno-glicol (EGD) é mais especialmente preferido.

[0027] A composição farmacêutica utilizada de acordo com a invenção pode adicionalmente conter um ou vários excipientes que podem, por exemplo, ser escolhidos entre os agentes tensoativos, os agentes espessantes, os corantes, os perfumes, os antioxidantes entre os quais podem ser citados a título de exemplo não limitativo o butil-hidroxianisol, o butil-hidroxitolueno, o gaiato de propila, o palmitato de ascorbila, os extratos de alecrim e suas misturas.

[0028] Quando ele(s) está(ão) presente(s), o ou os agentes antioxidantes representam de preferência de cerca de 0,005 a 2% (peso/volume), e ainda mais preferencialmente de cerca de 0,01 a 0,1% (peso/volume).

[0029] Além do fipronil, a composição farmacêutica pode compreender também um ou vários princípios ativos antiparasitários adicionais. Como princípio ativo anti-parasitário adicional, podem notadamente ser mencionados os acaricidas tais como o amitraz ou o cimi-azol, os inibidores de desenvolvimento das pulgas e dos carrapatos, com frequência chamados "IGR" para "Insect Growth Regulators" em inglês, tais como o piriproxifeno e o etoxazol, os endoparasiticidas tais como as avermectinas e seus derivados como, por exemplo, a iver-mectina, a abamectina, a doramectina e a moxidectina, as milbemici-nas, assim como os compostos ativos contra os flebotomas e os ecto-parasitas dos animais domésticos.

[0030] Tais combinações de ativos podem ser úteis tendo em vista ampliar o espectro de ação da composição de acordo com a presente invenção.

[0031] A composição farmacêutica de acordo com a invenção pode facilmente ser preparada por simples diluição do fipronil ou eventualmente dos princípios ativos antiparasitários adicionais no álcool benzílico, ou os solventes orgânicos utilizados.

[0032] Depois de sua preparação, a composição farmacêutica é de preferência acondicionada em pipetas de dose única.

[0033] Outro objeto do presente pedido é a utilização de uma composição farmacêutica líquida tal como descrita precedentemente para a preparação de um medicamento veterinário antiparasitário de aplicação tópica para a prevenção (proteção) e/ou o tratamento das infestações pelas pulgas nos animais domésticos, em especial nos cães ou nos gatos.

[0034] De acordo com essa utilização, o dito medicamento é destinado a ser aplicado por aplicação direta sobre a pele do animal, ao nível das omoplatas ou em uma linha dorsal que parte da base da cauda e que sobe até o pescoço.

[0035] A quantidade de medicamento a administrar pode variar de cerca de 0,3 a 1,5 ml, de preferência de cerca de 0,5 ml no gato e de cerca de 0,3 a 6,0 ml no cão, em função do peso do animal considerado e da posologia.

[0036] O volume a aplicar de acordo com a invenção deve corres- ponder de preferência a uma dose unitária de fipronil que vai de 0,3 a 60 mg por kg de peso corporal, e ainda mais preferencialmente de 5 a 15 mg por kg de peso corporal.

[0037] Assim, de acordo com uma forma de realização preferida da invenção, o dito medicamento é destinado a administrar uma dose unitária de fipronil que vai de 0,3 a 60 mg por kg de peso corporal, e ainda mais preferencialmente de 5 a 15 mg por kg de peso corporal.

[0038] Além das disposições que precedem, a invenção compreende ainda outras disposições que se destacarão da descrição que vai se seguir, que se refere a um exemplo de preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, assim como há exemplos que colocam em evidência a eficácia da dita composição em relação ao tratamento das pulgas no cão e no gato.

[0039] Deve ser bem entendido, no entanto, que esses exemplos são dados unicamente a título de ilustração do objeto da invenção, da qual eles não constituem de nenhuma maneira uma limitação. EXEMPLO 1: COMPOSIÇÃO ANTIPULGAS

[0040] Preparou-se a composição antipulgas seguinte, por simples dissolução do fipronil na mistura dos outros constituintes da composição: - Fipronil..................................................10,0 g - Álcool benzílico..........................................30,0 g - Butil-hidroxianisol.......................................0,02 g - Butil-hidroxitolueno......................................0,01 g - Monoetiléter de dietileno glicol q.s.p...................100 ml [0041] Depois de preparação, essa composição pode ser diretamente acondicionada em pipetas de dose única.

