ES2908094T3 - Formulación tópica localizada de isoxazolina - Google Patents

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Anja Regina Heckeroth
Ramona Müller
Heike Williams
Hartmut Zoller
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Abstract

Una formulación tópica localizada para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infestación parasitaria en animales, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de isoxazolina de la Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN, n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1, 2 o 3, R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente CF3 o CF2Cl T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y, Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena CH- CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH o CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS, R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo, **(Ver fórmula)** en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3); R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o R3 y R4 forman juntos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: **(Ver fórmula)** y un vehículo portador líquido veterinariamente aceptable, en donde el vehículo portador líquido comprende N,N- dietil-3-metilbenzamida como disolvente y en donde la formulación comprende del 10 al 40 % p/v del compuesto de isoxazolina de fórmula (I).

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación tópica localizada de isoxazolina
Campo de la invención
La presente invención proporciona formulaciones tópicas localizadas que comprenden un compuesto de isoxazolina y un vehículo portador líquido farmacéutica o veterinariamente aceptable. La presente invención también proporciona formulaciones para su uso en un método mejorado para controlar y prevenir la infestación parasitaria en animales.
Antecedentes de la invención
Varias plagas y parásitos pueden infestar o infectar animales domésticos, tales como ganado vacuno, caballos, cerdos, ovejas y también animales de compañía tales como gatos y perros. Estas plagas y parásitos son muy molestos tanto para los animales como para sus propietarios.
Los ectoparásitos tales como garrapatas, ácaros, piojos, moscas y pulgas irritan a los animales y pueden provocar enfermedades, ya sea por sí mismos o por el transporte de patógenos transmitidos por vectores.
Constantemente se buscan nuevos métodos y composiciones económicas para la prevención, tratamiento y control de parásitos en animales de sangre caliente.
Se ha descrito una nueva familia de compuestos insecticidas de isoxazolina en diversas Solicitudes de Patente; por ejemplo, en la solicitud de patente de e E.UU. US 2007/0066617 y en las Solicitudes de Patente Internacional WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 y WO 2011/124998.
Dado que estos compuestos de isoxazolina fueron investigados originalmente para su uso en el área agrícola, es necesario identificar formulaciones específicas que permitan su uso veterinario, es decir, una administración segura para controlar parásitos en animales eficazmente.
Una manera conocida y conveniente de administrar un compuesto ectoparasiticida a un animal es la administración tópica localizada, por ejemplo, en forma de unción dorsal puntual o unción dorsal continua.
Sin embargo, las formulaciones de la técnica anterior y las formulaciones tópicas localizadas de ectoparasiticidas convencionales que usan disolventes sugeridos para los compuestos de isoxazolina tienen dificultades para aplicar cantidades eficaces de compuestos de isoxazolina con un aspecto cosmético aceptable. Particularmente, grandes volúmenes de formulaciones tópicas localizadas convencionales pueden provocar que el producto se escurra y que el pelaje se vea empapado después de la administración, y las formulaciones de alta concentración pueden provocar la insolubilidad (cristalización) del principio activo, irritación de la piel, así como características no deseables del producto, tal como baja viscosidad, dispersión insuficiente, mala evaporación y permeación inadecuada.
Por lo tanto, lo que se necesita en la materia son formulaciones tópicas localizadas de compuestos de isoxazolina, que eviten los inconvenientes mencionados anteriormente
Sumario de la invención
La presente invención proporciona formulaciones tópicas localizadas para la administración de compuestos de isoxazolina que superan los inconvenientes de la técnica anterior. Las formulaciones suministran cantidades eficaces de compuestos de isoxazolina después de la administración tópica localizada y con un aspecto cosmético aceptable.
En un aspecto, la presente invención se refiere a una formulación tópica localizada para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infestación parasitaria en animales que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de isoxazolina de la Fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1, 2 o 3,
R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2Cl,
T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena, especialmente una cadena de tres o cuatro miembros;
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
Figure imgf000003_0001
en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;
o R3 y R4 forman juntos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0001
y un vehículo portador liquido veterinariamente aceptable, en donde el vehículo portador liquido comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida como disolvente, y en donde la formulación comprende el 10 - 40% p/v del compuesto de isoxazolina de fórmula (I).
En una realización, el vehículo portador líquido comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida como único disolvente. En otra realización, está presente al menos un codisolvente veterinariamente aceptable adicional.
En una realización, la composición comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un compuesto de lactona macrocíclica seleccionado de ivermectina, moxidectina, oxima de milbemicina, selamectina, emamectina, latidectina y lepimectina o una sal de las mismas.
Otro aspecto de la presente invención es una formulación tópica localizada para su uso en el tratamiento o profilaxis de una infestación parasitaria de un animal que comprende la administración por unción dorsal puntual o unción dorsal continua de una formulación tópica localizada.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1: Concentración plasmática del Compuesto A después de la administración por unción dorsal puntual de las formulaciones A, U, D, O, F y G a perros Beagle
Figura 2: Concentración plasmática del Compuesto A después de la administración por unción dorsal puntual de las formulaciones A, V e I a perros Beagle
Figura 3: Concentración plasmática del Compuesto A después de la administración por unción dorsal puntual de las formulaciones A, N y R a perros Beagle
Figura 4: Concentración plasmática del Compuesto A después de la administración por unción dorsal puntual de la formulación Q a perros Beagle
Figura 5: Concentración plasmática del Compuesto A después de la administración por unción dorsal puntual de las formulaciones C y H a perros Beagle
Figura 6 Concentración plasmática del Compuesto A después de la administración por unción dorsal puntual de las formulaciones N y C a perros Beagle
Figura 7 Concentración plasmática del Compuesto A y moxidectina después de la administración por unción dorsal puntual de la formulación G a perros Beagle
Descripción detallada de la invención
La formulación tópica localizada de acuerdo con la divulgación comprende un compuesto de isoxazolina de la Fórmula (I)
Figure imgf000004_0002
Fórmula (I),
en donde
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1, 2 o 3,
R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente, CF3 o CF2CI,
T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH o CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH:
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido por uno o más radicales ZA, ZB ZD;
X = CH2, CH(CH3), CH(CN), c o , c s ,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
Figure imgf000005_0001
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo; o
R3 y R4 forman juntos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);
y un vehículo portador líquido veterinariamente aceptable, en donde el vehículo portador líquido comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida como disolvente.
En una realización preferida de la Fórmula (I), T se selecciona de
Figure imgf000007_0001
en donde en T-1, T-3 y T-4, el radical Y es hidrógeno, halógeno, metilo, halometilo, etilo, haloetilo. En una realización preferida de la Fórmula (I), Q se selecciona de
Figure imgf000008_0001
en donde R3, R4, X y ZA son como se han definido anteriormente.
