JP2018048194A - 経表面局所イソオキサゾリン製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
得る液状担体ビヒクルを含む経表面局所製剤を提供する。また、本発明は、動物の寄生虫
感染を防除および予防するための改善された方法を提供する。
コおよびイヌなどの愛玩動物に感染(「infest」または「infect」)し得る
。このような害虫および寄生虫は、動物およびその飼い主の両方にとって非常に迷惑なも
のである。
寄生虫自体によって、または媒体によって伝染する病原体を担持することのいずれかによ
って疾患を引き起こすことがあり得る。
成物は、絶えず求められている。
国特許出願公開第2007/0066617号明細書、ならびに国際公開第2007/0
79162号パンフレット、同第2009/002809号パンフレット、同第2009
/024541号パンフレット、同第2009/003075号パンフレット、同第20
10/070068号パンフレット、同第2010/079077号パンフレット、同第
2011/075591号パンフレットおよび同第2011/124998号パンフレッ
トにおいて報告されている。
いたため、その獣医学的使用、すなわち、動物の寄生虫を有効に防除するための安全な投
与が可能な具体的な製剤を同定することが必要である。
ンまたはポアオンとしての経表面局所投与である。
の製剤および慣用的な経表面局所殺外部寄生虫薬製剤は、許容され得る美容的外観を伴っ
て有効量のイソオキサゾリン化合物を適用することが難しい。特に、高い容量の慣用的な
経表面局所製剤では、投与後に製剤品の垂れ流れが生じたり、べとべとした毛の外観とな
ることがあり得、高濃度の製剤では、活性成分の不溶性(晶出)、皮膚刺激ならびに望ま
しくない製剤品特性(不充分な粘度、不充分な拡展、不充分な蒸散および不充分な浸透な
ど)がもたらされることがあり得る。
キサゾリン化合物の経表面局所製剤である。
局所製剤を提供する。本発明の製剤は、経表面局所投与後に許容され得る美容的外観を伴
って有効量のイソオキサゾリン化合物を送達するものである。
R1=ハロゲン、CF3、OCF3、CN、
n=0〜3の整数、好ましくは、1、2または3、
R2=C1〜C3−ハロアルキル、好ましくは、CF3またはCF2Cl、
T=5または6員環、これは1つ以上の基Yによって置換されていてもよい、
Y=メチル、ハロメチル、ハロゲン、CN、NO2、NH2−C=S、または2つの隣
接している基Yが一体となって鎖、特に3員もしくは4員の鎖を形成している;
Q=X−NR3R4または5員N−ヘテロアリール環、これは1つ以上の基によって置
換されていてもよい;
X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS、
R3=水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル,メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、N−フェニル−N−メチル−アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
ZA=水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル(CF3);
R4=水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、またはハロエチルアミノカルボニルエチル;
あるいはR3とR4が一体となって、
の有効量の少なくとも1種類のイソオキサゾリン化合物
ならびに獣医用の許容され得る液状担体ビヒクルを含み、該液状担体ビヒクルが溶媒とし
てN,N−ジエチル−3−メチルベンズアミドを含むものである、動物の寄生虫感染の処
置または予防のための経表面局所製剤に関する。
チルベンズアミドを含むものである。別の実施形態では、少なくとも1種類のさらなる獣
医用の許容され得る共溶媒を存在させる。
ン、ミルベマイシンオキシム、セラメクチン、エマメクチン、ラチデクチンおよびレピメ
クチンもしくはその塩から選択される大環状ラクトン化合物および/またはフェノキシカ
ルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロン、トリフルムロン、フルアズロ、シ
ロマジン、メトプレンおよびピリプロキシフェンから選択される昆虫成長制御剤化合物を
含むものである。
投与を含む、動物の寄生虫感染の処置または予防のための方法である。
自明であり、該詳細説明に包含されるものである。
R1=ハロゲン、CF3、OCF3、CN、
n=0〜3の整数、好ましくは、1、2または3、
R2=C1〜C3−ハロアルキル、好ましくは、CF3またはCF2Cl、
T=5または6員環、これは1つ以上の基Yによって置換されていてもよい、
Y=メチル、ハロメチル、ハロゲン、CN、NO2、NH2−C=S、または2つの隣
接している基Yが一体となって、鎖CH−CH=CH−CH、N−CH=CH−CH、C
H−N=CH−CH、CH−CH=N−CH、もしくはCH−CH=CH−N、HC=H
C−CH、CH−CH=CH、CH=CH−N、N−CH=CHを形成している;
Q=X−NR3R4または5員N−ヘテロアリール環、これは1つ以上の基ZA、ZB
ZDによって置換されていてもよい;
X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS、
R3=水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル,メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、N−フェニル−N−メチル−アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、またはハロエチルアミノカルボニルエチル;
あるいは
R3とR4が一体となって、
からなる群より選択される置換基を形成している)
のイソオキサゾリン化合物;
ならびに獣医用の許容され得る液状担体ビヒクルを含むものであり、
