JP2004143172A - 恒温動物における外部寄生虫を調節するためのニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストの使用 - Google Patents

恒温動物における外部寄生虫を調節するためのニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストの使用 Download PDF

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Abstract

　【課題】温血動物にて外部寄生虫を予防、処理および調節するための、新たな経済的方法および組成物が常に求められている。
　【解決手段】医薬上許容される担体と、殺外部寄生虫的に有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストとを含む、医薬組成物を提供することにより、上記した課題を効果的に解決することができる。
【選択図】なし

Description

　本発明は恒温動物における外部寄生虫を調節するためのニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストの使用に関する。
　すべての市販動物および大部分のコンパニオン動物は、実際、外部寄生虫によって影響されており、その外部寄生虫は、動物に悪影響を与える臨床的疾患および亜臨床的状態をもたらすことが多い。その中でシラミ目（Phthiraptera）（シラミ）および双翅目（ハエ）などの虫が動物の産生に影響を及ぼす経済的に最も重要な外部寄生虫である。隠翅目（ノミ）などの虫はコンパニオン動物の害虫である。ダニ目のマダニおよびダニは生産およびコンパニオンの両方の動物の深刻な害虫である。外部寄生虫の内寄生（infection）および外寄生（infestation）は生産動物の飼育に経済上著しい影響を及ぼし、コンパニオン動物に対する最も大きな関心事でもある。温血動物にて外部寄生虫を予防、処理および調節するための、新たな経済的方法および組成物が常に求められている。
発明の要約
　本発明は、恒温動物にて外部寄生虫の内寄生または外寄生を防止、改善または調節するための方法であって、その処置を必要とする恒温動物に、予防上、治療上または医薬上有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む、方法からなる。本発明はさらに、医薬上許容される担体と、外部寄生虫に有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストとを含む組成物からなる。本発明の方法および組成物に用いられるニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストは、好ましくは、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
Figure 2004143172
［式中、ＡはＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６であり；
　ＷはＯまたはＳであり；
　Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシまたはスルホニルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシ、フェニル；１またはそれ以上のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
　ｍ、ｐおよびｑは、各々、独立して、１、２、３、４または５の整数であり；
　ｎは０、１または２の整数であり；
　ｒは１または２の整数であり；
　ｔは１、２、３または４の整数であり；
　Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
　Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルチオであり；
　Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；または１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルであり；
　Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
　Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニルであり；
　Ｒ１２およびＲ１３は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
　ＧはＨ；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１４、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；ＣＮ；ＮＯ２；Ｓ（Ｏ）ｕＲ１７；ＣＯＲ１８；ＣＯ２Ｒ１９；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはフェニルチオであり；
　Ｑは１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｕＲ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＮＲ２１Ｒ２２基で置換されていてもよいフェニルであり；
　ｕは０、１または２の整数であり；
　Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ１７およびＲ２０は、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
　Ｒ３３はＣＯ２Ｒ３４であり；
　Ｒ３４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルであり；
　破線構造Ｃ−Ｎは二重結合または単結合を示す］
で示される化合物；または
　式（ＩＶ）または（Ｖ）：
Figure 2004143172
［式中、
　ＷはＯまたはＳであり；
　Ｘ”およびＹ”は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；ＳＣＮ；１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、フェニル、ハロフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル；またはＮＲ２８Ｒ２９であり；
　ｍは１、２、３、４または５の整数であり；
　Ｇ’は、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよいフェニル；０または１個の酸素、０または１個の硫黄および０、１または２個の窒素原子から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員複素芳香族環（該５員複素芳香族環は炭素を介して結合しており、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよく）；または０または１個の酸素、０または１個の硫黄および０、１または２個の窒素原子から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員複素芳香族環（該６員複素芳香族環は炭素を介して結合しており、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよく）であり；