ZB =
Figure imgf000009_0001
z d =
Figure imgf000009_0002
Los compuestos preferidos de Fórmula (I) son:
Figure imgf000009_0003
(continuación)
R1n R2 R3 R4 T Y Q Z X
Figure imgf000010_0001
Los compuestos de Formula (I) especialmente preferidos son
Figure imgf000010_0002
Un compuesto más preferido tiene la fórmula (II),
Figure imgf000011_0001
Fórmula II
en donde
R1a, R1b, R1c son independientemente entre sí otro hidrógeno, Cl o CF3, preferentemente R1a y R1c son Cl y R1b es hidrógeno,
T es
Figure imgf000011_0002
Q es como se ha descrito anteriormente.
En otra realización preferida, R3 es H y R4 es -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 o -CH2-CF3.
En una realización, el compuesto de fórmula (I) es 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-A/-[(2 ,2 ,2 -trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (CaS RN [864731-61-3]).
En otra realización, el compuesto de fórmula (I) es (Z)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-N-[(metoxiimino)metil]-2-metilbenzamida (CAS Rn [928789-76-8]).
Un compuesto especialmente preferido es
Figure imgf000012_0001
Son especialmente preferidos los compuestos de Fórmula (II):
Figure imgf000012_0002
Los compuestos de isoxazolina se conocen en la materia y se describen estos compuestos y su uso como parasiticidas, por ejemplo, en la solicitud de patente de EE.u U. N.° US 2007/0066617 y las solicitudes de Patente Internacional WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068, WO 2010/079077, WO 2011/075591 y WO 2011/124998. Se sabe que esta clase de compuestos posee excelente actividad frente a los ectoparásitos tales como garrapatas y pulgas. Los compuestos de isoxazolina pueden existir en diversas formas isómeras. Una referencia a un compuesto de isoxazolina incluye siempre todas las posibles formas isómeras de dicho compuesto. A menos que se indique de otro modo, está previsto que la estructura de un compuesto que no indica una conformación particular abarque composiciones de todos los posibles isómeros conformacionales del compuesto, así como composiciones que comprendan menos de todos los posibles isómeros conformacionales. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto quiral. En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto no quiral.
Se pueden preparar compuestos de isoxazolina de fórmula (I) de acuerdo con uno u otro de los procesos descritos en las Solicitudes de Patente US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2010/070068 y WO 2010/079077, WO 2011/075591 y WO 2011/124998 o cualquier otro proceso que se encuentre comprendido en las competencias de un experto en la materia que sea un experto en la síntesis química. Para la preparación química de los productos de la invención, se considera que un experto en la materia tiene a su disposición, entre otros, el contenido completo de los "Chemical Abstracts" y los documentos que se citan en el mismo.
Las formulaciones de acuerdo con la divulgación son eficaces durante periodos prolongados de tiempo para el tratamiento de ectoparásitos de mamíferos y, en particular, de pulgas y garrapatas en mamíferos pequeños tales como perros y gatos. Ventajosamente, las formulaciones conservan las características físicas deseadas a lo largo del tiempo, sin pérdida de potencia del activo. Además, las formulaciones presentan una viscosidad suficiente, lo que permite la retención de dicha composición cuando se administra por vía tópica a la piel o el pelo de un animal.
Además, las formulaciones tienen características de producto favorables, es decir, son estables y cosméticamente aceptables.
La aceptabilidad cosmética incluye (la ausencia de) el olor del pelo y la piel, la humedad del pelo y la piel del sitio de aplicación, el aspecto general del pelaje de los perros, particularmente signos tales como sequedad, aspecto fibroso, fragilidad, falta de brillo, caída del cabello y aparición de residuos de cabello en las proximidades del sitio de administración.
Tal aceptabilidad cosmética es muy importante para productos para administración tópica localizada a animales de compañía como perros y gatos, porque el propietario de la mascota no aceptaría cambios duraderos en el aspecto del pelaje de su mascota después de la administración.
Con las formulaciones de acuerdo con la presente divulgación fue posible identificar formulaciones tópicas localizadas que permiten la administración de compuestos de isoxazolina para una eficacia de acción prolongada contra garrapatas y pulgas que son cosméticamente aceptables.
Se entiende por formulaciones tópicas localizadas una formulación lista para usar en forma de formulación por unción dorsal puntual, unción dorsal continua y pulverización. Se entiende que la expresión método por unción dorsal puntual o unción dorsal continua se refiere a un concentrado listo para usar destinado a aplicarse por vía tópica y local sobre el animal. Este tipo de formulación está destinada a aplicarse directamente en un área relativamente pequeña del animal, preferentemente en el lomo y las nalgas del animal o en uno o varios puntos a lo largo de la línea del lomo y las nalgas.
La administración por unción dorsal puntual es una administración tópica localizada de una solución concentrada, suspensión, microemulsión o emulsión para aplicación intermitente en un punto del animal, generalmente entre los dos hombros en 1,2, 3, 4 o 5 lugares (puntos), si hay más de un punto preferentemente por el lomo del animal. Como alternativa, el producto se administra administrando una línea.
La formulación para unción dorsal continua se aplica normalmente vertiéndola en una o varias líneas o en un punto a lo largo de la línea media dorsal (lomo) o el hombro de un animal. Más normalmente, la formulación se aplica vertiéndola a lo largo del lomo del animal, siguiendo la columna vertebral. Una formulación para unción dorsal continua es más común para el control de parásitos en animales de granja, tales como, por ejemplo, ganado vacuno, cerdos, ovejas y caballos. Las formulaciones para unción dorsal continua de la presente invención pueden estar en forma de un líquido, emulsión, espuma, pasta, aerosol, ungüento, bálsamo o gel. Normalmente, la formulación para unción dorsal continua es líquida.
La formulación también se puede aplicar al animal por otros métodos convencionales, incluyendo frotar un material impregnado sobre al menos una pequeña área del animal, o aplicarlo usando un aplicador comercialmente disponible, por medio de una jeringa, por rociado o mediante el uso de un baño de aspersión. Generalmente, una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual puede comprender ventajosamente el compuesto de isoxazolina de fórmula (I) en una proporción de aproximadamente el 10 al 40 %, del 20 al 35 %, del 25 al 30 % aproximadamente el 20 %, 25 %, 28 %, 30 %, 33 %, 50 %, (porcentajes en peso por volumen = P/V).
La formulación tópica localizada permite o facilita que el compuesto de isoxazolina penetre en la piel y actúe sobe otras partes del cuerpo (por ejemplo, en todo el cuerpo). Tal formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual puede prepararse disolviendo, suspendiendo o emulsionando la isoxazolina en un portador veterinariamente aceptable adecuado.