EXEMPLO 2: ESTUDO DA EFICÁCIA IMEDIATA E PROLONGADA DE UMA COMPOSIÇÃO DE ACORDO COM A INVENÇÃO CONTRA AS PULGAS NO CÃO

[0042] Nesse exemplo, foi realizado um estudo destinado a determinar e a comparar as eficácias imediatas e prolongadas de duas composições tópicas à base de fipronil: - uma composição A de acordo com a invenção e tal como descrita acima no exemplo 1; - o produto comercializado sob a denominação Frontline® Spot-on dog pela empresa Mérial, 1) Material e Métodos a) Tipo de estudo [0043] Trata-se de um estudo de eficácia controlada às cegas, aleatório, realizado em paralelo em 3 grupos de oito cães. b) Animais utilizados e condições de manutenção [0044] Os cães utilizados nesse estudo eram cães domésticos adultos, machos ou fêmeas, com idade de mais de 4 meses, de raças misturadas, mas principal mente de raça europeia de pelos curtos, pesando entre 2 e 20 kg. Antes do início do estudo, foi verificado que todos os cães estavam com boa saúde, que eles não estavam infestados de pulgas e que as fêmeas não estavam grávidas. Todos os cães tomaram vermífugos e foram aclimatados às condições de vida durante pelo menos 7 dias antes do início do estudo.

[0045] Durante o período de aclimação e toda a duração do estudo, os cães foram mantidos dentro de uma peça climatizada, cada cão sendo confinado em um recinto individual com dimensões de 1,9 m x 2,97 m sem cama e sem contato possível entre os diferentes cães comprometidos no estudo. O número de identificação, o número de grupo e o tipo de composição administrada foram anotados no exterior de cada recinto, A temperatura da peça foi mantida a cerca de 20°C ± 4°C. Os cães foram submetidos a uma alternância de 12 horas de luz e de 12 horas de obscuridade.

[0046] Os animais foram alimentados uma vez por dia com cro- quetes para cão do comércio vendidos sob a denominação comercial Eukanuba ® pela empresa lams, uma divisão de Foodcorp., de acordo com as recomendações do fabricante, e eles tiveram água potável fresca à vontade. c) Composições testadas [0047] A composição A de acordo com a invenção foi comparada com o produto Frontline® Spot-on dog contendo 10% (g/100 ml) de fi-pronil e uma mistura de excipientes. Ele foi utilizado tal como fornecido pelo fabricante. d) Tratamentos Grupo 1r Tratamento com a composição A da razão de 0,67 ml por cão, para os cães que pesam entre 2 e 10 kg, e da razão de 1,34 ml por cão, para os cães que pesam entre mais de 10 kg e 20 kg, Grupo 2: Tratamento com o produto Frontline® Spot-on dog da razão de 0,67 ml por cão para os cães que pesam entre 2 e 10 kg, e da razão de 1,34 ml por cão para os cães que pesam entre mais de 10 kg e 20 kg, Grupo 3: Controle negativo: nenhum tratamento, [0048] O tratamento foi aplicado de modo tópico, entre as omoplatas dos cães, em uma só vez no início do estudo (D = 0). e) Infestações pelas pulgas /Medição da eficácia dos tratamentos [0049] 6 dias antes do começo do estudo (D = -6), todos os cães foram infestados por cerca de 100 pulgas de laboratório, família Ctê-nocephafis feiis, de sexo macho ou fêmea. As pulgas foram em seguida contadas 4 dias antes do início do tratamento (D = -4). Para fazer isso, todas as pulgas presentes em um animal são recolhidas por pente ação do cão e depois contadas depois de penteação. O número de pulgas é assim determinado. Depois de contagem, as pulgas são destruídas e um novo lote de cerca de 100 pulgas é recolocado sobre o animal no dia precedente à administração do tratamento (D = -1).

