CN1496736A - 神经元钠离子通道拮抗剂在控制温血动物体外寄生虫中的用途 - Google Patents

神经元钠离子通道拮抗剂在控制温血动物体外寄生虫中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种预防、缓解或控制人或动物体外寄生虫的有效方法和组合物，该方法是给需要治疗的人或动物施用在预防、治疗或药学上有效量的神经元钠离子通道拮抗剂。

Description

神经元钠离子通道拮抗剂在控 制温血动物体外寄生虫中的用途
技术领域和背景技术
实际上所有的商品和大多数宠物都受到了体外寄生虫的影响，这经常导致临床疾病和对动物有不良影响的轻度症状的产生。例如，虱目和双翅目昆虫是其中一些从经济上来看严重影响动物产品的体外寄生虫。蚤目是对宠物有害的体外寄生虫。螨目的蜱和螨对动物产品和宠物都是危害严重的害虫。体外寄生虫的感染和侵袭严重影响饲养动物的经济活动，也是人们给予宠物极大关注的起因。人们一直在寻找新的经济有效的方法和组合物来预防、治疗和控制温血动物的体外寄生虫。
发明内容
本发明包括一种预防、缓解或控制温血动物体外寄生虫感染和侵袭的方法，它包括给予有需求的温血动物在预防、治疗或药学上有效量的一种神经元钠离子通道拮抗剂。本发明还包括一种药学上可接受的载体和一种体外寄生虫有效杀灭量的神经元钠离子通道拮抗剂。本发明的方法和组合物中用到的神经元钠离子通道拮抗剂优选是通式I，II或III所示的化合物。
Figure A20031011569900131
Figure A20031011569900141
其中A是CR4R5或NR6；
W为O或S；
X、Y、Z、X’、Y’和Z’分别为氢；卤素；OH；CN；NO2；被卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基氧基或磺酰氧基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；被卤素、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷氧基；被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷氧羰基、C3-C6环烷基羰氧基、苯基；被一个或多个C1-C3烷基基团选择性取代的氨基羰氧基；C1-C6烷氧羰氧基；C1-C6烷磺酰氧基；C2-C6链烯基；或NR12R13基团；
m，p和q分别是整数1、2、3、4或5；
n是整数0、1或2。
r是整数1或2；
t是整数1、2、3或4；
R、R1、R2、R3、R4和R5分别是H或C1-C4烷基；
R6是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、或C1-C6卤代烷硫基；
R7和R8分别是H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷羰氧基；或被卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；
R9和R10分别是H或C1-C4烷基；
R11是H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C4烷羰基；C1-C6烷氧羰基或C1-C6卤代烷氧羰基；
R12和R13分别是H或C1-C6烷基；
G是H；被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、S(O)uR14、COR15、CO2R16、苯基或C3-C6环烷基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；CN；NO2；S(O)uR17、COR18、CO2R19；被卤素、CN、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C3-C6环烷基；或苯硫基；
Q是被卤素、CN、SCN、NO2、S(O)uR20、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或NR21R22中的一个或多个基团选择性取代的苯基；
u是整数0、1或2
R14、R15、R16、R18、R19、R21和R22分别是H或C1-C6烷基；
R17和R20分别是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R33是CO2R34；
R34是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或卤代苯基；虚线结构
Figure A20031011569900151
N代表双键或单键；
或一种如通式IV或V所示的化合物
其中W是O或S；
X”和Y”分别是H；卤素；CN；SCN；被卤素、NO2、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、苯基、卤代苯基、C1-C4烷磺酰基、C1-C4卤代烷磺酰基、或C1-C4烷氧羰基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；C2-C4链烯基；C2-C4卤代链烯基；C2-C4炔基；C2-C4卤代炔基；C3-C6环烷基；C3-C6卤代环烷基；被卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4卤代烷基磺酰基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C1-C4烷羰基；C1-C4卤代烷羰基或NR28R29；
m是整数1、2、3、4或5；
G’是被选自X”中一个或多个相同或不相同的基团选择性取代的苯基；包含一个或两个选自0或1个氧原子、0或1个硫原子和0，1或2个氮原子的杂原子的一个五元芳香环，所述五元芳香杂环经碳原子结合，并可以被选自X”的一个或多个相同或不同的基团选择性取代；或包含一个或两个选自0或1个氧原子、0或1个硫原子和0、1或2个氮原子的杂原子的六元芳香杂环，所述六元芳香杂环经碳原子结合，并可以被选自X”的一个或多个相同或不同的基团选择性取代；