En una realización, la formulación tópica localizada comprende un portador que comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida (DEET, denominada previamente N,N-dietil-meta-toluamida o N,N-dietil-m-toluamida) como único disolvente. En una realización, está presente al menos un codisolvente veterinariamente aceptable adicional. La N,N-dietil-3-metilbenzamida es un compuesto químico ya conocido que se ha usado durante mucho tiempo como repelente de insectos. Se conocen bien en la materia diversas síntesis para la preparación de la misma.
Generalmente, una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual puede comprender ventajosamente la N,N-dietil-3-metilbenzamida en una proporción de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 50 %, preferentemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 37 %, del 8 al 28 %, del 10 al 23 %, del 15 al 20 % aproximadamente el 5 %, 7 %, 9 %, 10 %, 11 %, 14 %, 15 %, 17 %, 18 %, 20 %, 23 %, 28 %, 33 %, 37 %, 44 % (porcentajes en peso por volumen = P/V).
El codisolvente para el portador líquido incluye disolventes farmacéuticamente aceptables conocidos en la materia de formulación.
Estos disolventes incluyen, por ejemplo, acetona diclorometano, glicofurol, acetonitrilo, éter n-butílico, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, ésteres de ácidos grasos de ftalato de dietilo, tales como el éster dietílico o adipato de diisobutilo, agua, alcanol, benzoato de bencilo, dipropilenglicol monometil éter, dietilenglicol monobutil éter, silicona, dimetilacetamida, 2,2-dimetil-4-oxi-metilen-1,3-dioxolano. N,N-dimetilalcanamidas (por ejemplo, N,N dimetilformamida), limoneno, eucaliptol, dimetilsulfóxido, -alquillpirrolidonas (por ejemplo, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona), polioxietilenglicoles líquidos, metilenglicol, etilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol, polipropilenglicol, butil diglicol, dipropilenglicol, carbonato de propileno, carbonato de butileno, parafinas (por ejemplo, aceites minerales blancos, parafinas normales, isoparafinas), alquilbencenos, alquilnaftalenos, glicerina, triacetato de glicerol, sorbitol, triacetina, hidrocarburos aromáticos, alifáticos desaromatizados, alquilbencenos, alquilnaftalenos, cetonas tales como metil etil cetona, ciclohexanona, 2-heptanona, isoforona y 4-hidroxi-4-metil-2-pentanona, acetatos tales como acetato de etilo, acetato de bencilo, acetato de isoamilo, acetato de hexilo, acetato de heptilo, acetato de octilo, acetato de nonilo, acetato de tridecilo y acetato de isobornilo, otros ésteres tales como ésteres de lactato alquilados, ésteres dibásicos y Y-butirolactona, y alcoholes, que pueden ser lineales, ramificados, saturados o insaturados, tales como alcohol feniletílico, metanol, etanol, n-propanol, alcohol isopropílico, n-butanol, alcohol isobutílico, n-hexanol, 2-etilhexanol, n-octanol, decanol, alcohol isodecílico, isooctadecanol, alcohol cetílico, alcohol laurílico, alcohol tridecílico, alcohol oleílico, ciclohexanol, alcohol tetrahidrofurfurílico, alcohol de diacetona y alcohol bencílico.
Dichos disolventes también incluyen ésteres de glicerol de ácidos grasos saturados e insaturados (normalmente C6-C22), tales como aceites de semillas y frutas de plantas (por ejemplo, aceites de oliva, ricino, linaza, sésamo, maíz, cacahuete, girasol, semilla de uva, cártamo, algodón, soja, colza, coco y semilla de palma y mezclas de los mismos, por ejemplo, aceite de ricino polietoxilado. Dichos disolventes también incluyen ácidos grasos alquilados (por ejemplo, metilados, etilados, butilados), en donde los ácidos grasos pueden obtenerse por hidrólisis de ésteres de glicerol de origen vegetal y animal, y se pueden purificar por destilación.
En una realización, el disolvente es N,N-dietil-3-metilbenzamida; y el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, acetonitrilo, alcohol bencílico, butil diglicol, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dipropilenglicol n-butil éter, alcohol etílico, isopropanol, metanol, alcohol feniletílico, isopropanol, etilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, monometilacetamida, dipropilenglicol monometil éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, N-metilpirrolidona, 2-pirrolidona, limoneno, eucaliptol, dietilenglicol monoetil éter, etilenglicol, ftalato de dietilo, aceite de ricino polioxietilenado, metil etil cetona, glicofurol, L-lactato de etilo, y una mezcla de al menos dos de estos codisolventes.
En otra realización, el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en dimetilsulfóxido, acetona, dimetilacetamida, alcohol etílico, dipropilenglicol monometil éter, metil etil cetona, glicofurol, L-lactato de etilo, y una mezcla de al menos dos de estos codisolventes.
En una realización, el vehículo portador líquido comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida como disolvente y un codisolvente orgánico se selecciona de acetona, L-lactato de etilo, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y glicofurol.
En otra realización, el disolvente orgánico en la formulación tópica local es N,N-dietil-3-metilbenzamida y el codisolvente orgánico es una mezcla de al menos dos de acetona, L-lactato de etilo, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y glicofurol.
El codisolvente puede estar presente ventajosamente en la composición de acuerdo con una relación en volumen/volumen (V/V) con respecto a la N,N-dietil-3-metilbenzamida de entre aproximadamente 4/1 y aproximadamente 1/5.
Generalmente, una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual puede comprender ventajosamente acetona en una proporción de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 50 %, preferentemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, (porcentajes en volumen por volumen = V/V).
Generalmente, una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual puede comprender ventajosamente dimetilacetamida en una proporción de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 60 %, preferentemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 % (porcentajes en volumen por volumen = V/V).
Generalmente, una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual puede comprender ventajosamente dimetilsulfóxido en una proporción de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 50 %, preferentemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, (porcentajes en volumen por volumen).
Generalmente, una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual puede comprender ventajosamente N-metilpirrolidona en una proporción de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 50 %, preferentemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 % (porcentajes en volumen por volumen).
Generalmente, una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual puede comprender ventajosamente metiletilcetona en una proporción de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 50 %, preferentemente de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 % (porcentajes en volumen por volumen).
La formulación tópica localizada también puede incluir uno o más ingredientes adicionales. Son ejemplos de ingredientes adicionales adecuados potenciadores de la penetración, agentes expansores, estabilizantes tales como antioxidantes/conservantes, promotores de la adhesión y modificadores de la viscosidad, inhibidores de la cristalización, bloqueadores o absorbentes de UV, eliminadores de agua y colorantes. También pueden incluirse en estas formulaciones agentes tensioactivos, incluyendo agentes tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y anfolíticos.
En algunas realizaciones, una formulación tópica (particularmente una formulación para unción dorsal continua o unción dorsal puntual) comprende un portador que promueve la absorción o penetración de la isoxazolina a través de la piel en el torrente sanguíneo, otros fluidos corporales (linfa) y/o tejido corporal (tejido graso). Los ejemplos contemplados de potenciadores de la penetración dérmica incluyen, por ejemplo, dimetilsulfóxido, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceite de silicona, ésteres alifáticos, triglicéridos y alcoholes grasos.