該液状担体ビヒクルは溶媒としてN,N−ジエチル−3−メチルベンズアミドを含むもの
である。
−CH2−C(O)−NH−CH2−CF3、−CH2−C(O)−NH−CH2−CH
3、−CH2−CH2−CF3または−CH2−CF3である。
−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾル−3−イル]−2−メチル
−N−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミド
(CAS RN[864731−61−3])である。
ニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾル−3−イル]−N−
[(メトキシイミノ)メチル]−2−メチルベンズアミド(CAS RN[928789
−76−8])である。
としてのその使用は、例えば、米国特許出願公開第2007/0066617号明細書、
または国際公開第2007/079162号パンフレット、同第2009/002809
号パンフレット、同第2009/024541号パンフレット、同第2009/0030
75号パンフレット、同第2010/070068号パンフレット、同第2010/07
9077号パンフレット、同第2011/075591号パンフレットおよび同第201
1/124998号パンフレット(その開示、ならびにそこに挙げられた参考文献は、引
用により組み込まれる)に記載されている。この類型の化合物は、マダニおよびノミなど
の外部寄生虫に対して優れた活性を有することが知られている。
対する言及は、常に、かかる化合物の考えられ得るすべての異性体形態を包含している。
特に記載のない限り、具体的なコンホメーションを示していない化合物構造は、該化合物
の考えられ得るあらゆる配座異性体の組成物、ならびに考えられ得るあらゆるものより少
ない配座異性体を含む組成物を包含していることを意図する。一部の実施形態では、該化
合物はキラル化合物である。一部の実施形態では、該化合物は非キラル化合物である。
6617号明細書、国際公開第2007/079162号パンフレット、同第2009/
002809、同第2010/070068号パンフレットおよび同第2010/079
077号パンフレット、同第2011/075591号パンフレットおよび同第2011
/124998号パンフレットに記載の1つまたは他の方法あるいは化学合成のエキスパ
ートである当業者の能力の範囲内である任意の他の方法に従って調製され得る。本発明の
製剤品の化学的調製では、当業者は、とりわけ、「Chemical Abstract
s」およびそこに挙げられた文献の全内容を自由に使いこなせる者であるとみなす。
動物のノミおよびマダニの処置において長時間有効である。好都合には、本発明の製剤は
、活性剤の効力を失うことなく所望の物性を経時的に保持している。さらに、本発明の製
剤は充分な粘度を示し、これにより、動物の皮膚または毛に経表面投与したときに前記組
成物の保持が可能となる。
に許容され得るものである。
湿り、イヌの毛の全体的な外観、特に、乾燥、針金のような見た目、脆さ、つやのなさ、
脱毛および投与部位の近傍の残りの毛の外観などの徴候が挙げられる。
ペットの飼い主には許容され得ないであろうため、イヌおよびネコなどの愛玩動物に対す
る経表面局所投与のための製剤品にとって非常に重要である。
長期持続性の有効性のためのイソオキサゾリン化合物の投与が可能な経表面局所製剤を同
定することが可能となった。
済の製剤を示すと理解されたい。スポットオンまたはポアオン法という表現は、動物に経
表面および局所適用されることが意図された使用準備済の濃縮液を示すと理解されたい。
この種の製剤は、動物の比較的小さい領域に、好ましくは、動物の背中および臀部または
背中および臀部のラインに沿った1つもしくはいくつかの点に直接適用されることが意図
されたものである。
ある点に、一般的には両肩間の1、2、3、4または5箇所(点)、1点より多い場合は
好ましくは動物の背中の下方に間欠適用する経表面局所投与である。あるいはまた、該製
剤品はラインに投与することにより投与される。
数本のラインまたはスポットオンで注入することにより適用される。より典型的には、該
製剤は、脊柱をなぞるように動物の背中に沿って注入することにより適用される。ポアオ
ン製剤の方は、家畜動物(例えば、ウシ、ブタ、ヒツジおよびウマなど)の寄生虫の防除
に、より一般的である。本発明のポアオン製剤は、液状剤、乳剤、フォーム剤、ペースト
剤、エーロゾル剤、軟膏、膏薬またはゲル剤の形態であり得る。典型的には、ポアオン製
剤は液状剤である。
なくとも小領域を拭くことにより、またはシリンジ、噴霧もしくはスプレーレース(sp
ray race)の使用による市販のアプリケータを用いて適用することにより適用し
てもよい。
1〜約50%、10〜40%、20〜35%、25〜30% 約20%、25%、28%
、30%、33%、50%、(パーセンテージは重量対容量=W/V)の割合の式(I)
のイソオキサゾリン化合物を含むものであり得る。
ば、全身)に作用することが可能になる、または助長される。かかるポアオンまたはスポ
ットオン製剤は、イソオキサゾリンを適当な獣医学的に許容され得る担体に溶解、懸濁ま
たは乳化させることにより調製され得る。
ルベンズアミド(DEET,以前はN,N−ジエチル−メタ−トルアミドまたはN,N−
ジエチル−m−トルアミドと称された)を含む担体を含むものである。一実施形態では、
少なくとも1種類のさらなる獣医用の許容され得る共溶媒を存在させる。N,N−ジエチ
ル−3−メチルベンズアミドは、防虫剤として長く使用されているよく知られた化学物質
化合物である。その調製のための種々の合成は当該技術分野でよく知られている。
は約5〜約37%、8〜28%、10〜23%、15〜20% 約5%、7%、9%、1
0%、11%、14%、15%、17%、18%、20%、23%、28%、33%、3
7%、44%(パーセンテージは重量対容量=W/V)の割合のN,N−ジエチル−3−
メチルベンズアミドを含むものであり得る。
る。