[0050] Foi em seguida procedido ã contagem do número de pulgas ainda vivas 2 dias depois da administração da composição testada (D “ 2).

[0051] Os cães foram de novo infestados por uma quantidade conhecida de pulgas (cerca de 100) 7 dias (D = 7), 14 dias (D = 14), 21 dias (D = 21), 28 dias (D = 28), 35 dias (D = 35), 42 dias (D = 42), 49 dias (D = 49), 56 dias (D = 56), 63 dias (D = 63), 70 dias (D = 70), 77 dias (D = 77), 84 dias (D = 84) e 91 dias (D = 91), depois da administração do tratamento.

[0052] Uma contagem das pulgas ainda vivas foi então efetuada 48 horas depois de cada uma dessas novas infestações (D = 9; D = 16; D = 23; D =30; D = 37; D = 44; D = 51; D = 58; D = 65; D = 72; D = 79; D = 86 e D = 93).

[0053] A cada contagem, a eficácia do tratamento foi calculada de acordo com a equação seguinte: % de eficácia = 100 x (NPVC -NPVT)/NPVC em que; - NP„C é a média geométrica do número de pulgas vivas contadas nos cães do grupo 3 (controle); - NPVT é a média geométrica do número de pulgas vivas contadas nos cães de um grupo que recebeu um tratamento (Grupo 1 ou 2).

[0054] Um tratamento é dito eficaz se a porcentagem de eficácia é superior ou igual a 95%.

Resultados [0055] Os resultados médios obtidos estão relatados na tabela I abaixo TABELA I 0056] Esses resultados mostram que: - a composição A de acordo com a presente invenção permanece eficaz, (determinação no final de 48 horas depois de infestação) durante 13 semanas (D = 93) contra as infestações pelas pulgas no cão; - o produto Frontline® Spot-on dog só permanece eficaz (determinação no final de 48 horas depois da infestação) durante 11 semanas (D = 79) contra as infestações pelas pulgas no cão, [0057] A eficácia e a melhor remanência da composição A de acordo com a presente invenção são assim claramente demonstradas. EXEMPLO 3: ESTUDO DA EFICÁCIA DE UMA COMPOSIÇÃO DE ACORDO COM A INVENÇÃO CONTRA AS PULGAS NO CÃO

[0058] Nesse exemplo, foi realizado um estudo destinado a determinar e a comparar a eficácia de duas composições tópicas à base de fipronil: - uma composição A de acordo com a invenção e tal como descrita acima no exemplo 1; - o produto comercializado sob a denominação Frontline® Spot-on dog pela empresa Mérial. 1) Material e Métodos a) Tipo de estudo [0059] Trata-se de um estudo de eficácia controlada às cegas, aleatório, realizado em paralelo em 3 grupos de seis cães. b) Animais utilizados e condições de manutenção [0060] Os cães utilizados nesse estudo eram cães víra-latas que pertencem à espécie Canis famiiiaris, machos ou fêmeas, com idade de mais de 6 meses, pesando entre 6 kg e 25 kg. Antes do início do estudo, foi verificado que todos os cães estavam com boa saúde, que eles não estavam infestados de pulgas. Todos os cães tomaram ver-mífugos e foram aclimatados às condições de vida durante pelo menos 7 dias antes do inicio do estudo.

[0061] Foi também verificado que os cães não haviam recebido nenhum tratamento tópico contra as pulgas no decorrer de 12 semanas precedentes ao início do estudo.

[0062] Durante o período de aclimação e toda a duração do estudo, os cães foram mantidos dentro de uma peça climatizada, cada cão sendo confinado em um recinto individual com dimensões de 1,9 m x 2,97 m sem cama e sem contato possível entre os diferentes cães comprometidos no estudo. O número de identificação, o número de grupo e o tipo de composição administrada foram anotados no exterior de cada recinto, A temperatura da peça foi mantida a cerca de 20°C ± 4°C. Os cães foram submetidos a uma alternância de 12 horas de luz e de 12 horas de obscuridade.