Las formulaciones tópicas localizadas también (o como alternativa) pueden comprender, por ejemplo, uno o más agentes expansores. Estas sustancias actúan como portadores que ayudan a distribuir un principio activo sobre el pelaje o la piel del animal receptor. Pueden incluir, por ejemplo, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos y/o alcoholes grasos.
También pueden ser adecuadas diversas combinaciones de aceite/disolvente expansor, tales como, por ejemplo, soluciones oleosas, soluciones alcohólicas e isopropanólicas (por ejemplo, soluciones de 2-octil dodecanol o alcohol oleílico), soluciones de ésteres de ácidos monocarboxílicos (por ejemplo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, éster oxálico de ácido láurico, éster oleílico de ácido oleico, éster decílico de ácido oleico, laurato de hexilo, oleato de oleílo, oleato de decilo y ésteres de ácido caproico de alcoholes grasos saturados con una cadena de carbonos de 12 a 18 carbonos), soluciones de ésteres de ácidos dicarboxílicos (por ejemplo, ftalato de dibutilo, isoftalato de diisopropilo, éster diisopropílico de ácido adípico y adipato de di-n-butilo), o soluciones de ésteres de ácidos alifáticos (por ejemplo, glicoles). Cuando la formulación comprende un agente expansor, también puede ser ventajoso incluir un dispersante, tal como, por ejemplo, pirrolidin-2-ona, N-alquilpirrolidin-2-ona, acetona, polietilenglicol, o un éter o éster de los mismos, propilenglicol o triglicéridos sintéticos.
Opcionalmente puede estar presente un inhibidor de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en un tensioactivo aniónico, un tensioactivo catiónico, un tensioactivo no iónico, una sal de amina, un tensioactivo anfótero o polivinilpirrolidona, alcoholes polivinílicos, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, alcohol bencílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio y derivados acrílicos, o una mezcla de estos inhibidores de la cristalización.
La formulación también puede comprender un agente antioxidante destinado a inhibir la oxidación en el aire. Los agentes antioxidantes particularmente preferidos son los convencionales en la materia e incluyen, por ejemplo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo, tiosulfato de sodio o una mezcla de ellos.
Los polímeros de ejemplo adecuados ("agentes poliméricos") para gelificar y/o adherir que se pueden usar en las composiciones de la invención incluyen, pero sin limitación, dióxido de silicio coloidal, etilcelulosa, metilcelulosa, copolímeros de ésteres metacrílicos, acetato de vinilo carboxilado y copolímeros de polivinilpropileno (PVP)/acetato de vinilo, Poloxámero 124, Poloxámero 188, polibuteno, Povidona K17 y Povidona K90.
Los ingredientes adicionales analizados anteriormente se conocen bien por los profesionales en la presente materia y se pueden obtener comercialmente o a través de técnicas conocidas.
La formulación tópica localizada se aplica como un volumen bajo de aproximadamente 0,01 a 1 ml por kg, preferentemente de aproximadamente 0,05 a 0,1 ml por kg, con un volumen total de 0,3 a 100 ml por animal, preferentemente limitado a un máximo de aproximadamente 50 ml dependiendo de la especie objetivo.
Para animales de compañía pequeños tales como perros y gatos, el volumen aplicado puede ser del orden de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 6 ml, preferentemente del orden de aproximadamente 0,4 a 2,0 ml por dosis, para gatos y del orden de aproximadamente 0,4 a aproximadamente 5 ml para perros, dependiendo del peso del animal.
Una composición de ejemplo para administración tópica a animales de sangre caliente comprende normalmente, en una base en peso por volumen, aproximadamente el 1 %-50 % p/v de un compuesto de isoxazolina de fórmula I; de aproximadamente el 5 al 25 % p/v de N,N-dietil-3-metilbenzamida; de aproximadamente el 5 % al 95 % v/v de un codisolvente o mezcla de disolventes, tal como DMSO por sí mismo o en combinación con aproximadamente el 10 al 20 % v/v de acetona, y/o de aproximadamente el 10 al 20 % v/v de un segundo codisolvente.
Una composición de ejemplo para administración tópica a animales de sangre caliente comprende normalmente, en una base en peso por volumen, aproximadamente el 1 %-50 % p/v de un compuesto de isoxazolina de fórmula I; de aproximadamente el 5 al 25 % p/v de N,N-dietil-3-metilbenzamida; de aproximadamente el 5 % al 95 % v/v de un codisolvente o mezcla de disolventes, tal como N-metilpirrolidona por sí misma o en combinación con aproximadamente el 10 al 50 % v/v de acetona, y/o de aproximadamente el 10 al 20 % p/v de un codisolvente.
Una composición de ejemplo para administración tópica a animales de sangre caliente comprende normalmente, en una base en peso por volumen, aproximadamente el 1 %-50 % p/v de un compuesto de isoxazolina de fórmula I; de aproximadamente el 5 al 25 % p/v de N,N-dietil-3-metilbenzamida; de aproximadamente el 5 % al 95 % v/v de un codisolvente o mezcla de disolventes, tal como DMA por sí misma o en combinación con aproximadamente el 10 al 50 % v/v de acetona, y/o de aproximadamente el 10 al 20 % v/v de un codisolvente.
Una composición de ejemplo para administración tópica a animales de sangre caliente comprende normalmente, en una base en peso por volumen, aproximadamente el 1 %-50 % p/v de un compuesto de isoxazolina de fórmula I; de aproximadamente el 5 al 25 % v/v de N,N-dietil-3-metilbenzamida; de aproximadamente el 5 % al 95 % v/v de un codisolvente o mezcla de disolventes, tal como DMA por sí misma o en combinación con aproximadamente el 10 al 50 % v/v de DMSO, y/o de aproximadamente el 10 al 20 % v/v de un codisolvente.
Una composición de ejemplo para administración tópica a animales de sangre caliente comprende normalmente, en una base en peso por volumen, aproximadamente el 1 %-50 % p/v de un compuesto de isoxazolina de fórmula I; de aproximadamente el 5 al 25 % p/v de N,N-dietil-3-metilbenzamida; de aproximadamente el 5 % al 95 % v/v de un codisolvente o mezcla de disolventes, tal como DMSO por sí mismo o en combinación con aproximadamente el 10 al 50 % v/v de propilenglicol metil éter, y/o de aproximadamente el 10 al 20 % v/v de un codisolvente.