トニトリル、n−ブチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモ
ノメチルエーテル、フタル酸ジエチル 脂肪酸エステル、例えば、ジエチルエステルまた
はアジピン酸ジイソブチル、水、アルカノール、安息香酸ベンジル、ジプロピレングリコ
ールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、シリコーン、ジメ
チルアセトアミド、2,2−ジメチル−4−オキシ−メチレン−1,3−ジオキソランが
挙げられる。N,N−ジメチルアルカンアミド(例えば、N,Nジメチルホルムアミド)
、リモネン、ユーカリプトール、ジメチルスルホキシド、−アルキルピロリドン(例えば
、N−メチルピロリドン、2−ピロリドン)、液状ポリオキシエチレングリコール、メチ
レングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール
、ポリプロピレングリコール、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコール、プロピレ
ンカーボネート、ブチレンカーボネート、パラフィン(例えば、白色鉱油、直鎖パラフィ
ン、イソパラフィン)、アルキルベンゼン、アルキルナフタレン、グリセリン、三酢酸グ
リセロール、ソルビトール、トリアセチン、芳香族炭化水素、脱芳香族化脂肪族、アルキ
ルベンゼン、アルキルナフタレン、ケトン、例えば、メチルエチルケトン、シクロヘキサ
ノン、2−ヘプタノン、イソホロンおよび4−ヒドロキシ−4−メチル−2−ペンタノン
、アセテート、例えば、酢酸エチル、酢酸ベンジル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、酢
酸ヘプチル、酢酸オクチル、酢酸ノニル、酢酸トリデシルおよび酢酸イソボルニル、他の
エステル、例えば、アルキル化乳酸エステル、二塩基性エステルおよびγ−ブチロラクト
ン、ならびにアルコール(これは、線状であっても分枝であっても飽和であっても不飽和
であってもよい)、例えば、フェニルエチルアルコール、メタノール、エタノール、n−
プロパノール、イソプロピルアルコール、n−ブタノール、イソブチルアルコール、n−
ヘキサノール、2−エチルヘキサノール、n−オクタノール、デカノール、イソデシルア
ルコール、イソオクタデカノール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシル
アルコール、オレイルアルコール、シクロヘキサノール、テトラヒドロフルフリルアルコ
ール、ジアセトンアルコールおよびベンジルアルコール。
例えば、植物種子油および果実油(例えば、オリーブ、ヒマシ、アマニ、ゴマ、コーン(
トウモロコシ)、ピーナッツ、ヒマワリ、グレープシード、サフラワー、綿実、ダイズ、
ナタネ、ココナッツおよびパーム核油ならびにその混合物、例えば、ポリエトキシル化ヒ
マシ油のグリセロールエステルも挙げられる。また、かかる溶媒としては、アルキル化脂
肪酸(例えば、メチル化、エチル化、ブチル化)も挙げられ、該脂肪酸は、植物源および
動物源由来のグリセロールエステルの加水分解によって得られ得、蒸留によって精製して
もよい。
媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコール
n−ブチルエーテル、エチルアルコール、イソプロパノール、メタノール、フェニルエ
チルアルコール、イソプロパノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレン
グリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド(monomethylace
amide)、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレング
リコール、プロピレングリコール、N−メチルピロリドン、2−ピロリドン、リモネン、
ユーカリプトール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フ
タル酸ジエチル、ポリエトキシル化ヒマシ油、メチルエチルケトン、グリコフロール、エ
チル−L−ラクテート、およびこれらの共溶媒の少なくとも2種類の混合物からなる群よ
り選択される。
ド、エチルアルコール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルエチルケト
ン、グリコフロール、エチル−L−ラクテート、およびこれらの共溶媒の少なくとも2種
類の混合物からなる群より選択される。
ベンズアミドを含み、有機共溶媒は、アセトン、エチル−L−ラクテート、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミドおよびグリコフロールから選択される。
アミドであり、有機共溶媒は、アセトン、エチル−L−ラクテート、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミドおよびグリコフロールの少なくとも2種類混合物である。
−メチルベンズアミドに対して約4/1〜約1/5で存在させるのがよい。
は約5〜約35%、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%(パーセ
ンテージは容量対容量=V/V)の割合のアセトンを含むものであり得る。
は約5〜約50%、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%
、45%、50%(パーセンテージは容量対容量=V/V)の割合のジメチルアセトアミ
ドを含むものであり得る。
は約5〜約35%、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%(パーセ
ンテージは容量対容量)の割合のジメチルスルホキシドを含むものであり得る。
は約5〜約35%、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%(パーセ
ンテージは容量対容量)の割合のN−メチルピロリドンを含むものであり得る。