　Ｑ’はＨ；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、または１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；またはＸ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルであり；
　Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、破線構造Ｃ−Ｎは二重結合または単結合を示す］
で示される化合物またはその立体異性体である。
　本発明の目的は、恒温動物における外部寄生虫の内寄生または外寄生を予防、改善または調節する方法であって、その処理を必要とする恒温動物に、予防上、治療上または医薬上有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストと投与することを含む、方法を提供することである。
　本発明のさらなる目的は、医薬上許容される担体および外部寄生虫に有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストを含む、組成物を提供することである。
　動物およびヒトにおいて外部寄生虫の内寄生または外寄生を防止、治療または調節するための有効な方法を提供することも本発明の目的である。
　動物およびヒトに用いるのに適する殺外部寄生虫組成物を提供することが本発明のもう一つ別の目的である。
　本発明のさらなる目的、利点および特徴は、以下の詳細な記載および添付したクレームから当業者に明らかとなるであろう。
発明の詳細な記載
　外部寄生虫の内寄生および外寄生は、畜産業において、ならびにコンパニオン動物の管理および飼育において、普遍的な問題である。この度、意外にも、予防上、治療上または医薬上有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストを恒温動物に投与することにより、外部寄生虫が恒温動物にて防止または調節されることが見出された。本明細書中で用いられる「ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト」なる語は、神経細胞の細胞膜を横切ってナトリウムイオンを移動させる能力を妨げることのできる化合物をいう。このような神経細胞は発火することができず、麻痺が生じ、最終的に標的とする害虫の死亡がもたらされる。ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストおよびその作用モードに関する記載は、Pesticide Biochemistry and Physiology、60：177−185またはArchives of Insect Biochemistry and Physiology、37：91−103にて見ることができる。
　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストは当該分野にて入手可能であり、その出典を明示することにより本明細書の一部とする、米国特許第５５４３５７３号；米国特許第５７０８１７０号；米国特許第５３２４８３７号および米国特許第５４６２９３８号に記載されているような化合物を包含する。本発明の外部寄生虫を拮抗する方法および組成物に有用なニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物の一例として、以下の構造式：
Figure 2004143172
［式中、ＡはＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６であり；
　ＷはＯまたはＳであり；
　Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシまたはスルホニルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシ、フェニル；１またはそれ以上のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
　ｍ、ｐおよびｑは、各々、独立して、１、２、３、４または５の整数であり；
　ｎは０、１または２の整数であり；
　ｒは１または２の整数であり；
　ｔは１、２、３または４の整数であり；
　Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
　Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルチオであり；
　Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；または１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルであり；
　Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
　Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニルであり；
　Ｒ１２およびＲ１３は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
　ＧはＨ；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１４、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；ＣＮ；ＮＯ２；Ｓ（Ｏ）ｕＲ１７；ＣＯＲ１８；ＣＯ２Ｒ１９；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはフェニルチオであり；
　Ｑは１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｕＲ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＮＲ２１Ｒ２２基で置換されていてもよいフェニルであり；
　ｕは０、１または２の整数であり；
　Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ１７およびＲ２０は、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
　Ｒ３３はＣＯ２Ｒ３４であり；
　Ｒ３４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルであり；
　破線構造Ｃ−Ｎは二重結合または単結合（すなわち、Ｃ−ＮまたはＣ＝Ｎ）を示す］
で示される化合物またはその立体異性体が挙げられる。
　本明細書および特許請求の範囲にて用いる「ハロアルキル」なる語は、同一または異なっていてもよい、１ないし２ｘ＋１個のハロゲン原子を有する、アルキル基ＣｘＨ２ｘ＋１をいう。同様に、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、「ハロアルコキシ」、「ハロフェニル」等なる語は、ハロゲンが同一または異なっていてもよいところの、１ないしそれ以上のハロゲン置換の化合物をいう。「ハロゲン」なる語はＣｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦをいう。