[0063] Os animais foram alimentados uma vez por dia com croquetes para cão do comércio vendidos sob a denominação comercial Ultradog Superwoof pela empresa Nola, uma divisão de Foodcorp., de acordo com as recomendações do fabricante, e eles tiveram água potável fresca á vontade. c) Composições testadas [0064] A composição A de acordo com a invenção foi comparada com o produto Frontline® Spot-on dog contendo 10% {g/100 ml) de fi-pronil e uma mistura de excipientes, Ele foi utilizado tal como fornecido pelo fabricante. d) Tratamentos Grupo 1: Tratamento com a composição A da razão de 0,067 ml por kg de peso corporal, Grupo 2: Tratamento com o produto Frontline® Spot-on dog da razão de 0,067 ml por kg de peso corporal, Grupo 3: Controle negativo: nenhum tratamento, [0065] O tratamento foi aplicado de modo tópico, entre as omoplatas dos cães, em uma só vez no início do estudo (D = 0). e) Infestações pelas pulaas /Medição da eficácia dos tratamentos [0066] 6 dias antes do começo do estudo (D = -6), todos os cães foram infestados por cerca de 100 pulgas de laboratório, família Cte-nocephaüs fe//s, de sexo macho ou fêmea. As pulgas foram em seguida contadas 5 dias antes do início do tratamento (D = -5). Para fazer isso, todas as pulgas presentes em um animal são recolhidas por pente ação do cão e depois contadas depois de penteaçâo. O número de pulgas é assim determinado. Depois de contagem, as pulgas são destruídas e um novo lote de cerca de 100 pulgas é recolocado sobre o animal no dia precedente à administração do tratamento (D = -2), [0067] Foi em seguida procedido à contagem do número de pulgas ainda vivas 1 dias depois da administração da composição testada (D = 1).

[0068] Os cães foram de novo infestados por uma quantidade co- nheclda de pulgas (cerca de 100) 7 dias (D = 7), 14 dias (D = 14), 21 dias (D = 21), 35 dias (D = 35), 42 dias (D = 42), 49 dias (D = 49) e 56 dias (D = 56) depois da administração do tratamento.

[0069] Uma contagem das pulgas ainda vivas foi então efetuada 24 horas depois de cada uma dessas novas infestações {D = 8; D = 15; D = 22; D =36; D = 43; D = 50 e D = 57).

[0070] A cada contagem, a eficácia do tratamento foi calculada de acordo com a equação seguinte: % de eficácia = 100 x (NPVC -NPVT)/NPVC em que: - NPVC é a média geométrica do número de pulgas vivas contadas nos cães do grupo 3 (controle); - NPVT é a média geométrica do número de pulgas vivas contadas nos cães de um grupo que recebeu um tratamento (Grupo 1 ou 2).

[0071] Um tratamento é dito eficaz se a porcentagem de eficácia é superior ou igual a 95%.

Resultados [0072] Os resultados médios obtidos estão relatados na tabela II abaixo TABELA ii 0073] Esses resultados mostram que: - a composição A age mais rapidamente do que o produto Frontline ® Spot-on dog (comparação das % de eficácia a D = 1); - o produto Frontline ® Spot-on dog só permanece eficaz (determinação no final de 24 horas depois da infestação} durante 6 semanas (D = 43) contra as infestações pelas pulgas no cão.

[0074] A rapidez de ação e a melhor remanêncía da composição A de acordo com a presente invenção são assim clara mente demonstradas.

EXEMPLO 4: ESTUDO DA EFICÁCIA DE UMA COMPOSIÇÃO DE ACORDO COM A INVENÇÃO CONTRA AS PULGAS NO GATO

[0075] Nesse exemplo, foi realizado um estudo destinado a determinar e a comparar a eficácia de duas composições tópicas à base de fipronil: - uma composição A de acordo com a invenção e tal como descrita acima no exemplo 1; - o produto comercializado sob a denominação Frontline® Spot-on cat pela empresa Mérial. 1) Material e Métodos a) Tipo de estudo [0076] Trata-se de um estudo de eficácia controlada às cegas, aleatório, realizado em paralelo em 3 grupos de seis gatos.