は約5〜約40%、約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%,40%
(パーセンテージは容量対容量)の割合のメチル(metyl)エチルケトンを含むもの
であり得る。
分の例は、浸透促進剤、拡展剤、安定剤、例えば、抗酸化剤/保存料、密着性促進剤およ
び粘度調整剤、晶出抑制剤、UV遮断剤または吸収剤、水分スカベンジャー(scave
nger)ならびに着色料である。また、表面活性剤、例えば、アニオン性、カチオン性
、非イオン性および両性表面活性剤をこの製剤に含めてもよい。
を介して血流中、他の体液(リンパ)中および/または体組織(脂肪組織)内へのイソオ
キサゾリンの吸収または浸透を促進させる担体を含める。想定される経皮浸透促進剤の例
としては、例えば、ジメチルスルホキシド、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレング
リコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪族エステル、トリグリセリド、および脂肪
族アルコールが挙げられる。
い。このような物質は、動物レシピエントの毛または皮膚全体への活性成分の分布を補助
する担体としての機能を果たす。該物質としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、
ジプロピレングリコールペラルゴネート、シリコーン油、脂肪酸エステル、トリグリセリ
ドおよび/または脂肪族アルコールが挙げられ得る。
パノール性溶液(例えば、2−オクチルドデカノールもしくはオレイルアルコールの溶液
)、モノカルボン酸エステル(例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル、ラウリン酸シュウ酸エステル、オレイン酸オレイルエステル、オレイン酸デシル
エステル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、および12〜
18個の炭素の炭素鎖を有する飽和脂肪族アルコールのカプロン酸エステル)の溶液、ジ
カルボン酸のエステル(例えば、フタル酸ジブチル、イソフタル酸ジイソプロピル、アジ
ピン酸ジイソプロピルエステル、およびアジピン酸ジ−n−ブチル)の溶液、または脂肪
酸のエステル(例えば、グリコール)の溶液なども好適であり得る。製剤に拡展剤を含め
る場合はまた、分散剤、例えば、ピロリジン−2−オン、N−アルキルピロリジン−2−
オン、アセトン、ポリエチレングリコール、またはそのエーテルもしくはエステル、プロ
ピレングリコール、または合成トリグリセリドなども含めることが好都合であり得る。
性界面活性剤またはポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニル
ピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール
、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル;レシチン、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびアクリル酸誘導体からなる群より選択さ
れる晶出抑制剤、またはこのような晶出抑制剤の混合物を存在させてもよい。
に好ましい酸化防止剤は当該技術分野で慣用的なものであり、例えば、ブチル化ヒドロキ
シアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム
、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物が挙げられる。
ー(「高分子薬剤」)としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素(silic
one)、エチルセルロース、メチルセルロース、メタクリル酸エステルコポリマー、カ
ルボキシル化酢酸ビニル、ならびにポリビニルプロピレン(PVP)/酢酸ビニルコポリ
マー、ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポリブテン、ポビドンK17およびポ
ビドンK90が挙げられる。
く、既知の手法によって取得してもよい。
05〜0.1ml/kgという低容量で、0.3〜100ml/動物の総容量(好ましく
は最大約50mlに制限される)で適用される。
約0.3〜約6ml程度、好ましくは、ネコでは投与1回あたり約0.4〜2.0ml程
度、イヌでは約0.4〜約5ml程度であり得る。
量基準で約1%〜50%w/vの式Iのイソオキサゾリン化合物;約5〜25%w/vの
N,N−ジエチル−3−メチルベンズアミド;約5%〜95%v/vの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えばDMSOを単独または約10〜20%v/vのアセトンおよび/または
約10〜20%v/vの第2の共溶媒との組合せで含むものである。
量基準で約1%〜50%w/vの式Iのイソオキサゾリン化合物;約5〜25%w/vの
N,N−ジエチル−3−メチルベンズアミド;約5%〜95%v/vの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えば、N−メチルピロリドンを単独または約10〜50%v/vのアセトン
および/または約10〜20%w/vの共溶媒との組合せで含むものである。
量基準で約1%〜50%w/vの式Iのイソオキサゾリン化合物;約5〜25%w/vの
N,N−ジエチル−3−メチルベンズアミド;約5%〜95%v/vの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えば、DMAを単独または約10〜50%v/vのアセトンおよび/または
約10〜20%v/vの共溶媒との組合せで含むものである。
量基準で約1%〜50%w/vの式Iのイソオキサゾリン化合物;約5〜25%v/vの