　本発明に用いるのに適当な好ましいニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストは、破線構造Ｃ−Ｎが二重結合であるところの式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物である。
　本発明の方法および組成物に用いるのに適当なさらに好ましいニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストは、破線構造Ｃ−Ｎが二重結合であるところの、式（Ｉ）および式（ＩＩＩ）の化合物である。
　特に好ましいニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストは、ＡがＣＨ２であり；ＷがＯであり；Ｘが４−ＯＣＦ３であり；Ｙが３−ＣＦ３であり；Ｚが４−ＣＮであり；ｎが０であり；ｍ、ｐおよびｑが、各々、１であり；ＲおよびＲ１が、各々、Ｈであり；および破線Ｃ−Ｎが二重結合であるところの、式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体である。
　さらなるニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物は、その内容を出典明示により本明細書の一部とする、米国特許第５１１６８５０号および米国特許第５３０４５７３号に記載の化合物が挙げられる。本発明の方法に用いるのに有用なさらなるニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物の代表例は、以下の構造式（ＩＶ）または（Ｖ）：
Figure 2004143172
［式中、ＷはＯまたはＳであり；
　Ｘ”およびＹ”は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；ＳＣＮ；１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、フェニル、ハロフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル；またはＮＲ２８Ｒ２９であり；
　ｍは１、２、３、４または５の整数であり；
　Ｇ’は、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよいフェニル；０または１個の酸素、０または１個の硫黄および０、１または２個の窒素原子から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員複素芳香族環（該５員複素芳香族環は炭素を介して結合しており、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよく）；または０または１個の酸素、０または１個の硫黄および０、１または２個の窒素原子から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員複素芳香族環（該６員複素芳香族環は炭素を介して結合しており、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよく）であり；
　Ｑ’はＨ；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、または１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；またはＸ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルであり；
　Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、破線構造Ｃ−Ｎは二重結合または単結合を示す］
で示される化合物またはその立体異性体である。
　本発明のさらに好ましいニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物は、破線構造Ｃ−Ｎが二重結合である、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物である。
　本発明のさらに好ましい具体例において、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物は、ＷがＯであり；Ｘ”およびＹ”が、各々、独立してＨまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；ｍが１であり；Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７が、各々、Ｈであり；Ｇが１またはそれ以上のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニルであり；Ｑ’は１個のフェニルまたはハロフェニル基で置換されていてもよいハロフェニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；破線構造Ｃ−Ｎが二重結合である、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物またはその立体異性体である。
　式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、各々、不斉中心を含み、立体異性体のＲ−形態またはＳ−形態にて表すことができる。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物のＲ−異性体、Ｓ−異性体またはその混合物を適当な比率で含む、方法および組成物を包含する。
　この度、有利にも、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが恒温動物における外部寄生虫の内寄生および外寄生を効果的に調節、防止または改善するのに用いることができることが見出された。ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ブタ、ラマ、ラクダ、水牛、ロバ、ウサギ、フォロージカ、トナカイ、ミンク、チンチラ、フェレット、アライグマ、ニワトリ、ガチョウ、七面鳥、アヒル、イヌ、ネコ、ラット等の重要な畜産動物およびコンパニオン動物は、双翅目、シラミ目または隠翅目、マダニおよびダニなどのダニ目の寄生虫である外部寄生虫により咬まれ、吸血される攻撃を受け、外寄生させる傾向にある。特に、双翅目：ムスカ・アウツムナーリス（Musca autumnalis）（イエバエ）、ヘムトビア・イリタンス（Haemtobia irritans）（ノサシバエ）、サシバエ（Stomoxys calcitrans）（サシバエ）、ウシバエ、ツェツェバエ、クロバエなどのイエバエ科はゴミのブリーダーおよび病気のベクターであり、ウシ、ウマおよびヒツジなどの動物の深刻な害虫である。さらには、双翅目：メロファガス・オビヌス（Melophagus ovinus）（シープケッド）などの、ヒツジの深刻な寄生虫である、ヒポボスシダエ（シラミバエ）が動物の産生において問題である。
　シラミ目のうち、動物の寄生虫であることがわかっている科が、ボビコーラ・ボビス（Bovicola bovis）（重要なウシ咬みシラミ）、ボビコーラ・オビス（B. ovis）（ヒツジ咬みシラミ）またはボビコーラ・イクイ（B. equi）（ウマ咬みシラミ）などのトリコデクチダエ（Trichodectidae）；ヘマトピヌス・スイス（Haematopinus suis）（ブタシラミ）またはヘマトピヌス・アシニ（H. asini）（ウマ吸血シラミ）などのヘマトピニダエ（Haematopinidae）；リノグナタス・ステノプシス（Linognathus stenopsis）（ヤギ吸血シラミ）またはリノグナタス・ビツリ（ハナナガウシシラミ）などのリノグナチダエ（Linognathidae）等である。