Q’是H；被卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C6烷氧羰基组中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；或被卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4烷基亚磺酰基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；或者可以被一个至三个选自X”的相同或不相同的基团选择性取代的苯基；
R23、R24、R25、R26、R27、R28和R29分别是H和C1-C4烷基；虚线结构C代表双键或单键
或它的立体异构体。
本发明的目的是提供一种预防、缓解或控制温血动物体外寄生虫感染和侵袭的方法，它包括给有需要的温血动物在预防、治疗或药学上有效量的一种神经元钠离子通道拮抗剂。
本发明进一步的目的是提供一种包括药学上可接受的载体和一种体外寄生虫有效杀灭量的神经元钠离子通道拮抗剂的组合物。
本发明的目的也包括提供一种有效的预防、治疗或控制动物和人的体外寄生虫的感染和侵袭的方法。
本发明另外一个目的是提供一种适用于杀灭人和动物体外寄生虫的组合物。
从下面的详细描述和所附的权利要求中，本领域普通技术人员会清楚了解本发明的目的、益处和特点。
体外寄生虫的感染和侵袭一直是畜牧业和照顾、喂养宠物中存在的问题。令人吃惊的是，现已发现通过给予有需要的温血动物在预防、治疗或药学上有效量的神经元钠离子通道拮抗剂就可以阻止或控制温血动物体外寄生虫。这里使用的“神经元钠离子通道拮抗剂”一词指的是一种化合物，它能够阻止神经元细胞通过细胞膜转运钠离子。受到这种影响的神经元细胞无法产生刺激，导致要杀灭害虫产生麻痹并最终死亡。对钠离子通道拮抗剂及其作用方式的描述见Pesticide Biochemistry and Physiology，60：177-185或Archives of InsectBiochemistry and physiology，37：91-103。
钠离子通道拮抗剂在本领域是公知的，它包括在美国专利5543573；美国专利5708170；美国专利5324837和美国专利5462938以及在其它出版物中描述的化合物。在本发明抗体外寄生虫的方法和组合物中起作用的神经元钠离子通道拮抗剂的实例是具有下列结构式的化合物：
其中A是CR4R5或NR6；
W为O或S；
X、Y、Z、X’、Y’和Z’分别为氢；卤素；OH；CN；NO2；被卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基氧基或磺酰氧基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；被卤素、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷氧基；被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷氧羰基、C3-C6环烷基羰氧基、苯基；被一个或多个C1-C3烷基基团选择性取代的氨基羰氧基；C1-C6烷氧羰氧基；C1-C6烷磺酰氧基；C2-C6链烯基；或NR12R13基团；
m，p和q分别是整数1、2、3、4或5；
n是整数0、1或2。
r是整数1或2；
t是整数1、2、3或4；
R、R1、R2、R3、R4和R5分别是H或C1-C4烷基；
R6是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基C1-C6卤代烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、或C1-C6卤代烷硫基；
R7和R8分别是H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷羰氧基；或被卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；
R9和R10分别是H或C1-C4烷基；
R11是H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C4烷羰基；C1-C6烷氧羰基或C1-C6卤代烷氧羰基；
R12和R13分别是H或C1-C6烷基；
G是H；被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、S(O)uR14、COR15、CO2R16、苯基或C3-C6环烷基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；CN；NO2；S(O)uR17、COR18、CO2R19；被卤素、CN、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C3-C6环烷基；或苯硫基；
Q是被卤素、CN、SCN、NO2、S(O)uR20、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或NR21R22中的一个或多个基团选择性取代的苯基；
u是整数0、1或2
R14、R15、R16、R18、R19、R21和R22分别是H或C1-C6烷基；
R17和R20分别是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R33是CO2R34；
R34是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或卤代苯基；虚线结构C
Figure A20031011569900191
代表双键或单键；或其立体异构体。
说明书和权利要求书用到的卤代烷基一词指的是被1到2x+1个相同或不同的卤原子取代的烷基基团CxH2x+1。与之相似，术语卤代链烯基、卤代炔基、卤代苯基等是指单个到全部卤原子取代，其中卤素可以相同或不同，术语卤素指Cl、Br或F。