N,N−ジエチル−3−メチルベンズアミド;約5%〜95%v/vの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えば、DMAを単独または約10〜50%v/vのDMSOおよび/または
約10〜20%v/vの共溶媒との組合せで含むものである。
量基準で約1%〜50%w/vの式Iのイソオキサゾリン化合物;約5〜25%w/vの
N,N−ジエチル−3−メチルベンズアミド;約5%〜95%v/vの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えばDMSOを単独または約10〜50%v/vのプロピレングリコールメ
チルエーテルおよび/または約10〜20%v/vの共溶媒との組合せで含むものである
。
量基準で約1%〜50%w/vの式Iのイソオキサゾリン化合物;約5〜25%w/vの
N,N−ジエチル−3−メチルベンズアミド;約5%〜95%v/vの共溶媒もしくは溶
媒混合物、例えば、DMAまたはDMSOを単独または約10〜50%v/vのメチルエ
チルケトンおよび/または約10〜20%w/vの共溶媒との組合せで含むものである。
サゾリン化合物と、アベルメクチンまたはミルベマイシン類型の化合物である大環状ラク
トン化合物とを含むものである。大環状ラクトン化合物は、天然産物またはその半合成誘
導体のいずれかである。少なくとも一部の特定の大環状ラクトン化合物の構造は、例えば
、複雑な16員大環状ラクトン環を共有していることにより密接に関連している。
状ラクトンはモキシデクチンである。モキシデクチンはLL−F28249αとしても知
られており、米国特許第4,916,154号明細書により既知である。別の大環状(m
acocyclic)ラクトンはセラメクチンである。セラメクチンは、25−シクロヘ
キシル−25−デ(l−メチルプロピル)−5−デオキシ−22,23−ジヒドロ−5−
(ヒドロキシイミノ)−アベルメクチンB1単糖である。別の好ましい化合物はミルベマ
イシン、特にミルベマイシンオキシムである。ミルベマイシンあるいはB41は、ミルベ
マイシン生成ストレプトミセス株の発酵ブロスから単離される物質である。微生物、発酵
条件および単離手順は米国特許第3,950,360号明細書および同第3,984,5
64号明細書に記載されている。
米国特許第5,288,710号明細書および同第5,399,717号明細書に記載の
ようにして調製され得、2つの同族体4”−デオキシ−4”−エピ−メチルアミノアベル
メクチンBlaと4”−デオキシ−4”−エピ−メチルアミノアベルメクチンB1の混合
物である。好ましくは、エマメクチンの塩が使用される。エプリノメクチンは、化学的に
は4”−エピ−アセチルアミノ−4”−デオキシ−アベルメクチンB1として知られてい
る。
etary Names for Pharmaceutical Substance
s(INN)」.World Health Organization(WHO)Dr
ug Information,第17巻,4号,第278〜279頁(2003)にお
いて知得され得る。
,28−エポキシ−25−エチル−13−[(Z)−[(メトキシイミノ)フェニルアセ
チル]オキシ]ミルベマイシンBとの(6R,13R,25R)−5−O−デメチル−2
8−デオキシ−6,28−エポキシ−13−[(Z)−[(メトキシイミノ)フェニルア
セチル]オキシ]−25−メチルミルベマイシンB混合物である。
フルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾル−3−イル]−2−メチル−N−[(
2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミド(化合物A
)とモキシデクチン;または化合物A;とセラメクチン、または化合物Aとミルベマイシ
ン、または化合物Aとエプリノメクチンを含むものである経表面局所製剤である。
た手法のいずれかによって容易に得られる。
は約0.005〜10mg/kgである。式(I)のイソオキサゾリン化合物と大環状ラ
クトン化合物の重量基準の割合は、好ましくは約5/1〜約1/0.0001である。
ェノキシカルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロン、トリフルムロン、フル
アズロ、シロマジン、メトプレン、ピリプロキシフェンなどから選択され得るものであり
、それにより、動物被検体に対して、ならびに動物被検体の環境において寄生虫の初期防
除と持続防除(卵を含む昆虫の全発生段階)の両方がもたらされる。
プレン、または化合物A;とピリプロキシフェン、または化合物Aとフェノキシカルブ、
または化合物A;とフルアズロを含むものである経表面局所製剤である。
および約10mgである。式(I)のイソオキサゾリン化合物とIGR化合物の重量基準
の割合は、好ましくは約5/1〜約0.000/1である。
、動物が強い寄生中の苦痛に供される環境における寄生虫に永続的に対処するための方法
である。例えば、本発明による処置は、特にイヌ、ネコまたは反芻動物(例えば、ウシま
たはヒツジ)に対して毎月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月または6ヶ月毎に行われる
ことが好ましい。
動物または鳥類の型および生息環境などの要素に依存する。具体的な状況で具体的な投与
期間を決定することは、充分に当業者の技能レベルの範囲内である。
の奇生虫症を処置する(または動物の奇生虫症を処置するための医薬を作製する)ために
投与される。用語「奇生虫症」は、1種類以上の外部寄生虫と直接関連している、または
該寄生虫によって引き起こされる病的状態および疾患、例えば、貧血およびノミアレルギ
ー皮膚炎などを包含している。また、媒体によって伝染する1種類以上の病原体と関連し
ている、該病原体によって引き起こされる病的状態または疾患、例えば、ライム病、エー
ルリヒア症(特に、イヌのエールリヒア症)、および媒体マダニによるロッキー山紅斑熱
なども包含している。語句「奇生虫症の処置」は、奇生虫症に易罹患性の動物の奇生虫症
の発症を一部もしくは完全に抑止すること、奇生虫症を有する動物の奇生虫症の症状を低