　コンパニオン動物に外寄生することが知られている隠翅目の一つが、アルカエオピシリナエ（Archaeopsyllinae）（ネコおよびイヌノミ）、スピロプシリナエ（Spilopsyllinae）（ウサギノミ）などのプリシダエ（Pulicidae）等である。
　ダニ目のうち、生産およびコンパニオン動物に外寄生することが知られている数種のマダニおよびダニが、アルガス種（Argas spp.）、オルニトドロス種（Ornithodoros spp.）、デルマニスサス・ガリナエ（Dermanyssus gallinae）、ブウフィルス種（Boophilus spp.）、リピセファルス種（Rhipicephalus spp.）、アンブリオンマ種（Amblyomma spp.）、デルマセンター種（Dermacentor spp.）、ヒアロンマ種（Hyalomma spp.）、イクソーデス種（Ixodes spp.）、プソロプテス種（Psoroptes spp.）、コリオプテス種Chorioptes spp.）、サルコプテス種（Sarcoptes spp.）、チェイレチエラ種（Cheyletiella spp.）等である。
　恒温動物の外部寄生虫、特に双翅目、シラミ目、隠翅目またはダニ目の外寄生からの保護は、予防上、治療上または医薬上有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物を塗布または投与することにより提供または強化することができる。恒温動物とは、温血動物、すなわち、定温動物を意味する。
　本発明を実施するにおいて、アンタゴニスト化合物は、動物に、ディップ、スプレー、ブアーーオン（pour-on）、スポット−オン（spot-on）、耳タグ、カラー、メダル、裏ゴム、オイラー（oiler）、ダストバッグ、パウダー、ローション、シャンプー、非経口注射、経口投与等のように、好ましくはプアー−オン、スプレー、ディップまたはスポット−オンのように局所塗布することにより、適用することができる。
　本発明の方法にて用いられるニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物の有効量は、使用する個々の化合物、投与方法、調節すべき外部寄生虫の同一性、外寄生の程度、外部寄生虫集団の大きさ、標的虫の特性、天候条件または当業者に知られている別の因子に応じて変化するであろう。
　有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にある。もちろん、その有効量よりも多くの量のアンタゴニスト化合物を投与してもよいが、標的動物を外部寄生虫から保護するのには必要ではない。
　したがって、本発明はまた、医薬上許容される担体と、殺外部寄生虫的に効果的な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストとからなる組成物を提供する。本発明の組成物の好ましい具体例として、ウシ、ヒツジ、ヤギ等などの動物用の水性ディップ、ならびに水和剤、乳化濃縮物および水性流動性処方が挙げられ、各々、適当な溶媒に分散させ、スプレーにより動物の皮に塗布してもよい。かかるスプレーは、通常、約０．１ｐｐｍないし約５０００ｐｐｍ、好ましくは約０．５ｐｐｍないし約１０００ｐｐｍの活性なニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物を含有する。
　本発明のもう一つ別の好ましい具体例において、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストはプアー−オンまたはスポット−オン製剤として処方され、ウシ、ヒツジまたはコンパニオン動物などの、処理される動物の背後に塗布し、当該動物を節足動物である外部寄生虫による外寄生から保護する。本発明のプアー−オンまたはスポット−オン組成物は、このアンタゴニスト化合物を適当な非毒性の医薬上許容される希釈体に溶解、懸濁または乳化させることにより適宜調製される。希釈体はアンタゴニストと適合するものでなければならず、動物の皮膚または髪に刺激またはダメージを与えるものであってはならない。かかる希釈体は、一価および多価アルコール、植物油、拡散油（spreading oil）、脂肪族および芳香族炭化水素、低級アルキルケトン、エステル、脂肪酸および他の当該分野にて公知の希釈体を包含する。
　本発明の一の好ましい型のプアー−オンまたはスポット−オン製剤は、約０．５ないし約３０重量％のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト、約０．５ないし約３０重量％の拡散油、約３０ないし約６０重量％の脂肪族または芳香族炭化水素、アルコール、グリコール、低級アルキルケトン、それらの混合物および０ないし約２０重量％の植物油または鉱油あるいはそれらの混合物を含む。
　もう一つ別の好ましい型のプアー−オンまたはスポット−オン製剤は、約４５重量％のキシレン、約２５重量％のシクロヘキサノン、約１５重量％のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト化合物、１０重量％のコーン油または鉱油あるいはその混合物、および約５重量％の界面活性剤、拡散油、消泡剤等の他の医薬上許容される希釈体を含む。その内で、本発明のプアー−オン製剤に利用することのできる好ましい拡散剤または油は、脂肪酸、脂肪酸エステル、トリグリセリドおよび脂肪アルコールであり、ミリスチン酸イソプロピル、ワックス状脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピルとの飽和（Ｃ１２−Ｃ１８）脂肪アルコールのカプリル／かプロン酸エステル等を含む。
　本発明を実施するにおいて有用なアルコール、グリコールおよびケトンとして、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ベンジルアルコール、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｎ−ブトキシブチルエトキシエタノール等が挙げられる。本発明の処方に利用することのできる植物油として、コーン油、オリーブ油、落花生油、ヒマワリ油、綿実油、大豆油等が挙げられる。
　本発明の処方および方法において溶媒として用いることのできる芳香族炭化水素として、キシレン、トルエン等を挙げることができる。他の適当な溶媒として、限定されるものではないが、ヘキサン、ジメチルスルホキシドおよびミリスチン酸イソプロピル、およびこれらの各々に類似する溶媒が挙げられる。混合溶媒を用いることもできる。当業者は適当な溶媒系を容易に同定することができる。適当な溶媒は１またはそれ以上の処方の他の成分を溶解し、治療対象の動物に毒性または有害でなく、その有効成分の活性に悪影響を及ぼさない、溶媒である。
　必要ならば、界面活性剤もまた、本発明の処方に利用することができる。これらは当該分野にて公知のいずれの適当な界面活性剤も包含する。
　本発明の処方は、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストに加えて、１またはそれ以上の有効成分を含有していてもよい。これらの添加成分は、限定されるものではないが、有効量の、ベンゾイルフェニル尿素（例えば、ジフルベンズロン、フルフェノズロン、テフルベンズロン、ルフェヌロン、ノバルロン、フルアズロン等）などのキチン合成阻害剤、メトプレン、ヒドロプレン、ピリプロキシフェンおよびフェノキシカルブなどの幼虫ホルモン模倣物を含め、当業者に公知の虫成長調節剤（ＩＧＲ）が挙げられる。効果的であるために必要な量は、もちろん、標的である外部寄生虫、個々のＩＧＲならびに当該処方を投与する方法および条件に応じて変化するであろう。当業者は、過度の実験を行うことなく、各ケースの有効量を容易に決定できるであろう。