优选适用于本发明的神经元钠离子通道拮抗剂是通式为I、II或III的化合物，其中虚线结构 代表双键。
更优选的神经元钠离子通道拮抗剂是通式为I或III的化合物，在这里虚线结构 代表双键。
最优选的神经元钠离子通道拮抗剂是通式为I的化合物，其中A是CH2；W是O；X是4-OCF3；Y是3-CF3；Z是4-CN；n是o；m，p和q都是1；R和R1都是H；虚线结构
Figure A20031011569900201
代表双键；或其立体异构体。
还有一些神经元钠离子通道拮抗剂化合物，它们包括在美国专利5116850和美国专利5304573及其它出版物中描述的化合物。其它适用于本发明方法的神经元钠离子通道拮抗剂的实例是结构式为IV或V的化合物：
其中W是O或S；
X”和Y”分别是H；卤素；CN；SCN；被卤素、NO2、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、苯基、卤代苯基、C1-C4烷磺酰基、C1-C4卤代烷磺酰基、或C1-C4烷氧羰基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；C2-C4链烯基；C2-C4卤代链烯基；C2-C4炔基；C2-C4卤代炔基；C3-C6环烷基；C3-C6卤代环烷基；被卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4卤代烷基磺酰基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C1-C4烷羰基；C1-C4卤代烷羰基或NR28R29；
m是整数1、2、3、4或5；
G’是可以被选自X”中一个或多个相同或不相同的基团取代的苯基；包含一个或两个选自0或1个氧原子、0或1个硫原子和0，1或2个氮原子的杂原子的一个五元芳香杂环，所述五元芳香杂环经碳原子结合，并可以被选自X”的一个或多个相同或不同的基团选择性取代；或包含一个或两个选自0或1个氧原子、0或1个硫原子和0、1或2个氮原子的杂原子的六元芳香杂环，所述六元芳香杂环经碳原子结合，并被选自X”的一个或多个相同或不同的基团选择性取代；
Q’是H；被卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C6烷氧羰基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；或被卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4烷基亚磺酰基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；或者被一个至三个选自X”的相同或不相同的基团选择性取代的苯基；
R23、R24、R25、R26、R27、R28和R29分别是H和C1-C4烷基；虚线结构C代表双键或单键；
或它的立体异构体。
本发明更优选的神经元钠离子通道拮抗剂是通式为IV或V的化合物，在这里虚线结构
Figure A20031011569900212
代表双键。
在本发明另一个优选的实例中，神经元钠离子通道拮抗剂化合物是通式为IV或V的化合物，其中W是O；X”和Y”是各自独立的H或C1-C6卤代烷基；m是1；R23、R24、R25、R26和R27都是H；G’是可被一个或多个卤原子选择性取代的苯基：Q’是卤代苯基或可被一个苯基或卤代苯基基团选择性取代的C1-C4烷基；虚线结构 代表双键；
或其立体异构体。
通式为I、II、III、IV、V的化合物每个都有不对称中心，其表征为立体异构体R-型、S-型。本发明的方法和组合物含有通式为I、II、III、IV、V的化合物的R-异构体、S-异构体、或它们任意比例的混合物。
有利的是，现已发现一种神经元钠离子通道拮抗剂可有效用于控制、阻止或缓解温血动物体外寄生虫的感染和侵袭。重要的农用或家养动物诸如牛、羊、马、山羊、猪、无峰驼、骆驼、水牛、猴子、兔子、耕鹿(耕种未开垦土地的鹿)、驯鹿、貂、栗鼠、雪貂、浣熊、鸡、鹅、火鸡、鸭、狗、猫、鼠或类似的动物在咬食或吸吮到双翅目、虱目或蚤目以及象蜱和螨这样寄生的螨类体外寄生虫时很容易被攻击和侵袭。特别是，双翅目：象秋家蝇(牛蝇)，扰血蝇(角蝇)，厩蛰蝇(马厩蝇)，皮下蝇，孑蝇，苍蝇这类蝇科，属于传播污秽和致病菌的体外寄生虫，对牛、马、羊都是严重的害虫。还有，双翅目：如羊埤蝇(羊埤蝇)的虱蝇科(飞虱)这类严重危害羊的寄生虫，对动物产品一直是个问题。
在虱目家族中已知的动物寄生虫是：齿毛虱科，如Bovicola bovis(重要的牛尾虱)、B.ovis(羊虱)或B.equi(马虱)；血虱属如猪血虱(猪虱)，或驴血虱(马虱)；长颚虱属如Linognathus stenopsis(山羊虱)或L.vituli(长鼻牛虱)；或类似的寄生虫。
在蚤目家族中已知的动物寄生虫是蚤科，如昔蚤属(猫狗身上的跳蚤)、Spiopsyllinae(兔子身上的跳蚤)或类似的寄生虫。
从螨目目来看，已知的感染动物产品和宠物的蜱和螨是锐缘蜱属、钝缘蜱属、鸡皮刺螨属、牛蜱属、Rhikpicephalus spp.、钝眼蜱属、革蜱属、璃眼蜱属、硬蜱属、皮螨属、疥螨属、Cheyletiella spp.或类似的寄生虫。
应用或给予一种在预防、治疗或药学上有效量的神经元钠离子通道拮抗剂化合物，可以提供或增强对温血动物的保护以避开体外寄生虫，尤其是双翅目、虱目、蚤目或螨目寄生虫。用恒温一词我们强调的是暖血的动物，即体温恒定。
在本发明的实施中，拮抗剂化合物可以以浸蘸剂、喷雾剂、泼洒剂，对点喷洒剂，耳标，领口，氟噁菌，backrubber，油壶，粉袋，粉末，洗液，香波，静脉注射剂，口服制剂或类似方式应用在动物身上，优选是一种局部的应用方式，如泼洒，喷雾剂，浸蘸或对点喷洒。
本发明的方法中应用的神经元钠离子通道拮抗剂化合物的有效剂量可以根据具体使用的化合物、应用的方式、所要控制的体外寄生虫的特性、感染的程度、体外寄生虫的数值范围、寄主的种类、天气条件，或本领域其它已知因素的影响而变化。