減または完全に解消すること、および/または奇生虫症を有する動物の奇生虫症を一部も
しくは完全に治癒させることを意味する。一般に、奇生虫症の処置は、式(I)のイソオ
キサゾリンを含む本発明による製剤を投与し、外部寄生虫感染を防除することにより行わ
れる。
くとも付随な目的が、該動物が(定期的もしくは継続的に)占有している環境で外部寄生
虫感染を防除することである処置方法に関する。一部のかかる実施形態では、例えば、動
物は愛玩動物(例えば、ネコまたはイヌ)である。環境は、例えば、家屋または他の保護
施設;室内;おり、小屋または他の閉じ込め手段;寝わら;などであり得る。
好適である。哺乳動物被検体としては、霊長類(例えば、サル)、ウシ亜科(例えば、ウ
シまたは乳牛)、ブタ類(例えば、ホッグまたはブタ)、ヒツジ類(ovine)(例え
ば、ヤギまたはヒツジ)、ウマ科(例えば、ウマ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(
例えば、飼い猫)、ラクダ、シカ、ロバ、バッファロー、アンテロープ、ウサギ、ならび
に齧歯類(例えば、モルモット、リス、ラット、マウス、アレチネズミ、およびハムスタ
ー)が挙げられる。保護対象の動物が飼養化されたイヌ(すなわち、Canis lup
us familiaris)および飼育用の飼い猫(すなわち、Felis catu
s)である実施形態に特に注目されたい。
の寄生害虫の例としては、外部寄生虫(節足動物、ダニなど)および内部寄生虫(蠕虫、
例えば、線虫、吸虫、多節条虫類、鈎頭虫など)が挙げられる。
Lyperosia)irritans(ツノサシバエ)、Stomoxys calc
itrans(サシバエ)、Simulium属種(ブヨ)、Glossina属種(ツ
ェツェバエ)、Hydrotaea irritans(刺咬性バエ)、Musca a
utumnalis(非刺咬性バエ)、Musca domestica(イエバエ)、
Morellia simplex(スウェットフライ(sweat fly))、アブ
属種(ウシアブ)、Hypoderma bovis、Hypoderma linea
tum、Lucilia sericata、Lucilia cuprina(緑色の
クロバエ)、Calliphora属種(クロバエ)、Protophormia属種、
Oestrus ovis(鼻(nasal)ウマバエ)、Culicoides属種(
ユスリカ)、Hippobosca equine、Gastrophilus ins
testinalis、Gastrophilus haemorrhoidalisお
よびGastrophilus naslis;シラミ、例えば、Bovicola(D
amalinia)bovis、Bovicola equi、Haematopinu
s asini、Felicola subrostratus、Heterodoxu
s spiniger、Lignonathus setosus and Trich
odectes canis;ヒツジシラミバエ、例えば、Melophagus ov
inus;ダニ、例えば、Psoroptes属種、Sarcoptes scabei
、Chorioptes bovis、Demodex equi、Cheyletie
lla属種、Notoedres cati、Trombicula属種およびOtod
ectes cyanotis(ミミダニ);マダニ、例えば、Ixodes属種、Bo
ophilus属種、Rhipicephalus属種、Amblyomma属種、De
rmacentor属種、Hyalomma属種およびHaemaphysalis属種
;ならびにノミ、例えば、Ctenocephalides felis(ネコノミ)お
よびCtenocephalides canis(イヌノミ)に対して有効である。
。一般に、かかるキットは、治療有効量の式(I)のイソオキサゾリンを含む本発明によ
る経表面局所製剤と、さらなる構成要素とを備えている。該さらなる構成要素は、例えば
、以下:診断ツール、該組成物を投与するための使用説明書、該組成物を投与するための
装置、該組成物と混合もしくは併用投与される賦形剤もしくは他の活性成分を内包してい
る容器、または記憶補助(例えば、動物の飼い主に次の用量の該組成物を投与する時期を
気付かせるためにカレンダーに押すスタンプ)のうちの1種類以上であり得る。
計学的に有意な範囲内であることを示している。かかる範囲は、所与の値または範囲の典
型的には20%以内、より典型的にはさらに10%以内、さらにより典型的には5%以内
であり得る。用語「約」および「およそ」に包含される許容変動量は、試験下の具体的な
系に依存し、当業者に容易に認識され得る。
重量/容量を示しており、用語「mg/kg」は体重1キログラムあたりのミリグラム数
を示している。
本発明による製剤の調製:
組成物C
計算値の量、例えば、7グラムの4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリ
フルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾル−3−イル]−2−メチル−N−[(
2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミド(化合物A
)をフラスコ内に量り入れて充填した。必要容量の賦形剤、例えば、8mLのDMAと6
.25mLのDMSOを添加した。化合物Aを穏やかな攪拌または振盪下で溶解させた。
この溶液を乳酸エチルで最終容量25mLにした。
成物A〜Vおよび表3の製剤を調製した。択一的な調製アプローチは賦形剤を量り入れる
ものとした。各製剤品の密度を基にして必要重量を計算した。あるいは添加順序を変えた
、例えば、賦形剤をブレンドし、後の段階で化合物Aを導入した。
メータを評価した。表2の組成物A〜Vを以下の手順を用いて試験した。
le gap cup and rotor system)内の回転式粘度計によって
20℃にて求めた。
重量減少を記録した。
トの直径を測定することにより求めた。
度を1日後に求めることによって求めた。また、試験製剤品の物理的状態、例えば、透明