Una composición de ejemplo para administración tópica a animales de sangre caliente comprende normalmente, en una base en peso por volumen, aproximadamente el 1 %-50 % p/v de un compuesto de isoxazolina de fórmula I; de aproximadamente el 5 al 25 % p/v de N,N-dietil-3-metilbenzamida; de aproximadamente el 5 % al 95 % v/v de un codisolvente o mezcla de disolventes, tal como DMA o DMSO por sí mismos o en combinación con aproximadamente el 10 al 50 % v/v de metiletilcetona, y/o de aproximadamente el 10 al 20 % p/v de un codisolvente.
En una realización de la invención, la formulación tópica localizada comprende al menos un compuesto de isoxazolina de fórmula I y un compuesto de lactona macrocíclica de la clase de compuestos de avermectina o milbemicina. Los compuestos de lactona macrocíclica son productos naturales o son derivados semisintéticos de los mismos. La estructura de al menos determinados compuestos de lactona macrocíclica está estrechamente relacionada, por ejemplo, al compartir un anillo complejo de lactona macrocíclica de 16 miembros.
Un compuesto para su uso dentro del alcance de la presente invención es ivermectina. Otra lactona macrocíclica es moxidectina. La moxidectina, también conocida como LL-F28249 alfa, se conoce a partir de la Patente de EE.UU. N. 4.916.154. Otra lactona macrocíclica es selamectina. La selamectina es el monosacárido B1 de 25-ciclohexil-25-de(lmetilpropil)-5-desoxi-22,23-dihidro-5-(hidroxiimino)-avermectina. Otro compuesto preferido es la milbemicina, especialmente la oxima de milbemicina. La milbemicina, o B41, es una sustancia que se aísla del caldo de fermentación de una cepa de Streptomyces productora de milbemicina. El microorganismo, las condiciones de fermentación y los procedimientos de aislamiento se describen en las Patentes de EE.UU. N.° 3.950.360 y 3.984.564.
La emamectina (4"-desoxi-4"-epi-metilaminoavermectina B1), que se puede preparar como se describe en las Patentes de e E.UU. N.° 5.288.710 y 5.399.717, es una mezcla de dos homólogos, 4"-desoxi-4"-epimetilaminoavermectina Bla y 4"-desoxi-4"-epi-metilaminoavermectina B1. Preferentemente, se usa una sal de emamectina. La eprinomectina se conoce químicamente como 4"-epi-acetilamino-4"-desoxi-avermectina B1.
Para la latidectina, se puede encontrar información en "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)". World Health Organization (WHO) Drug Information, vol. 17, n.° 4, páginas 278-279, (2003).
La lepimectina es una mezcla de (6R,13R,25R)-5-O-desmetil-28-desoxi-6,28-epoxi-13-[(Z)-[(metoxiimino)fenilacetil]oxi]-25-metilmilbemicina B con (6R,13R,25R)-5-O-desmetil-28-desoxi-6,28-epoxi-25-etil-13-[(Z)-[(metoxiimino)fenilacetil]oxi]milbemicina B.
Se prefieren mucho más especialmente formulaciones tópicas localizadas, en donde la composición comprende) 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-W-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (Compuesto A) y) moxidectina; o el Compuesto A; y selamectina, o el Compuesto A y milbemicina, o el Compuesto A y eprinomectina.
Los compuestos de lactona macrocíclica se conocen bien por un experto en la materia y se obtienen fácilmente comercialmente o a través de técnicas conocidas en la materia.
La cantidad eficaz del compuesto de lactona macrocíclica se encuentra preferentemente entre aproximadamente O, 001 mg/kg de peso corporal, preferentemente de aproximadamente 0,005 a 10 mg/kg. Las proporciones, en peso, del compuesto de isoxazolina de fórmula (I) y del compuesto de lactona macrocíclica se encuentran preferentemente entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 1/0,0001.
Otros compuestos biológicamente activos útiles en las formulaciones de la presente invención se pueden seleccionar de reguladores del crecimiento de insectos (IGR, por sus siglas en inglés) tales como, por ejemplo, fenoxicarb, lufenurón, diflubenzurón, novalurón, triflumurón, fluazurón, ciromazina, metopreno, piriproxifeno, etc., proporcionando así un control inicial y sostenido de los parásitos (en todos los estadios de desarrollo del insecto, incluidos los huevos) en el sujeto animal, así como en el entorno del sujeto animal.
Se prefieren mucho más especialmente formulaciones tópicas localizadas, en donde la composición comprende el Compuesto A; y diflubenzurón o el Compuesto A y metopreno, o el Compuesto A; y piriproxifeno, o el Compuesto A y fenoxicarb, o el Compuesto A; y fluazurón.
La cantidad eficaz del compuesto IGR se encuentra preferentemente entre aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal, preferentemente aproximadamente 1 mg, y aproximadamente 10 mg. Las proporciones, en peso, del compuesto de isoxazolina de fórmula (I) y del compuesto IGR se encuentran preferentemente entre aproximadamente 5/1 y aproximadamente 0,000/1.
Un aspecto de la presente divulgación es un método para combatir permanentemente un parásito en un entorno en el que el animal está sometido a una fuerte presión parasitaria en donde la administración de la formulación tópica localizada es a una frecuencia muy por debajo de una administración diaria. Por ejemplo, es preferible que el tratamiento de acuerdo con la invención se realice mensualmente, cada 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses o 6 meses, especialmente en perros, gatos o rumiantes (por ejemplo, ganado vacuno u ovejas).
El periodo de tiempo entre tratamientos depende de factores tales como el(los) parásito(s) que se están tratando, el grado de infestación, el tipo de mamífero o ave y el entorno en el que reside. Está también comprendido en el nivel de conocimiento del experto a cargo del tratamiento determinar un periodo de administración específico para una situación particular.
En algunas realizaciones de la presente invención, la formulación tópica localizada de una isoxazolina de Fórmula (I) se usa para tratar parasitosis de un animal (o hacer un medicamento para tratar una parasitosis de un animal). El término "parasitosis" incluye afecciones y enfermedades patológicas asociadas o producidas por uno o más ectoparásitos directamente, tales como, por ejemplo, anemia y dermatitis alérgica a pulgas. Incluye también afecciones o enfermedades patológicas asociadas o producidas por uno o más patógenos transmitidos por vectores, tales como, por ejemplo, enfermedad de Lyme, Ehrlichiosis (particularmente Canine Ehrlichiosis) y la fiebre maculosa de las montañas rocosas de garrapatas vectores. La expresión "tratamiento de parasitosis" significa inhibir parcial o completamente el desarrollo de parasitosis de un animal susceptible a parasitosis, reducir o eliminar completamente los síntomas de parasitosis de un animal que tiene parasitosis, y/o curar parcial o completamente parasitosis de un animal que tiene parasitosis. En general, el tratamiento de las parasitosis se consigue administrando la formulación de acuerdo con la invención que comprende una isoxazolina de Fórmula (I) para controlar una infestación por ectoparásitos.