　本発明の処方はまた、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストに加えて、限定されるものではないが、アミトラズなどのアミジン系殺虫剤／ダニ駆除剤；ペルメトリン、シペルメトリンおよびアルファ−シペルメトリンなどのピレスロイド／ダニ駆除剤；フィプロニルなどのフェニルピラゾール殺虫剤／ダニ除去剤；クロルフェンビンフォス、ジアズノン、マラチオンおよびテルブフォスなどの有機リン殺虫剤；イミダクロプリド；ニテピラン；カルバメート殺虫剤等を含む、当該分野にて公知の有効量の１またはそれ以上の殺外部寄生虫剤を含有してもよい。効果的であるために必要な殺虫剤の量は、もちろん、標的とする寄生虫および個々の殺虫剤／ダニ駆除剤、ならびに当該処方を投与する方法および条件に応じて変化するであろう。当業者は、過度の実験を行うことなく、各ケースの有効量を容易に決定できるであろう。
　本発明の処方はまた、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストに加えて、限定されるものではないが、アバメクチン（abamectin）、ドラメクチン（doramectin）、イベルメクチン（ivermectin）、エピリノメクチン（eprinomectin）、セラメクチン（selamectin）、アベルメクチン（avermectin）等などのアベルメクチン類、およびモキシデクチン（moxidectin）、ミルベマイシンオキシム（milbemycin oxime）等などのミルベマイシン類を含む、当該分野にて公知の有効量の１またはそれ以上の大環状ラクトン（ＭＬ）を含有してもよい。効果的であるために必要なＭＬの量は、もちろん、標的とする寄生虫および個々のＭＬ、ならびに当該処方を投与する方法および条件に応じて変化するであろう。当業者は、過度の実験を行うことなく、各ケースの有効量を容易に決定できるであろう。
　本発明の方法は、殺虫剤および／またはＩＧＲなどの１種以上の活性成分を含有する処方を含め、本発明の処方の適用を包含する。
　本発明のさらなる理解を提供するために、具体的な実施例を以下に示す。これらの実施例は単なる例示であり、いかなる場合も、本発明の範囲を限定するものとして、あるいは本発明の原理の根底にあるものとして、解釈されるべきではない。実際、実施例に説明および記載されている修飾に加えて、本発明の種々の修飾が、以下の実施例および上述した記載から当業者に明らかになるであろう。かかる修飾もまた、添付した特許請求の範囲内にあるはずである。
実施例１
ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストのクロバエに対する効能の比較評価
　この評価においては、円形の濾紙を試験化合物のアセトン溶液で処理する。ウシ血清およびクロバエ、ルシリア・セリカタ（Lucilia sericata）の孵化したばかりの幼虫をその処理した濾紙に添加し、死亡率を２４時間および４８時間で評価し、その致死濃度（ＬＣ５０およびＬＣ５０）を、ＣＡ、Berkeley、LeOra Software（１９８７）、プロビット解析またはロジッド分析のユーザーズガイドである、ＰＯＬＯ−ＰＣに記載の回帰分析を用いて計算する。その結果を表Ｉに示す。
Figure 2004143172
 １　化合物Ａ＝構造式
Figure 2004143172
 のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト
２　標体＝フィプロニル
実施例２
ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストの成虫ノミに対する効能の比較評価
　この評価においては、１２匹の各ビーグル犬に１００匹の空腹状態のノミを外寄生させる。外寄生から２４時間経過後に各イヌを櫛を用いて計数してノミを保持するその能力について評価する。イヌをこれらのノミの数によりブロックに分け、無作為に４つの処理群の一つに割り当てる。試験化合物のＮ−メチル−２−ピロリジノン中１％ミグライオールの混合液中０．４０％（重量／容量）溶液の全身スプレーとして試験化合物を塗布する。処理する一日前に各イヌに１００匹のノミを外寄生させ、処理した一日後にイヌを櫛を用いて計数し、ノックダウン率をチェックする。その後、一週間毎に、イヌに再びノミを外寄生させ、２４時間後に櫛を用いて計数した。データを平均化し、表ＩＩに示す。
Figure 2004143172
 １　化合物Ａ＝構造式
Figure 2004143172
 のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニスト
２　標体＝フィプロニル
実施例３
ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストを他の有効成分と組み合わせた、成虫ノミに対する、効能の比較評価
　実施例１にて化合物Ａと称されるニューロンナトリウムチャネル阻害剤を含有する４つの処方であって、そのうちの３つは他の有効成分を含有する処方を、表ＩＩＩに示されるように、試験して他の処方と比較した。
Figure 2004143172
実施例４
ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストの他の有効成分と組み合わせた、マダニに対する、効能の比較評価
　実施例３にて用いた処方をマダニに対して用いて、その結果を表ＩＶに示す。
Figure 2004143172

Claims (61)

  1. 　予防上、治療上または医薬上効果的な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストを恒温動物に投与することを含む、恒温動物における外部寄生虫の内寄生または外寄生を防止、改善または調節するための医薬の製造におけるニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストの使用。
  2. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
    Figure 2004143172
     ［式中、ＡはＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６であり；
    　ＷはＯまたはＳであり；
    　Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシまたはスルホニルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシ、フェニル；１またはそれ以上のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
    　ｍ、ｐおよびｑは、各々、独立して、１、２、３、４または５の整数であり；
    　ｎは０、１または２の整数であり；
    　ｒは１または２の整数であり；
    　ｔは１、２、３または４の整数であり；
    　Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    　Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルチオであり；