な溶液であるかどうかも記録した。
液を調製し、連続的に振盪し、温度を記録した。溶媒相中の該化合物の含有量をおよそ2
4時間後にHPLCによって求めた。含有量の結果を溶解度とみなした。場合によっては
、含有量を再度48時間後に求め、2つの結果の小さい方を溶解度とみなした。
℃、75%相対湿度で保存した。試験開始時および規定の保存期間後、試料を外観、含有
量および分解生成物について解析した。
するイソオキサゾリン化合物の局所経表面投与に適していることを示す。
比較例2
例えば国際公開第2009/024541号パンフレットに提案された慣用的な経表面
局所製剤とイソオキサゾリン化合物溶媒を有するスポットオン製剤を調製し、動物に対す
るイソオキサゾリン化合物の局所経表面投与のための製剤としての好適性の指標として溶
解度をインビトロで試験した。
出物が検出された。
実施例3
インビボ治験−イヌへの製剤のスポットオン投与
表2の製剤をスポットオンとしてイヌに、4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−
5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾル−3−イル]−2−メチル−
N−[(2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミド(
化合物A)供与量を25mg/kg体重で投与した。イヌを処置の局所および全身耐容性
について観察し、投与部位の美容的外観を評価した。
7日目および14日目、続いて56日目まで毎週採取した。血漿を化合物AについてHP
LC−MS/MSによって解析した。
に対する影響は軽微しか検出されなかったため許容され得るものであった。
実施例4
インビボ治験−化合物Aとモキシデクチンを含む製剤のイヌへのスポットオン投与
表2の製剤Nをスポットオンとしてイヌに、化合物Aの投薬量を25mg/kg体重お
よびモキシデクチン投薬量を2.5mg/kg体重で投与した。イヌを処置の局所および
全身耐容性について観察し、投与部位の美容的外観を評価した。すべてのイヌの血漿試料
を、投与前 投与の2、4、8時間後、0日目、1日目、3日目、7日目および14日目
、続いて56日目まで毎週採取した。血漿を化合物Aとモキシデクチンの濃度について解
析した。
った。
実施例5
イヌのマダニに対する試験製剤の有効性の評価
この評価では、性別混合のビーグル犬を使用し、処置群と対照群に割り当てた。−2日
目、各イヌを50匹の食物を与えていない成体マダニRhipicephalus sa
nguineus(R.sanguineus)(クリイロコイタマダニ)に感染させた
。
を施した。製剤はピペットを用いて投与した。該用量を頭蓋の基部の首の背側にラインで
適用した。
置後の有害反応、皮膚刺激、および処置時の試験製剤の挙動について、およそ2、4およ
び8時間後、ならびに処置の施与後の1日目、2日目および7日目に観察した。その後は
、イヌを試験の残り期間中1日1回観察した。
:有効性なし:解放状態で生存、付着して生存−吸血状態/非吸血状態で生存、および吸
血状態で死滅の場合、有効性あり:死滅、解放状態で、吸血状態でなく付着して死滅の場
合に従って評価した。
す。
て実施した。製剤は経表面ラインオンとして、肩甲骨と腰仙骨部分の間の皮膚に直接投与
した。ラインの長さは投与容量によって決定した。
物にスポットオン液剤の垂れ流れがあるかどうかを調べるために緻密に観察した。さらに
、適用部位を残留物および湿りの徴候について、投与の8、24、48および96時間後
に観察した。適用部位の外観の観察に加え、イヌの毛の全体的な外観、特に投与部位の近
傍の毛を、乾燥、針金のような見た目、脆さ、つやのなさ、脱毛および残留物の出現なら
びに毛および皮膚の臭いなどの徴候について評価した。
。
=わずかに変化、2=中程度の変化または3=かなり変化として評点付けした。
間はどちらの製剤も速く、製剤Cでは、8時間評価で10匹のイヌの毛にいくらかの粉末
状の残留物の形成の傾向が示された。24時間目の全体的な外観に関しては、適用部位は
、製剤Cでは17匹のイヌおよび製剤Hでは15匹のイヌについて注目に値することはな
かった。
経表面ラインオンとして、肩甲骨と腰仙骨部分の間の皮膚に直接投与した。ラインの長さ
は投与容量によって決定した。
物にスポットオン液剤の垂れ流れがあるかどうかを調べるために緻密に観察した。さらに
、適用部位を残留物および湿りの徴候について、投与の8、24、48および96時間後
に観察した。適用部位の外観の観察に加え、イヌの毛の全体的な外観、特に投与部位の近
傍の毛を、乾燥、針金のような見た目、脆さ、つやのなさ、脱毛および残留物の出現なら
びに毛および皮膚の臭いなどの徴候について評価した。
。
=わずかに変化、2=中程度の変化または3=かなり変化として評点付けした。
時間は速かった。24時間目の全体的な外観に関しては、適用部位は13匹のイヌで視認
可能であったが、残りの25匹のイヌについては注目に値することはなかった。
例えば国際公開第2009/024541号パンフレットに提案された慣用的な経表面
局所製剤とイソオキサゾリン化合物溶媒を有するスポットオン製剤を調製した。かかる製
剤をスポットオンとしてイヌに投与し、動物への局所経表面投与後の美容的外観を評価し
た。
結晶/析出物が検出された。美容的外観に関する他の観察結果は、少数割合のイヌでの投
与部位における一定の粘着性の被毛状態および注目に値する湿りであった。
Claims (15)
- 有効量の式(I)
R1=ハロゲン、CF3、OCF3、CN、
n=0〜3の整数、好ましくは、1、2または3、
R2=C1〜C3−ハロアルキル、好ましくは、CF3またはCF2Cl
T=5または6員環、これは1つ以上の基Yによって置換されていてもよい、
Y=メチル、ハロメチル、ハロゲン、CN、NO2、NH2−C=S、または2つの隣
接している基Yが一体となって、鎖CH−CH=CH−CH、N−CH=CH−CH、C
H−N=CH−CH、CH−CH=N−CH、もしくはCH−CH=CH−N、HC=H
C−CH、CH−CH=CH、CH=CH−N、N−CH=CHを形成している