La presente invención también se refiere a una formulación tópica localizada para su uso en donde al menos un objetivo secundario de controlar los ectoparásitos en y/o sobre un animal es controlar una infestación por ectoparásitos en un entorno que está ocupado (periódica o continuamente) por el animal. En algunas de dichas realizaciones, por ejemplo, el animal es un animal de compañía (por ejemplo, un gato o un perro). El entorno puede ser, por ejemplo, una casa u otro refugio; un aposento; un corral, un establo u otro medio de confinamiento; lecho; etc.
Las formulaciones tópicas localizadas de la presente divulgación son especialmente adecuadas para su uso en el tratamiento o profilaxis de parásitos que infestan a los mamíferos (incluidos seres humanos). Los sujetos mamíferos incluyen primates (por ejemplo, monos), bovinos (por ejemplo, ganado vacuno o vacas lecheras), porcinos (por ejemplo, cerdos), ovinos (por ejemplo, cabras u ovejas), equinos (por ejemplo, caballos), caninos (por ejemplo, perros), felinos (por ejemplo, gatos domésticos), camellos, ciervos, burros, búfalos, antílopes, conejos y roedores (por ejemplo, cobayas, ardillas, ratas, ratones, jerbos y hámsteres). De particular importancia es la realización en donde los animales que se van a proteger son perros domesticados (es decir, Canis lupus familiaris) y gatos domésticos (es decir, Felis catus).
Los ejemplos de plagas parasíticas de invertebrados controladas administrando la formulación tópica localizada de la presente invención a un animal que se va a proteger incluyen ectoparásitos (artrópodos, ácaros, etc.) y endoparásitos (helmintos, por ejemplo, nematodos, trematodos, cestodos, acantocéfalos, etc.).
En particular, las formulaciones de esta divulgación son eficaces contra ectoparásitos incluyendo: moscas tales como Haematobia (Lyperosia) irritans (mosca de los cuernos), Stomoxys calcitrans (mosca de los establos), Simulium spp. (mosca negra), Glossina spp. (mosca tse-tsé), Hydrotaea irritans (mosca de la cabeza), Musca autumnalis (mosca de la cara), Musca domestica (mosca doméstica), Morellia simplex (mosca del sudor), Tabanus spp. (tábano), Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Lucilia sericata, Lucilia cuprina (mosca verde), Calliphora spp. (moscarda), Protophormia spp., Oestrus ovis (moscardón de la nariz), Culicoides spp. (mosquitos), Hippobosca equine, Gastrophilus instestinalis, Gastrophilus haemorrhoidalis y Gastrophilus naslis; piojos tales como Bovicola (Damalinia) bovis, Bovicola equi, Haematopinus asini, Felicola subrostratus, Heterodoxus spiniger, Lignonathus setosus y Trichodectes canis; pulgas tales como Melophagus ovinus; ácaros tales como Psoroptes spp., Sarcoptes scabei, Chorioptes bovis, Demodex equi, Cheyletiella spp., Notoedres cati, Trombicula spp. y Otodectes cyanotis (ácaros del oído); garrapatas tales como Ixodes spp., Boophilus spp., Rhipicephalus spp., Amblyomma spp., Dermacentor spp., Hyalomma spp. y Haemaphysalis spp.; y pulgas tales como Ctenocephalides felis (pulga del gato) y Ctenocephalides canis (pulga del perro).
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, el término "aproximadamente" designan que un valor está dentro de un intervalo estadísticamente significativo. Tal rango puede estar normalmente dentro del 20 %, más normalmente aún dentro del 10 %, e incluso más normalmente dentro del 5 % de un valor o intervalo dado. La variación permisible abarcada por el término "aproximadamente" depende del sistema particular que se esté estudiando, y puede apreciarse fácilmente por un experto en la materia. Como se usa en el presente documento, el término "p/p" designa peso/peso, el término "p/v" designa peso/volumen, y el término "mg/kg" designa miligramos por kilogramo de peso corporal.
EJEMPLO 1
Preparación de formulaciones para su uso de acuerdo con la invención:
Composición C
La cantidad calculada de, por ejemplo, 7 gramos de 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-met¡l-A/-[(2,2,2-trifluoro-et¡lcarbamo¡l)-met¡l]-benzam¡da (Compuesto A), se pesó y se cargó en un matraz. Se añadió el volumen requerido de excipientes, por ejemplo, 8 ml de d Ma y 6,25 ml de DMSO. El Compuesto A se disolvió con agitación suave. Esta solución se llevó a un volumen final de 25 ml con lactato de etilo.
Usando esencialmente el mismo procedimiento descrito anteriormente en el presente documento para la composición C, se prepararon las composiciones A - V de la tabla 2 y las formulaciones de la tabla 3. Un enfoque alternativo a la preparación fue pesar los excipientes. El peso requerido se calculó basándose en la densidad de cada producto. O bien, se cambió el orden de adición, por ejemplo, los excipientes se mezclaron y el Compuesto A se introdujo en una etapa posterior.
Se evaluaron los parámetros fisicoquímicos que indican la idoneidad de las formulaciones para la administración tópica localizada (por ejemplo, unción dorsal puntual). Las composiciones A a V de la tabla 2 se ensayaron usando los siguientes procedimientos
Viscosidad: La viscosidad newtoniana (n) se determinó por medio de un viscosímetro rotacional en un sistema de copa y rotor de doble espacio a 20 °C.
Evaporación: La evaporación se determinó en una balanza registradora de peso. La cubeta de muestra se calentó a 50 °C durante 4 h y se registró la pérdida de peso.
Diámetro de esparcimiento: El diámetro de esparcimiento se determinó midiendo el diámetro de tres puntos de 20 pl del producto de prueba en una lámina de plástico.
Absorción de agua: La absorción de agua se determinó determinando la concentración de agua de un producto de prueba en contacto con la atmósfera circundante a una temperatura de 25 °C después de un día. Además, el estado físico del producto de prueba, por ejemplo, si era una solución transparente, también se registró.
Solubilidad: Una solución saturada, es decir, una solución de un compuesto de prueba en contacto con partículas no disueltas del compuesto de prueba, se preparó y se agitó continuamente y la temperatura se registró. El contenido del compuesto en la fase de disolvente se determinó por HPLC después de aproximadamente 24 h. El resultado del contenido se tomó como solubilidad. En algunos casos, se volvió a determinar el contenido a las 48 h y se tomó como solubilidad el menor de los dos resultados.
Compatibilidad: Se prepararon mezclas binarias del compuesto de prueba y los excipientes y se almacenaron en condiciones de almacenamiento definidas, por ejemplo, 40 °C, 75 % de HR. Al comienzo del estudio y después de periodos de almacenamiento definidos, se analizaron las muestras en cuanto a aspecto, contenido y productos de degradación.
Los parámetros fisicoquímicos de las formulaciones de la Tabla 2 se resumen en la Tabla 2a.