    　Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；または１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルであり；
    　Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    　Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニルであり；
    　Ｒ１２およびＲ１３は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    　ＧはＨ；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１４、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；ＣＮ；ＮＯ２；Ｓ（Ｏ）ｕＲ１７；ＣＯＲ１８；ＣＯ２Ｒ１９；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはフェニルチオであり；
    　Ｑは１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｕＲ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＮＲ２１Ｒ２２基で置換されていてもよいフェニルであり；
    　ｕは０、１または２の整数であり；
    　Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ１７およびＲ２０は、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    　Ｒ３３はＣＯ２Ｒ３４であり；
    　Ｒ３４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルであり；
    　破線構造Ｃ−Ｎは二重結合または単結合を示す］
    で示される化合物またはその立体異性体である、請求項１記載の使用。
  3. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（ＩＶ）または（Ｖ）：
    Figure 2004143172
     ［式中、
    　ＷはＯまたはＳであり；
    　Ｘ”およびＹ”は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；ＳＣＮ；１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、フェニル、ハロフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル；またはＮＲ２８Ｒ２９であり；
    　ｍは１、２、３、４または５の整数であり；
    　Ｇ’は、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよいフェニル；０または１個の酸素、０または１個の硫黄および０、１または２個の窒素原子から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員複素芳香族環（該５員複素芳香族環は炭素を介して結合しており、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよく）；または０または１個の酸素、０または１個の硫黄および０、１または２個の窒素原子から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員複素芳香族環（該６員複素芳香族環は炭素を介して結合しており、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよく）であり；
    　Ｑ’はＨ；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、または１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；またはＸ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルであり；
    　Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、破線構造Ｃ−Ｎは二重結合または単結合を示す］
    で示される化合物またはその立体異性体であるところの、請求項１記載の使用。
  4. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（ＩＶ）の化合物であるところの、請求項３記載の使用。
  5. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物であるところの、請求項２記載の使用。
  6. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）中の破線構造Ｃ−Ｎが二重結合である化合物であるところの、請求項５記載の使用。
  7. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（ＩＩＩ）の化合物のＳ−異性体であるところの、請求項６記載の使用。
  8. 　ＡがＣＨ２であり；ＷがＯであり；Ｘが４−ＯＣＦ３であり；Ｙが３−ＣＦ３であり；Ｚが４−ＣＮであり；ｎが０であり；ｍ、ｐおよびｑが、各々、１であり；ＲおよびＲ１が、各々、Ｈであり；および破線Ｃ−Ｎが二重結合であるところの、請求項６記載の使用。
  9. 　医薬がさらに、殺虫剤、ダニ駆除剤、大環状ラクトンおよび虫成長調節剤から選択される、予防上、治療上または医薬上有効量の付加有効成分を含むところの、上記した請求項のいずれかに記載の使用。
  10. 　付加有効成分が殺虫剤であるところの、請求項９記載の使用。
  11. 　付加有効成分がダニ駆除剤であるところの、請求項９記載の使用。
  12. 　付加有効成分が大環状ラクトンであるところの、請求項９記載の使用。
  13. 　付加有効成分が虫成長調節剤であるところの、請求項９記載の使用。
  14. 　外部寄生虫が双翅目；シラミ目；隠翅目；およびダニ目からなる群より選択されるところの、上記した請求項のいずれかに記載の使用。
  15. 　外部寄生虫がノミ；シラミ；クロバエ；イエバエ；ノサシバエ；ダニ；およびマダニからなる群より選択されるところの、請求項１４記載の使用。
  16. 　恒温動物がウシ；ヒツジ；ウマ；ヤギ；ブタ；ラクダ；ラマ；水牛；ロバ；ウサギ；フォロージカ；トナカイ；ミンク；チンチラ；フェレット；アライグマ；ニワトリ；ガチョウ；七面鳥；アヒル；イヌおよびネコからなる群より選択されるところの、上記した請求項のいずれかに記載の使用。
  17. 　恒温動物がウシ；ヒツジ；ウマ；イヌおよびネコからなる群より選択されるところの、請求項１６記載の使用。
  18. 　虫成長調節剤がキチン合成阻害剤であるところの、請求項１３記載の使用。
  19. 　虫成長調節剤が幼虫ホルモン模倣物であるところの、請求項１３記載の使用。
  20. 　殺虫性またはダニ駆除性化合物が、アミトラズ、イミダクロプリド、有機リン化合物、ピレスロイドおよびフィプロニルからなる群より選択されるところの、請求項１０または１１記載の使用。