[0077] Esse estudo foi conduzido de acordo com as Boas Práticas de Laboratório para a avaliação dos produtos veterinários (ENV/MC/CHEM (98)17; decreto de 28 de janeiro de 2005, publicado no JO de 20 de fevereiro de 2005) e de acordo com as recomendações das Diretivas do Comitê sobre os produtos veterinários ("Commit- tee for Veterinary Medicinal Products" (CVMP): “Guidelines for the testing and evaiuation of the efficacy of anti parasitic substances for the treatment and prevention of íick and ffea infestations in dogs and cais" EMEA/CVMP/005/200-Ver 2). b) Animais utilizados e condições de manutenção [0078] Os gatos utilizados nesse estudo eram gatos domésticos europeus adultos, machos ou fêmeas, com idade de 7 meses a 2 anos, pesando em média 6,7 ± 0,1 kg, Todos os gatos aclimatados às condições de vida durante pelo menos 9 dias antes do inicio do estudo, [0079] Durante o período de aclimação e toda a duração do estudo, os gatos foram mantidos dentro de uma peça climatizada, cada gato sendo confinado em gaiolas individuais. O número de identificação, o número de grupo e o tipo de composição administrada foram anotados em cada gaiola. A temperatura da peça foi mantida a cerca de 23°C ± 2°C com uma umidade relativa de 60 ± 10%, [0080] Os animais foram alimentados uma vez por dia (exceto no domingo) com croquetes para gato do comércio, vendidos pela empresa Harlan - Teklad de acordo com as recomendações do fabricante, e eles tiveram água potável fresca à vontade. c) Composições Testadas [0081] A composição A de acordo com a invenção foi comparada com o produto Frontline® Spot-on cat contendo 10% (g/100 ml) de fi-pronil e uma mistura de excipientes, Ele foi utilizado tal como fornecido pelo fabricante. d) Tratamentos Grupo 1: Tratamento com a composição A da razão de 0,5 ml por gato, ou seja 50 mg de fipronil por animal, Grupo 2: Tratamento com o produto Frontline® Spot-on cat darazão de 0,5 ml por gato, ou seja 50 mg de fipronil por animal, Grupo 3: Controle negativo: nenhum tratamento, [0082] O tratamento foi aplicado de modo tópico, entre as omoplatas dos gatos, em uma só vez no início do estudo (D = 0). e) Infestações pelas Pulqas/Medicão da Eficácia dos Tratamentos [0083] 9 dias antes do começo do estudo (D = -9), todos os gatos foram infestados por cerca de 50 pulgas de laboratório, família Cteno-cepbalis fe!ist de sexo macho ou fêmea. As pulgas foram em seguida contadas antes do início do tratamento de modo a verificar a capacidade de cada um dos gatos a abrigar pulgas. Para realizar uma contagem, todas as pulgas presentes em um animal são recolhidas por pente ação do gato e depois contadas depois de penteação. O número de pulgas é assim determinado. Depois de contagem, as pulgas são destruídas e um novo lote de cerca de 50 pulgas é recolocado sobre o animal no dia precedente à administração do tratamento (D = -1).

[0084] A primeira infestação ocorreu na véspera do tratamento (D = -1).

[0085] As reinfestações ocorreram em seguida a D = 7, D = 14, D = 21, D = 28, D = 35, D = 42 e D = 49.

[0086] As pulgas foram contadas 48 horas depois da administração do tratamento e depois 48 horas depois de cada uma das reinfes-tação (D = 9, D = 16, D = 23, D = 30, D = 37, D = 44 e D = 51).

[0087] Para fazer isso, todas as pulgas presentes em um animal são recolhidas por penteação do gato e depois contadas depois de penteação. O número de pulgas vivas é assim determinado. Depois de cada contagem, 50 novas pulgas vivas são recolocadas no gato.

[0088] A cada contagem, a eficácia do tratamento foi calculada de acordo com a equação seguinte: % de eficácia = 100 x (NPVC - NPVT)/NPVC em que: - NPVC é a média geométrica do número de pulgas vivas contadas nos gatos do grupo 3 (controle); - NPVT é a média geométrica do número de pulgas vivas contadas nos gatos de um grupo que recebeu um tratamento (Grupos 1 ou 2).