有效剂量的范围从0.1mg/kg到大约100mg/kg，优选是1.0mg/kg到50mg/kg。自然而然，可使用大于有效剂量的上述拮抗剂化合物，但这对于保护寄主动物避开体外寄生虫来说不是必需的。
相应地，本发明也提供了一种包括药学上可接受的载体和一种体外寄生虫有效杀灭量的神经元钠离子通道拮抗剂的组合物。本发明组合物优选的实例包括一种用于牛、羊、山羊或类似动物的水溶性浸蘸剂，和一种可分散在适宜的溶剂中并通过喷射到动物毛皮和隐蔽处加以应用的润湿性粉末、乳液浓缩液、和水溶性流动液。通常这种喷雾剂含有大约0.1ppm至大约5000ppm，优选是大约0.5ppm至大约1000ppm的活性神经元钠离子通道拮抗剂化合物。
在本发明另一个优选的实例中，神经元钠离子通道化合物被调配成泼洒剂或对点喷洒剂，施用于所治疗动物——如牛、羊或宠物——的背上，以抵制节肢动物类体外寄生虫的侵袭。
本发明的泼洒剂和对点喷洒剂组合物适宜的制备方法是把拮抗剂化合物溶解、乳化、悬浮在一种合适无毒的药学上可接受的稀释剂里。该稀释剂必须与拮抗剂相溶，且不应对动物的皮肤或毛发产生刺激或伤害。这样的稀释剂包括单羟基或多羟基醇、植物油、挥发油、脂肪烃或芳香烃、低烷基的酮和酯、脂肪酸和本领域已知的其它稀释剂。
本发明优选的一种泼洒剂或对点喷洒剂含有大约0.5％至大约30％中重量比的挥发油，大约30％到60％重量比的脂肪烃或芳香烃，一种一元醇、二元醇、低烷基酮或它们的混合物，和0％到约20％重量比的植物或矿物油或它们混合物。
另一种优选的泼洒剂或对点喷洒剂含有大约45％重量比的二甲苯、大约25％重量比的环己烷酮，大约15％重量比的神经元钠离子通道拮抗剂化合物，10％重量比的果核油或矿物油或它们的混合物，和大约5％重量比的其它药学上可接受的稀释剂，比如表面活性剂、铺展剂、消泡剂或类似物。本发明优选的可用于泼洒剂的展开剂或油是脂肪酸、脂肪酸酯，三酸甘油酯和包括十四酸异丙酯、带蜡样脂肪酸酯的饱和(C12-C18)脂肪醇的辛/己酸酯、十六酸异丙酯的等类似物在内的脂肪醇。
本发明用到的一元醇、二元醇和酮包括：乙醇、异丙醇、丙二醇、二丙基乙二醇、苯甲醇、二丙基乙二醇乙酯、环己烷酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-丁氧基丁基乙氧基乙醇(N-butoxybutylethoxyethanol)及类似物。本发明各剂型中用到的植物油包括：果核油、橄榄油、花生油、大豆油、葵花油、棉籽油、及类似物。
本发明的剂型和方法中用作溶剂的芳香烃包括：二甲苯、甲苯及类似物。其它适宜的溶剂油包括己烷、二甲亚砜，和十四酸异丙酯等类似的溶剂，但不限于此。各种溶剂可联合使用。本领域中的普通技术人员很容易建立合适的溶剂系统。合适的溶剂是指能溶解药剂中其他成分，对所治疗的动物无毒害，且对活性成分没有不利影响的溶剂。
如果需要，本发明的剂型中也会用到表面活性剂。包括任何本领域已知的合适的表面活性剂。
本发明的药剂中可以附加一种或多种活性成分作为神经元钠离子通道拮抗剂的补充。这些附加成分可包括本领域中有效量的昆虫生长调节剂(IGR)，它们包括但不仅限于象苯甲酰基苯基脲(例如氟脲杀、氟虫脲、伏虫隆、氟丙氧脲、双苯氟脲、氟啶蜱脲等)这样的甲壳质合成抑制剂以及象蒙五-五、蒙五-二、蚊蝇醚、双氧威等这样幼年激素类似物(juvenile hormone mimics)。当然，有效剂量可以根据要杀灭的体外寄生虫和具体的IGR，和剂型应用的方法和条件而变化。本领域中的普通技术人员不需要过多的试验就能够很容易地确定每种情况下的有效量。
本发明的药剂中也可以含有一种或几种本领域中已知的有效量杀虫剂作为神经元钠离子通道拮抗剂的补充，这些杀虫剂包括但不仅限于如虫螨脒这样的脒类杀昆虫剂/杀螨剂；象氯菊酯、氯氰菊酯和α-氯氰菊酯这样的合成除虫菊酯杀昆虫剂/杀螨剂；象锐劲特这样的苯基吡唑类杀昆虫剂/杀螨剂；象毒虫畏、二嗪农、马拉硫磷和特丁磷这样的有机磷酸类杀虫剂；吡虫啉；硝胺烯啶；氨基甲酸酯杀虫剂；及其类似物。当然，有效剂量可以根据要杀灭的寄生虫和具体的杀虫剂和杀螨剂，并且随着剂型应用的方法和条件不同而变化。本领域中的普通技术人员不需要过多的试验就能够很容易地确定每种情况下的有效量。
本发明的药剂中也可以含有一种或几种本领域中已知的有效量大环内酯类(ML)杀寄生虫药作为神经元钠离子通道拮抗剂的补充，它们包括但不仅限于：象阿巴克丁，多拉克丁，依维菌素、依立诺克丁、司拉克丁、艾外麦汀这类阿弗菌素；象莫昔克丁，米尔倍霉素肟这类米尔倍霉素，等类似物。当然，有效剂量可根据要杀灭的寄生虫和具体的ML，以及剂型应用的方法和条件而变化。本领域中的普通技术人员不需要过多的试验就能够很容易地确定每种情况下的有效量。
本发明的方法包括本发明的药剂的应用，所述药剂包括一种以上的活性成分，比如杀昆虫剂和/或IGRs。
实施实施方式
为了更清楚的理解本发明，下面给几个具体的例子来说明。这些例子不仅仅用作说明，也不被理解为以任何一种方式对本发明的范围或原理的限制。当然，基于下面的例子和在前的描述，对本发明的各种修改，尤其是对这里说明和描述过的内容的修改，对本领域普通技术人员来说是显而易见的。这样的修改也不出意料地落入所附权利要求的保护范围。
实施例1
神经元钠离子通道拮抗剂在杀灭绿头苍蝇效力上的比较评价在这个评价中，滤纸盘经测试用化合物的丙酮溶液预处理，并允许干燥。将牛血浆和新生苍蝇幼虫丝光绿蝇加到处理过的滤纸上，估计24小时和48小时内的死亡率，通过使用POLO-PC描述的回归分析来计算致死浓度(LC50和LC99)，概率或对数分析的使用指导是LeOra软件，Berkeley，CA，1987。结果见表1。
表1
                           24h                        48h
测试用化合物         LC50        LC99        LC50        LC99
                   (μg/ML)    (μg/mL)    (μg/mL)    (μg/mL)