Los resultados de la Tabla 2a y los experimentos in vivo en donde se administraron las formulaciones a perros muestran que las formulaciones ensayadas son adecuadas para la administración tópica localizada de compuestos de isoxazolina a animales.
Ejemplo comparativo 2
Se prepararon formulaciones de unción dorsal puntual con formulaciones tópicas localizadas convencionales y disolventes de compuestos de isoxazolina que se sugirieron, por ejemplo, en el documento WO 2009/024541 y la solubilidad se ensayó in vitro como indicador de su idoneidad como formulaciones para la administración tópica localizada de compuestos de isoxazolina a animales.
Los detalles de las formulaciones ensayadas se describen en la Tabla 4a (Ejemplos comparativos (1-7). El Compuesto A no fue soluble en las formulaciones comparativas 1, 2 y 3 a temperatura ambiente y a 5 °C. Se detectaron cristales/precipitaciones en las formulaciones comparativas 4 y 5a después de dejar las formulaciones durante algún tiempo expuestas a la atmósfera circundante.
Ejemplo 3
Ensayos in vivo - Administración por unción dorsal puntual de las formulaciones a perros
Las formulaciones de la Tabla 2 se administraron como unción dorsal puntual a perros a una dosis de 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-W-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida (Compuesto A) de 25 mg/kg de peso corporal. Se observó a los perros para determinar la tolerancia local y sistémica del tratamiento y se evaluó el aspecto cosmético del sitio de administración.
Se tomaron muestras de plasma de todos los perros antes de la administración y 2, 4, 8 horas después de la administración, el día, D1, D3, D7 y, D14 y posteriormente semanalmente hasta el d56. El plasma se analizó para el Compuesto A por HPLC-MS/MS.
Resultados: La concentración media del compuesto A en plasma de perro se muestra en las figuras 1 a 6.
No se observaron reacciones adversas locales o sistémicas. El aspecto cosmético fue aceptable para las formulaciones, ya que solo se detectaron efectos menores en el aspecto durante un breve periodo.
Ejemplo 4
Ensayos in vivo - Formulación que comprende el Compuesto A y la administración por unción dorsal puntual de moxidectina a perros
La Formulación N de la Tabla 2 se administró como unción dorsal puntual a perros a una dosis del Compuesto A de 25 mg/kg de peso corporal y una dosis de moxidectina de 2,5 mg/kg de peso corporal. Se observó a los perros para determinar la tolerancia local y sistémica del tratamiento y se evaluó el aspecto cosmético del sitio de administración. Se tomaron muestras de plasma de todos los perros antes de la administración y 2, 4, 8 horas después de la administración, el Día 0, d1, D3, D7 y D14 y posteriormente semanalmente hasta el D56. El plasma se analizó para el Compuesto A y la concentración de moxidectina.
Resultados: La concentración plasmática media del compuesto A y moxidectina en perros se muestra en la figura 7. No se observaron reacciones adversas locales o sistémicas. El aspecto cosmético era aceptable.
Ejemplo 5
Evaluación de la eficacia de las formulaciones de prueba contra las garrapatas en perros
En la presente evaluación, se usaron perros Beagle de sexo mixto y se asignaron a grupos de tratamiento y control. El día D-2, cada perro se infestó con 50 garrapatas adultas no alimentadas, Rhipicephalus sanguineus (R. sanguineus). Los perros recibieron el Día 0 los tratamientos (formulaciones indicadas en la tabla 1) a una dosis de 25 mg/kg de peso corporal del Compuesto A. Las formulaciones se administraron utilizando una pipeta. La dosis se aplicó como una línea en la región dorsal del cuello en la base del cráneo.
Se dejó un grupo sin tratar. Se observó a los perros para detectar cualquier reacción inmediata a los tratamientos, y se observaron las reacciones adversas posteriores al tratamiento, la irritación de la piel y el comportamiento de las formulaciones de prueba en el momento del tratamiento, después de aproximadamente 2, 4 y 8 horas, y los Días 1, 2 y 7 tras la administración de los tratamientos. Posteriormente, se observó a los perros una vez al día durante el resto del estudio.
Se retiraron todas las garrapatas 48 horas después del tratamiento. Las garrapatas retiradas se evaluaron de acuerdo con las siguientes categorías: Eficacia No: para - vivas libres, vivas adheridas - vivas llenas/no llenas, y muertas -llenas, Eficacia Sí: Para muertas, libres, muertas adheridas no llenas.
Se transformaron los recuentos de garrapatas y se usaron medias geométricas para calcular el porcentaje de eficacia de los tratamientos. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: Resultado de los estudios de eficacia in vivo
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 6
Evaluación de los efectos cosméticos después de la administración tópica en diversas razas de perros y longitudes y características del pelaje
Se evaluaron las formulaciones de prueba C y H de la Tabla 2.
El estudio se realizó usando 40 perros adultos de sexo mixto (n = 20 por formulación) con un rango de edades y pesos corporales. La formulación se administró como una línea tópica directamente sobre la piel entre los omóplatos y la región lumbosacra. La longitud de la línea fue determinada por el volumen de dosificación.
El sitio de aplicación y el pelaje se observaron de cerca para determinar la dispersión de las formulaciones y para determinar si parte de la solución de unción dorsal puntual se escurría del animal durante y directamente después de la administración. Además, se observó el sitio de aplicación para detectar signos de residuos y humedad 8, 24, 48 y 96 horas después de la administración. Además de las observaciones del aspecto del sitio de aplicación, se evaluó el aspecto general del pelaje de los perros, particularmente el pelo en las proximidades del sitio de administración en busca de signos tales como sequedad, aspecto fibroso, fragilidad, falta de brillo, pérdida de pelo y aparición de residuos y el olor del cabello y la piel.
Se evaluó la piel en busca de signos de irritación local. Además, se observó a los perros para determinar tolerancia sistémica
Para cada punto temporal, se puntuó cada parámetro de evaluación (en comparación con la puntuación preadministración el D0) como 0 = sin cambio, 1 = ligero cambio, 2 = cambio moderado o 3 = cambio grave.
Resultados: La puntuación se resume en las Tablas A a D.
Las formulaciones eran fáciles de aplicar y no emanaban ningún olor perceptible. El tiempo de secado después de la aplicación fue rápido para ambas formulaciones. La Formulación C mostró una propensión a formar algunos residuos de polvo en el pelo de 10 perros a las 8 horas de evaluación. En cuanto al aspecto general a las 24 horas, el sitio de aplicación no fue perceptible en 17 perros para la Formulación C y en 15 perros para la Formulación H.
Figure imgf000020_0002
T l B r 1 F rm l i n R i ri r l li i n
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0004
Ejemplo 7
Evaluación de los efectos cosméticos después de la administración tópica en diversas razas de perros y longitudes y características del pelaje
Se evaluó la Formulación N de la Tabla 2.