[0089] Um tratamento é dito eficaz se a porcentagem de eficácia é superior ou igual a 95%.

Resultados [0090] Os resultados médios obtidos estão relatados na tabela III abaixo que representa, para cada grupo, a porcentagem de pulgas mortas (médias geométricas) contabilizadas a diferentes tempos depois da infestação: TABELA III

[0091] Um acompanhamento da tolerância local foi realizado a 1 hora, 6 horas, 24 horas e 48 horas depois da aplicação do tratamento. Por ocasião dessas observações, algumas mudanças cosméticas no sitio de aplicação da composição A foram notadas, em especial fenômenos de formação de mechas (pelopelos colados com formação de espigas) e um aspecto gorduroso há 1 hora e 6 horas depois de aplicação. Alguns depósitos brancos (pó branco, cristais) na extremidade dos pelos foram por outro lado observados a 24 horas e a 48 horas depois da aplicação do tratamento. No entanto, nenhum sinal de intolerância local ou geral foi relatado para a composição A ao longo de todo o ensaio.

[0092] Esses resultados mostram que: - a composição A de acordo com a presente invenção permanece eficaz (determinação no final de 48 horas depois da infestação) durante 7 semanas (D = 51) contra as infestações pelas pulgas no gato; - o produto Frontline ® Spot-on cat só permanece eficaz (determinação no final de 48 horas depois da infestação) durante 5 semanas (D = 37) contra as infestações pelas pulgas no gato.

[0093] A rapidez de ação e a melhor remanência da composição A de acordo com a presente invenção são assim claramente demonstradas.

REIVINDICAÇÕES

Claims (15)

1. Composição farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que contém: - como princípio ativo, 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluormetil)fenil]-4-(trifluormetilsulfinil)-l H-pirazol-3-carbonitrila (fipronil), - pelo menos 5% (peso/volume) de álcool benzílico, e - pelo menos 50% (peso/volume) de um solvente orgânico escolhido entre monometiléter de propilenoglicol, n-butiléter de dipropilenogli-col, monometiléter de etilenoglicol, monoetiléter de etilenoglicol, mo-noetiléter de dietileno glicol, propileno glicol, e suas misturas, sendo entendido que a dita composição é isenta de álcool com C1-C4.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o fipronil representa de 1 a 20% (peso/volume).

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o fipronil representa de 5 a 15% (peso/volume).

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o álcool benzílico representa de 25 a 35% (peso/volume).

5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que o solvente orgânico é monoetiléter de dietileno glicol.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que contém adicionalmente um ou vários excipientes escolhidos entre agentes tensoativos, agentes espessantes, corantes, perfumes e antioxidantes.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que os antioxidantes são escolhidos entre butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, gaiato de propila, palmitato de as-corbila, extratos de alecrim, e suas misturas.

8. Composição de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que, quando presente(s), o(s) antioxidante(s) representa(m) de 0,005 a 2% (peso/volume).

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que compreende um ou vários princípios ativos antiparasitários adicionais escolhidos entre acaricidas, inibidores de desenvolvimento das pulgas e dos carrapa-tos, endoparasiticidas e princípios ativos contra flebotomas e ectopa-rasitas de animais domésticos.

10. Utilização de uma composição farmacêutica líquida como definida em qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de ser para a preparação de um medicamento veterinário antiparasitário de aplicação tópica para a prevenção e/ou o tratamento de infestações por pulgas em animais domésticos.

11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o dito medicamento é destinado a cães ou gatos.

12. Utilização de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que o dito medicamento é destinado a ser administrado em uma quantidade que varia de 0,3 a 1,5 ml a gatos.

13. Utilização de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizada pelo fato de que o dito medicamento é destinado a ser administrado em uma quantidade que varia de 0,3 a 6,0 ml a cães.

14.

Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 a 13, caracterizada pelo fato de que o dito medicamento é destinado a administração de uma dose unitária de fipronil que vai de 5 a 15 mg por kg de peso corporal.