A1                  0.40         1.27         0.27         0.71
标准物2             0.10         0.40         0.07         0.30
化合物A1＝神经元钠离子通道拮抗剂的通式
标准物2＝fipronil
实施例2
神经元钠离子通道拮抗剂在杀灭跳蚤成虫效力上的比较评价
在这次评价中使用了12只比格狗，给每只狗染上100只未喂食的跳蚤成虫。通过梳理计数来估计每只狗在感染24小时后留存跳蚤的能力。被跳蚤数阻滞的狗随机分入四个治疗组之一。测试用化合物溶于1％Miglyol的N-甲基-2-吡咯烷酮混合液。治疗前一天，狗感染100只跳蚤，治疗后一天梳理计数以查看组合物的效率。随后，隔周使狗再感染跳蚤并在24小时后梳数。数值取平均数，见表2
表2
施用化合物A局部给药剂型的比格狗相对空白对照组的百分率。％效率(DAT)
治疗              1      7       14       21      28     35      42      49     56     62
化合物A1
(20mg/kg体重)     100    99.7    99.6     100     100    100     99.5    97.8   92.6   64.2
标准物2
14.5MG/kg体重     100    100     100      100     100    100     100     100    100    99.5
安慰剂
(空白溶液混合物)  100    56.0    28.2     27.1    0.0    17.9    12.2    40.0   0.8    0.0
对照组
(未治疗)          0      0       0        0       0       0      0       0      0      0
化合物A1＝神经元钠离子通道拮抗剂的通式
标准物2＝fipronil
Figure A20031011569900261
实施例3
与另一种活性成分的神经元钠离子通道拮抗剂联用在杀灭跳蚤成虫的效力上的比较评价
测试并比较四种含有神经元钠离子通道抑制剂的药剂(指的是实施例1里的化合物A和另外三种联用其他活性成分的药剂)与其它药剂，结果见表3。
表3
化合物A联用虫螨脒或氯菊酯的局部剂型治疗比格狗，跳蚤数量的平均数和相对于未处理对照组的百分率(粗体字)。
治疗(mg/kg体重)/天数(在0天)                                                        治疗的天数1            7             14          21           28
化合物A20％w/v(40)，虫螨脒10％w/v(20)，IPM20％w/v，溶于DEET的桉叶油10％w/v   1.4   0.0   0.3   0.3   0.0
  98.2   100   99.7   99.7   100
化合物A20％w/v(40)，虫螨脒10％w/v(20)，溶于IPM   0.3   0.3   0.6   0.4   1.2
  99.7   99.7   99.3   99.4   98.5
化合物A20％w/v(40)，氯菊酯10％w/v(20)，溶于IPM   6.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  92.4   100   100   100   100
化合物A20％w/v(40)溶于DEET   19.3   1.1   0.7   0.3   2.1
  75.8   98.6   99.1   99.7   97.3
氯菊酯20％溶于DEET   6.7   0.3   0.0   0.0   0.9
  91.6   99.7   100   100   98.8
丁硫克百威(10％w/v，10mg/kg体重吡虫啉)   0.0   0.0   1.1   0.8   13.2
  100   100   98.6   98.9   82.8
Frontline(10％w/v，10mg/kg体重锐劲特)   1.5   0.3   0.0   0.0   0.0
  98.2   99.7   100   100   100
未处理对照组   79.8   77.6   79.6   75.8   76.8
IPM＝十四酸异丙酯；DEET＝二乙基甲苯甲酰胺
实施例4
与另一种活性成分的神经元钠离子通道拮抗剂联用在杀灭蜱的效力上的比较评价
实施例3里使用的药剂用来杀灭蜱，结果见表四
表四
化合物A联用虫螨脒或氯菊酯的局部剂型治疗比格狗，数蜱数量的平均数和相对于未处理对照组的百分率(粗体字)。
治疗(mg/kg体重)/天数(在第0天)                                                      治疗的天数1            7            14            21          28
化合物A20％w/v(40)，虫螨脒10％w/v(20)，IPM20％w/v，溶于DEET的桉叶油10％w/v  1.2  0.0  0.4  0.4  0.4
 96.2  100  98.3  98.3  98.4
化合物A20％w/v(40)，虫螨脒10％w/v(20)，溶于IPM  2.5  0.3  0.8  0.8  3.8
 91.9  99.2  96.9  96.9  86.3
化合物A20％w/v(40)，氯菊酯10％w/v(20)，溶于IPM  7.0  2.5  2.5  5.9  12.4
 77.7  92.1  90.6  77.3  54.8
化合物A20％w/v(40)溶于DEET  10.1  6.5  6.5  12.8  9.7
 66.8  79.1  75.3  50.7  64.7