El estudio se realizó usando 38 perros adultos de sexo mixto con un rango de edades y pesos corporales. La formulación se administró como una línea tópica directamente sobre la piel entre los omóplatos y la región lumbosacra. La longitud de la línea fue determinada por el volumen de dosificación.
El sitio de aplicación y el pelaje se observaron de cerca para determinar la dispersión de las formulaciones y para determinar si parte de la solución de unción dorsal puntual se escurría del animal durante y directamente después de la administración. Además, se observó el sitio de aplicación para detectar signos de residuos y humedad 8, 24, 48 y 96 horas después de la administración. Además de las observaciones del aspecto del sitio de aplicación, se evaluó el aspecto general del pelaje de los perros, particularmente el pelo en las proximidades del sitio de administración en busca de signos tales como sequedad, aspecto fibroso, fragilidad, falta de brillo, pérdida de pelo y aparición de residuos y el olor del cabello y la piel.
Se evaluó la piel en busca de signos de irritación local. Además, se observó a los perros para determinar tolerancia sistémica
Para cada punto temporal, se puntuó cada parámetro de evaluación (en comparación con la puntuación preadministración el D0) como 0 = sin cambio, 1 = ligero cambio, 2 = cambio moderado o 3 = cambio grave.
Resultados: Se muestra una puntuación resumida en la Tabla E y F.
La formulación N fue fácil de aplicar y no emanaba ningún olor. El tiempo de secado después de la aplicación fue rápido. En cuanto al aspecto general a las 24 horas, el sitio de aplicación era visible en 13 perros pero no perceptible en los 25 perros restantes.
T l E H m ri r l li i n
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T l F R i ri r l li i n
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Ejemplo comparativo 8
Se prepararon formulaciones para unción dorsal puntual con formulaciones tópicas localizadas convencionales y disolventes de compuestos de isoxazolina que se sugirieron, por ejemplo, en el documento WO2009/024541. Dichas formulaciones se administraron como unción dorsal puntual a perros para evaluar su aspecto cosmético después de la administración tópica localizada a animales.
Los detalles de las formulaciones ensayadas se describen en la Tabla 4b.
Se detectaron cristales/precipitaciones después de la administración de las formulaciones comparativas 5b, 6 y 7 después de algunas horas en la mayoría de los perros evaluados. Otras observaciones con respecto al aspecto cosmético fueron cierta pegajosidad del pelaje en el sitio de administración y una humedad apreciable en una porción más pequeña de los perros.
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Tabla 2a: Parámetros fisico uímicos de las formulaciones
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
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T l 4 E m l m r iv n in viv
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Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación tópica localizada para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una infestación parasitaria en animales, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de isoxazolina de la Fórmula (I)
Figure imgf000030_0001
en la que
R1 = halógeno, CF3, OCF3, CN,
n = número entero de 0 a 3, preferentemente 1, 2 o 3,
R2 = haloalquilo C1-C3, preferentemente CF3 o CF2Cl
T = anillo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales Y,
Y = metilo, halometilo, halógeno, CN, NO2, NH2-C=S o dos radicales Y adyacentes forman juntos una cadena CH-CH=CH-CH, N-CH=CH-CH, CH-N=CH-CH, CH-CH=N-CH o CH-CH=CH-N, HC=HC-CH, CH-CH=CH, CH=CH-N, N-CH=CH
Q = X-NR3R4 o un anillo N-heteroarilo de 5 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más radicales; X = CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS,
R3 = hidrógeno, metilo, haloetilo, halopropilo, halobutilo, metoximetilo, metoxietilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, N-fenil-N-metil-amino, haloetilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarboniletilo, tetrahidrofurilo, metilaminocarbonilmetilo, (N,N-dimetilamino)-carbonilmetilo, propilaminocarbonilmetilo, ciclopropilaminocarbonilmetilo, propenilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilciclopropilo,
Figure imgf000030_0002
en donde ZA = hidrógeno, halógeno, ciano, halometilo (CF3);
R4 = hidrógeno, etilo, metoximetilo, halometoximetilo, etoximetilo, haloetoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, ciclopropilcarbonilo, metoxicarbonilo, metoximetilcarbonilo, aminocarbonilo, etilaminocarbonilmetilo, etilaminocarboniletilo, dimetoxietilo, propinilaminocarbonilmetilo, haloetilaminocarbonilmetilo, cianometilaminocarbonilmetilo o haloetilaminocarboniletilo;
o R3 y R4 forman juntos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000031_0001
y un vehículo portador líquido veterinariamente aceptable, en donde el vehículo portador líquido comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida como disolvente y en donde la formulación comprende del 10 al 40 % p/v del compuesto de isoxazolina de fórmula (I).
2. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de isoxazolina es un compuesto de fórmula II
Figure imgf000031_0002
Fórmula II
en la que
R1a, R1b, R1c son independientemente entre sí otro hidrógeno, Cl o CF3, preferentemente R1a y R1c son Cl y R1b es hidrógeno,
T =
Figure imgf000031_0003
Figure imgf000032_0001
en donde Y es metilo, bromo, Cl, F, CN o C(S)NH2,
Q se selecciona de
Figure imgf000032_0002
en donde R3, R4, X y ZA son como se han definido anteriormente.
ZB =
Figure imgf000033_0001
z d =
Figure imgf000033_0002
3. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde R3 es H y R4 es -CH2-C(O)-NH-CH2-CFa, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 o -CH2-CF3.
4. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde la formulación comprende 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-W-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida.
5. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en donde la formulación comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida del 1 al 50 %.
6. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el vehículo portador líquido comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida como disolvente y un codisolvente seleccionado del grupo que consiste en dimetilsulfóxido, acetona, dimetilacetamida, alcohol etílico, eucaliptol, dipropilenglicol monometil éter, metil etil cetona, glicofurol, L-lactato de etilo, y una mezcla de al menos dos de estos codisolventes.
7. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el vehículo portador líquido comprende N,N-dietil-3-metilbenzamida como disolvente y una mezcla de al menos dos de acetona, L-lactato de etilo, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida y glicofurol.
8. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un compuesto de lactona macrocíclica y/o un compuesto regulador del crecimiento de insectos.
9. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la formulación tópica localizada comprende adicionalmente una cantidad eficaz de un compuesto de lactona macrocíclica.
10. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el compuesto de lactona macrocíclica se selecciona de ivermectina, moxidectina, milbemicina, selamectina, emamectina, latidectina y lepimectina o una sal de las mismas.
11. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición comprende 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-W-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida y moxidectina, selamectina, milbemicina o eprinomectina.
12. La formulación tópica localizada para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la composición comprende 4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-trifluorometil-4,5-dihidroisoxazol-3-il]-2-metil-W-[(2,2,2-trifluoro-etilcarbamoil)-metil]-benzamida y moxidectina.
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