  21. 　大環状ラクトンが、アバメクチン、ドラメクチン、イベルメクチン、エピリノメクチン、セラメクチン、モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシムからなる群より選択されるところの、請求項１２記載の使用。
  22. 　医薬上許容される担体と、殺外部寄生虫的に有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストとを含む、医薬組成物。
  23. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが、請求項２に定義した、式（Ｉ）、式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物であるところの、請求項２２記載の組成物。
  24. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが、請求項３に定義した、式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物であるところの、請求項２２記載の組成物。
  25. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（ＩＶ）の化合物であるところの、請求項２４記載の組成物。
  26. 　破線構造Ｃ−Ｎが二重結合であるところの、請求項２３記載の組成物。
  27. 　アンタゴニストが式（ＩＩＩ）の化合物のＳ−異性体であるところの、請求項２６記載の組成物。
  28. 　ＡがＣＨ２であり；ＷがＯであり；Ｘが４−ＯＣＦ３であり；Ｙが３−ＣＦ３であり；Ｚが４−ＣＮであり；ｍ、ｐおよびｑが、各々、１であり；ｎが０であり；ならびにＲおよびＲ１が、各々、Ｈであるところの、請求項２６記載の組成物。
  29. 　さらに、虫成長調節剤を含む、請求項２２ないし２８のいずれかに記載の組成物。
  30. 　虫成長調節剤がキチン合成阻害剤であるところの、請求項２９記載の組成物。
  31. 　虫成長調節剤が幼虫ホルモン模倣物であるところの、請求項３０記載の組成物。
  32. 　さらに、殺虫性またはダニ駆虫性化合物を含む、請求項２２ないし３１のいずれかに記載の組成物。
  33. 　殺虫性またはダニ駆除性化合物が、アミトラズ、イミダクロプリド、有機リン殺虫剤、ピレスロイド殺虫剤およびフィプロニルからなる群より選択されるところの、請求項３２記載の組成物。
  34. 　殺虫性またはダニ駆除性化合物がアミトラズを含むところの、請求項３３記載の組成物。
  35. 　さらに、大環状ラクトンを含む、請求項３２記載の組成物。
  36. 　大環状ラクトンが、アバメクチン、ドラメクチン、イベルメクチン、エピリノメクチン、セラメクチン、モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシムからなる群より選択されるところの、請求項３５記載の組成物。
  37. 　さらに、ジエチルトルアミドを含む、請求項２２ないし３６のいずれかに記載の組成物。
  38. 　医薬上許容される担体と、ジエチルトルアミド中、約２０％ｗ／ｖの式：
    Figure 2004143172
     の化合物である、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストとを、約１０％ｗ／ｖのアミトラズ、約２０％ｗ／ｖのミリスチン酸イソプロピルおよび約１０％のシネオールと一緒に含む、殺外部寄生虫組成物。
  39. 　医薬上許容される担体と、ミリスチン酸イソプロピル中、約２０％ｗ／ｖの式：
    Figure 2004143172
     の化合物である、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストとを、約１０％ｗ／ｖのアミトラズと一緒に含む、殺外部寄生虫組成物。
  40. 　医薬上許容される担体と、ジエチルトルアミド中、約２０％ｗ／ｖの式：
    Figure 2004143172
     の化合物である、ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストとを、約２０％ｗ／ｖのペルメトリンと一緒に含む、殺外部寄生虫組成物。
  41. 　恒温動物における外部寄生虫の内寄生または外寄生を予防、改善または調節する方法であって、その処理を必要とする恒温動物に、予防上、治療上または医薬上有効な量のニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストを投与することを含む、方法。
  42. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
    Figure 2004143172
     ［式中、ＡはＣＲ４Ｒ５またはＮＲ６であり；
    　ＷはＯまたはＳであり；
    　Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｘ’、Ｙ’およびＺ’は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシまたはスルホニルオキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルカルボニルオキシ、フェニル；１またはそれ以上のＣ１−Ｃ３アルキル基で置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；またはＮＲ１２Ｒ１３であり；
    　ｍ、ｐおよびｑは、各々、独立して、１、２、３、４または５の整数であり；
    　ｎは０、１または２の整数であり；
    　ｒは１または２の整数であり；
    　ｔは１、２、３または４の整数であり；
    　Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    　Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルチオであり；
    　Ｒ７およびＲ８は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ；または１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニルであり；
    　Ｒ９およびＲ１０は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    　Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルコキシカルボニルであり；
    　Ｒ１２およびＲ１３は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    　ＧはＨ；１またはそれ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｕＲ１４、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１６、フェニルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；ＣＮ；ＮＯ２；Ｓ（Ｏ）ｕＲ１７；ＣＯＲ１８；ＣＯ２Ｒ１９；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；またはフェニルチオであり；
    　Ｑは１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｕＲ２０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＮＲ２１Ｒ２２基で置換されていてもよいフェニルであり；