氯菊酯20％溶于DEET  5.5  1.1  1.3  2.6  8.2
 82.2  96.5  95.1  90.2  70.1
丁硫克百威(10％w/v，10mg/kg体重吡虫啉)  3.2  3.3  6.0  9.2  11.9
 89.7  89.3  77.4  64.9  56.8
Frontline(10％w/v，10mg/kg体重锐劲特)  3.6  0.4  0.8  0.6  1.7
 88.3  98.6  96.9  97.7  93.8
未处理对照组  30.6  31.0  26.3  26.1  27.5
IPM＝十四酸异丙酯；DEET＝二乙基甲苯甲酰胺

Claims (61)

1、神经元钠离子通道拮抗剂在制备预防、改善或控制温血动物受体外寄生虫感染和侵袭的药剂中的用途，它包括给有需要治疗的温血动物施用在预防、治疗或药学上有效量的所述拮抗剂。
2、根据权利要求1的用途，其中神经元钠离子通道拮抗剂为通式I、II或III的化合物
Figure A20031011569900021
其中A是CR4R5或NR6；
W为O或S；
X、Y、Z、X’、Y’和Z’分别为氢；卤素；OH；CN；NO2；被卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基氧基或磺酰氧基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；被卤素、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷氧基；被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷氧羰基、C3-C6环烷基羰氧基、苯基；被一个或多个C1-C3烷基基团选择性取代的氨基羰氧基；C1-C6烷氧羰氧基；C1-C6烷磺酰氧基；C2-C6链烯基；或NR12R13基团；
m，p和q分别是整数1、2、3、4或5；
n是整数0、1或2。
r是整数1或2；
t是整数1、2、3或4；
R、R1、R2、R3、R4和R5分别是H或C1-C4烷基；
R6是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、或C1-C6卤代烷硫基；
R7和R8分别是H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷羰氧基；或被卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；
R9和R10分别是H或C1-C4烷基；
R11是H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C4烷羰基；C1-C6烷氧羰基或C1-C6卤代烷氧羰基；
R12和R13分别是H或C1-C6烷基；
G是H；被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、S(O)uR14、COR15、CO2R16、苯基或C3-C6环烷基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；CN；NO2；S(O)uR17、COR18、CO2R19；被卤素、CN、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C3-C6环烷基；或苯硫基；
Q是被卤素、CN、SCN、NO2、S(O)uR20、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或NR21R22中的一个或多个基团选择性取代的苯基；
u是整数0、1或2
R14、R15、R16、R18、R19、R21和R22分别是H或C1-C6烷基；
R17和R20分别是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R33是CO2R34；
R34是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或卤代苯基；虚线结构C代表双键或单键；
或它们的立体异构体。
3、根据权利要求1的用途，其中神经元钠离子通道拮抗剂是通式为IV或V的化合物
Figure A20031011569900042
其中W是O或S；
X”和Y”分别是H；卤素；CN；SCN；被卤素、NO2、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、苯基、卤代苯基、C1-C4烷磺酰基、C1-C4卤代烷磺酰基、或C1-C4烷氧羰基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；C2-C4链烯基；C2-C4卤代链烯基；C2-C4炔基；C2-C4卤代炔基；C3-C6环烷基；C3-C6卤代环烷基；被卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4卤代烷基磺酰基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C1-C4烷羰基；C1-C4卤代烷羰基或NR28R29；
m是整数1、2、3、4或5；
G’是被选自X”中一个或多个相同或不相同的基团取代的苯基；包含一个或两个选自0或1个氧原子、0或1个硫原子和0，1或2个氮原子的杂原子的一个五元芳香杂环，所述五元杂芳香杂环经碳原子结合，并可以被选自X”的一个或多个相同或不同的基团选择性取代；或包含一个或两个选自0或1个氧原子、0或1个硫原子和0、1或2个氮原子的杂原子的六元芳香杂环，所述六元芳香杂环经碳原子结合，并被选自X”的一个或多个相同或不同的基团选择性取代；