Q=X−NR3R4または5員N−ヘテロアリール環、これは1つ以上の基によって置
換されていてもよい;
X=CH2、CH(CH3)、CH(CN)、CO、CS、
R3=水素、メチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロブチル、メトキシメチル、メト
キシエチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエトキシメチル、プロポキシメ
チル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジメトキシエチ
ル、プロピニルアミノカルボニルメチル、N−フェニル−N−メチル−アミノ、ハロエチ
ルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルエチル、テトラヒドロフリル、
メチルアミノカルボニルメチル、(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルメチル、プロ
ピルアミノカルボニルメチル、シクロプロピルアミノカルボニルメチル、プロペニルアミ
ノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルシクロプロピル、
ZA=水素、ハロゲン、シアノ、ハロメチル(CF3);
R4=水素、エチル、メトキシメチル、ハロメトキシメチル、エトキシメチル、ハロエ
トキシメチル、プロポキシメチル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカル
ボニル、シクロプロピルカルボニル、メトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、
アミノカルボニル、エチルアミノカルボニルメチル、エチルアミノカルボニルエチル、ジ
メトキシエチル、プロピニルアミノカルボニルメチル、ハロエチルアミノカルボニルメチ
ル、シアノメチルアミノカルボニルメチル、またはハロエチルアミノカルボニルエチル;
あるいはR3とR4が一体となって、
の少なくとも1種類のイソオキサゾリン化合物
ならびに獣医用の許容され得る液状担体ビヒクルを含み、該液状担体ビヒクルが溶媒とし
てN,N−ジエチル−3−メチルベンズアミドを含むものである、
動物の寄生虫感染の処置または予防のための経表面局所製剤。 - R3がHであり、R4が−CH2−C(O)−NH−CH2−CF3、−CH2−C(
O)−NH−CH2−CH3、−CH2−CH2−CF3または−CH2−CF3である
、請求項1または2に記載の経表面局所製剤。 - 4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリフルオロメチル−4,5−ジヒド
ロイソオキサゾル−3−イル]−2−メチル−N−[(2,2,2−トリフルオロ−エチ
ルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミドを含むものである、請求項1または2に記載
の経表面局所製剤。 - 1〜50%のN,N−ジエチル−3−メチルベンズアミドを含むものである、請求項1
〜4に記載の経表面局所製剤。 - 液状担体ビヒクルが、溶媒としてN,N−ジエチル−3−メチルベンズアミドと、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、ジメチルアセトアミド、エチルアルコール、ユーカリプト
ール、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、メチルエチルケトン、グリコフロー
ル、エチル−L−ラクテート、およびこれらの共溶媒の少なくとも2種類の混合物からな
る群より選択される共溶媒とを含むものである、請求項1に記載の経表面局所製剤。 - 液状担体ビヒクルが、溶媒としてN,N−ジエチル−3−メチルベンズアミドと、アセ
トン、エチル−L−ラクテート、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびグ
リコフロールの少なくとも2種類混合物を含むものである、請求項6に記載の経表面局所
製剤。 - スポットオン組成物において共溶媒/溶媒の重量/重量比が存在し、該共溶媒/溶媒の
重量/重量比が4/1〜1/5である、請求項1〜7に記載の経表面局所製剤。 - 該組成物が、さらに、有効量の大環状ラクトン化合物および/または昆虫成長制御剤化
合物を含むものである、請求項1〜8に記載の経表面局所製剤。 - 動物の奇生虫症の処置のための医薬の製造のための請求項1〜9のいずれかに記載の製
剤の使用。 - 請求項1に記載の局所経表面製剤のスポットオンまたはポアオン投与を含む、動物の寄
生虫感染の処置または予防のための方法。 - 式Iのイソオキサゾリン化合物が4−[5−(3,5−ジクロロフェニル)−5−トリ
フルオロメチル−4,5−ジヒドロイソオキサゾル−3−イル]−2−メチル−N−[(
2,2,2−トリフルオロ−エチルカルバモイル)−メチル]−ベンズアミドである、請
求項11に記載の方法。 - 獣医用の許容され得る液状担体が、アセトン、エチル−L−ラクテート、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルアセトアミドおよびグリコフロールの少なくとも2種類の共溶媒を含
むものである、請求項11または12に記載の方法。 - 経表面局所製剤が、さらに、有効量の大環状ラクトン化合物および/または昆虫成長制
御剤化合物を含むものである、請求項11〜13に記載の方法。 - 大環状ラクトン化合物が、イベルメクチン、モキシデクチン、ミルベマイシン、セラメ
クチン、エマメクチン、ラチデクチンおよびレピメクチンまたはその塩から選択され、昆
虫成長制御剤化合物が、フェノキシカルブ、ルフェヌロン、ジフルベンズロン、ノバルロ
ン、トリフルムロン、フルアズロ、シロマジン、メトプレンおよびピリプロキシフェンか
ら選択される、請求項14に記載の方法。
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