    　ｕは０、１または２の整数であり；
    　Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２２は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ１７およびＲ２０は、各々、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
    　Ｒ３３はＣＯ２Ｒ３４であり；
    　Ｒ３４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニルまたはハロフェニルであり；
    　破線構造Ｃ−Ｎは二重結合または単結合を示す］
    で示される化合物またはその立体異性体である、請求項４１記載の方法。
  43. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（ＩＶ）または（Ｖ）：
    Figure 2004143172
     ［式中、
    　ＷはＯまたはＳであり；
    　Ｘ”およびＹ”は、各々、独立して、Ｈ；ハロゲン；ＣＮ；ＳＣＮ；１またはそれ以上のハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、フェニル、ハロフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；Ｃ２−Ｃ４ハロアルケニル；Ｃ２−Ｃ４アルキニル；Ｃ２−Ｃ４ハロアルキニル；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ６ハロシクロアルキル；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルスルホニル基で置換されていてもよいフェニル；Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボニル；Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルカルボニル；またはＮＲ２８Ｒ２９であり；
    　ｍは１、２、３、４または５の整数であり；
    　Ｇ’は、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよいフェニル；０または１個の酸素、０または１個の硫黄および０、１または２個の窒素原子から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５員複素芳香族環（該５員複素芳香族環は炭素を介して結合しており、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよく）；または０または１個の酸素、０または１個の硫黄および０、１または２個の窒素原子から選択される１または２個のヘテロ原子を含有する６員複素芳香族環（該６員複素芳香族環は炭素を介して結合しており、Ｘ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１またはそれ以上の基により置換されていてもよく）であり；
    　Ｑ’はＨ；１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、または１またはそれ以上のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルまたはＣ１−Ｃ４アルキルスルフィニル基で置換されていてもよいフェニルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ２−Ｃ６アルケニル；Ｃ２−Ｃ６アルキニル；またはＸ”から選択される、同一または異なっていてもよい、１ないし３個の基で置換されていてもよいフェニルであり；
    　Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９は、各々、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、破線構造Ｃ−Ｎは二重結合または単結合を示す］
    で示される化合物またはその立体異性体であるところの、請求項４１記載の方法。
  44. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（ＩＶ）の化合物であるところの、請求項４３記載の方法。
  45. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）の化合物であるところの、請求項４２記載の方法。
  46. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが、式（Ｉ）または式（ＩＩＩ）中の破線構造Ｃ−Ｎが二重結合である化合物であるところの、請求項４５記載の方法。
  47. 　ニューロンナトリウムチャネルアンタゴニストが式（ＩＩＩ）の化合物のＳ−異性体であるところの、請求項４６記載の方法。
  48. 　ＡがＣＨ２であり；ＷがＯであり；Ｘが４−ＯＣＦ３であり；Ｙが３−ＣＦ３であり；Ｚが４−ＣＮであり；ｎが０であり；ｍ、ｐおよびｑが、各々、１であり；ＲおよびＲ１が、各々、Ｈであり；および破線Ｃ−Ｎが二重結合であるところの、請求項４６記載の方法。
  49. 　さらに、殺虫剤、ダニ駆除剤、大環状ラクトンおよび虫成長調節剤から選択される、予防上、治療上または医薬上有効量の付加有効成分を投与することを含む、請求項４１ないし４８のいずれかに記載の方法。
  50. 　付加有効成分が殺虫剤であるところの、請求項４９記載の方法。
  51. 　付加有効成分がダニ駆除剤であるところの、請求項４９記載の方法。
  52. 　付加有効成分が大環状ラクトンであるところの、請求項４９記載の方法。
  53. 　付加有効成分が虫成長調節剤であるところの、請求項４９記載の方法。
  54. 　外部寄生虫が双翅目；シラミ目；隠翅目；およびダニ目からなる群より選択されるところの、請求項４１ないし５３のいずれかに記載の方法。
  55. 　外部寄生虫がノミ；シラミ；クロバエ；イエバエ；ノサシバエ；ダニ；およびマダニからなる群より選択されるところの、請求項５４記載の方法。
  56. 　恒温動物がウシ；ヒツジ；ウマ；ヤギ；ブタ；ラクダ；ラマ；水牛；ロバ；ウサギ；フォロージカ；トナカイ；ミンク；チンチラ；フェレット；アライグマ；ニワトリ；ガチョウ；七面鳥；アヒル；イヌおよびネコからなる群より選択されるところの、請求項４１ないし５５のいずれかに記載の方法。
  57. 　恒温動物がウシ；ヒツジ；ウマ；イヌおよびネコからなる群より選択されるところの、請求項５６記載の方法。
  58. 　虫成長調節剤が幼虫ホルモン模倣物であるところの、請求項５３記載の方法。
  59. 　殺虫性またはダニ駆除性化合物が、アミトラズ、イミダクロプリド、有機リン化合物、ピレスロイドおよびフィプロニルからなる群より選択されるところの、請求項５０または５１記載の方法。
  60. 　大環状ラクトンが、アバメクチン、ドラメクチン、イベルメクチン、エピリノメクチン、セラメクチン、モキシデクチンおよびミルベマイシンオキシムからなる群より選択されるところの、請求項５２記載の方法。
  61. 　療法にて用いるための、請求項１ないし６０のいずれかに記載の化合物。
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