Q’是H；被卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C6烷氧羰基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；或被卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4烷基亚磺酰基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；或者被一个至三个选自X”的相同或不相同的基团选择性取代的苯基；
R23、R24、R25、R26、R27、R28和R29分别是H和C1-C4烷基；虚线结构C
Figure A20031011569900051
代表双键或单键；
或它的立体异构体。
4、根据权利要求3的用途，其中的神经元钠离子通道拮抗剂是通式为IV的化合物。
5、根据权利要求2的用途，其中的神经元钠离子通道拮抗剂是通式为I或III的化合物。
6、根据权利要求5的用途，其中的神经元钠离子通道拮抗剂是通式I或III中虚线结构 代表双键的化合物。
7、根据权利要求6的用途，其中的神经元钠离子通道拮抗剂是通式为III的化合物的S-构型的异构体。
8、根据权利要求6的用途，其中A是CH2；W是O；X是4-OCF3；Y是3-CF3；Z是4-CN；n是o；m，p和q都是1；R和R1都是H；虚线结构 代表双键。
9、根据任一在前的权利要求所述的用途，其药剂中还包括一种选自杀虫剂、杀螨剂、大环内酯类化合物和昆虫生长调节剂中的起预防、治疗作用和药学有效量的附加活性成分。
10、根据权利要求9的用途，其中附加活性成分是杀虫剂。
11、根据权利要求9的用途，其中附加活性成分是杀螨剂。
12、根据权利要求9的用途，其中附加活性成分是大环内酯类化合物。
13、根据权利要求9的用途，其中附加活性成分是昆虫生长调节剂。
14、根据任一在前的权利要求的用途，其中体外寄生虫选自双翅目、蚤目、蚤目和螨目。
15、根据权利要求14的用途，其中体外寄生虫选自跳蚤、虱子、绿头苍蝇、牛蝇、角蝇、蜱和螨。
16、根据任一在前的权利要求所述的用途，其中温血动物选自牛、羊、马、山羊、猪、骆驼、无峰驼、水牛、兔子、耕鹿、驯鹿、貂、栗鼠、雪貂、浣熊、鸡、鹅、火鸡、鸭、狗和猫。
17、根据权利要求16的用途，其中温血动物是选自牛、羊、马、狗和猫。
18、根据权利要求13的用途，其中昆虫生长调节剂是角质素合成抑制剂。
19、根据权利要求13的用途，其中昆虫生长调节剂是幼年激素类似物。
20、根据权利要求10或11的用途，其中杀昆虫或杀螨化合物选自虫螨脒、吡虫啉、有机磷酸类化合物、拟除虫菊酯和锐劲特。
21、根据权利要求12的用途，其中的大环类酯类化合物选自阿巴克丁、多拉克丁、依维菌素、依立诺克丁、司拉克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素肟。
22、一种药物组合物，它包括一种药学上可接受的载体和一种体外寄生虫有效杀灭量的神经元钠离子通道拮抗剂。
23、根据权利要求22的组合物，其中神经元钠离子通道拮抗剂是权利要求2中所限定的通式为I、II或III的化合物。
24、根据权利要求22的组合物，其中神经元钠离子通道拮抗剂是权利要求3中所限定的通式为IV或V的化合物。
25、根据权利要求24的组合物，其中所述神经元钠离子通道拮抗剂是通式为IV的化合物。
26、根据权利要求23的组合物，其中虚线结构 代表双键。
27、根据权利要求26的组合物，其中所述拮抗剂是通式为III的化合物的S-构型异构体。
28、根据权利要求26的组合物，其中A是CH2；W是O；X是4-OCF3；Y是3-CF3；Z是4-CN；n是o；m，p和q都是1；R和R1都是H。
29、根据权利要求22至28中任一项所述的组合物，其中还含有昆虫生长调节剂。
30、根据权利要求29的组合物，其中昆虫生长调节剂是角质素合成抑制剂。
31、根据权利要求30的组合物，其中昆虫生长调节剂是幼年激素类似物。
32、根据权利要求22至31中任一项所述的化合物，其中还含有杀昆虫或杀螨的化合物。
33、根据权利要求32的组合物，其中的杀昆虫或杀螨化合物选自虫螨脒、吡虫啉、有机磷酸类化合物、拟除虫菊酯和锐劲特。
34.根据权利要求33的组合物，其中的杀昆虫或杀螨化合物含有虫螨脒。
35、根据权利要求32的组合物，其中还含有大环内酯类。
36、根据权利要求35的组合物，其中的大环内酯类化合物选自选自阿巴克丁，多拉克丁，依维菌素、依立诺克丁、司拉克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素肟组中。
37、根据权利要求22至36任一项所述的组合物，其中还含有二乙基甲苯甲酰胺。
38、一种杀体外寄生虫组合物，其中含有一种药学上可接受的载体和大约20％重量体积比通式为(Ia)的神经元钠离子通道拮抗剂，
Figure A20031011569900071
还含有溶于乙基甲苯甲酰胺的大约10％重量体积比的虫螨脒，大约20％重量体积比的十四酸异丙酯和大约10％的桉叶油。
39、一种杀体外寄生虫组合物，其中含有一种药学上可接受的载体和大约20％重量体积比的通式为(Ia)的神经元钠离子通道拮抗剂，
还含有大约10％重量体积比溶于十四酸异丙酯的虫螨脒。
40、一种杀体外寄生虫组合物，其中含有一种药学上可接受的载体和大约20％重量体积比的通式为(Ia)的神经元钠离子通道拮抗剂，
Figure A20031011569900081
还含有大约20％重量体积比溶于二乙基甲苯甲酰胺的氯菊酯。
41、一种预防、缓解或控制温血动物受体外寄生虫感染或侵袭的方法，包括给予温血动物施用所需要的在预防、治疗或药学上有效量的神经元钠离子通道拮抗剂。
42、根据权利要求41的方法，其中的神经元钠离子通道拮抗剂式是通式为I、II或III的化合物
Figure A20031011569900082
Figure A20031011569900091
其中A是CR4R5或NR6；
W为O或S；
X、Y、Z、X’、Y’和Z’分别为氢；卤素；OH；CN；NO2；被卤素、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基氧基或磺酰氧基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；被卤素、C1-C3烷氧基或C3-C6环烷基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷氧基；被卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷氧羰基、C3-C6环烷基羰氧基、苯基；被一个或多个C1-C3烷基基团选择性取代的氨基羰氧基C1-C6烷氧羰氧基；C1-C6烷磺酰氧基；C2-C6链烯基；或NR12R13基团；
m，p和q分别是整数1、2、3、4或5；
n是整数0、1或2。
r是整数1或2；
t是整数1、2、3或4；
R、R1、R2、R3、R4和R5分别是H或C1-C4烷基；
R6是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、或C1-C6卤代烷硫基；
R7和R8分别是H；卤素；C1-C6烷基；C1-C6烷羰氧基；或被卤素、CN、NO2、C1-C6烷基、C2-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤代烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；
R9和R10分别是H或C1-C4烷基；
R11是H；C1-C6烷基；C1-C6卤代烷基；C1-C4烷羰基；C1-C6烷氧羰基或C1-C6卤代烷氧羰基；
R12和R13分别是H或C1-C6烷基；
G是H；被卤素、C1-C4烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、CN、NO2、S(O)uR14、COR15、CO2R16、苯基或C3-C6环烷基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6卤代烷氧基；CN；NO2；S(O)uR17、COR18、CO2R19；被卤素、CN、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C3-C6环烷基；或苯硫基；
Q是被卤素、CN、SCN、NO2、S(O)uR20、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基或NR21R22中的一个或多个基团选择性取代的苯基；
u是整数0、1或2
R14、R15、R16、R18、R19、R21和R22分别是H或C1-C6烷基；
R17和R20分别是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R33是CO2R34；
R34是H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或卤代苯基；虚线结构C代表双键或单键；
或它们的立体异构体。
43、根据权利要求41的方法，其中神经元钠离子通道拮抗剂是通式为IV或V的化合物
其中W是O或S；
X”和Y”分别是H；卤素；CN；SCN；被卤素、NO2、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、苯基、卤代苯基、C1-C4烷磺酰基、C1-C4卤代烷磺酰基、或C1-C4烷氧羰基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；C2-C4链烯基；C2-C4卤代链烯基；C2-C4炔基；C2-C4卤代块基；C3-C6环烷基；C3-C6卤代环烷基；被卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤代烷基磺酰基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C1-C4烷羰基；C1-C4卤代烷羰基或NR28R29；
m是整数1、2、3、4或5；
G’是被选自X”中一个或多个相同或不相同的基团取代的苯基；包含一个或两个选自0或1个氧原子、0或1个硫原子和0，1或2个氮原子的杂原子的一个五元芳香杂环，所述五元芳香杂环经碳原子结合，并可以被选自X”的一个或多个相同或不同的基团选择性取代；或包含一个或两个选自0或1个氧原子、0或1个硫原子和0、1或2个氮原子的杂原子的六元芳香杂环，所述六元芳香杂环经碳原子结合，并被选自X”的一个或多个相同或不同的基团选择性取代；
Q’是H；被卤素、CN、C1-C3烷氧基、C1-C6烷氧羰基中的一个或多个基团选择性取代的C1-C6烷基；或被卤素、CN、NO2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷磺酰基或C1-C4烷基亚磺酰基中的一个或多个基团选择性取代的苯基；C2-C6链烯基；C2-C6炔基；或者被一个至三个选自X”的相同或不相同的基团选择性取代的苯基；
R23、R24、R25、R26、R27、R28和R29分别是H和C1-C4烷基；虚线结构C
Figure A20031011569900111
代表双键或单键；
或它的立体异构体。
44、根据权利要求43的方法，其中神经元钠离子通道拮抗剂是通式为IV的化合物。
45、根据权利要求42的方法，其中神经元钠离子通道拮抗剂是通式为I或III的化合物。
46、根据权利要求45的方法，其中神经元钠离子通道拮抗剂是通式I或III中虚线结构 代表双键的化合物。
47、根据权利要求46的方法，其中神经元钠离子通道拮抗剂是通式为III的化合物的S-构型的异构体。
48、根据权利要求46的方法，其中A是CH2；W是O；X是4-OCF3；Y是3-CF3；Z是4-CN；n是o；m，p和q都是1；R和R1都是H；虚线结构
Figure A20031011569900122
代表双键。
49、根据权利要求41至48中任一项所述的用途，其药剂中还包括一种选自杀虫剂、杀螨剂、大环内酯类化合物和昆虫生长调节剂的起预防、治疗作用和药学有效量的附加活性成分。
50、根据权利要求49的方法，其中附加活性成分是杀虫剂。
51、根据权利要求49的方法，其中附加活性成分是杀螨剂。
52、根据权利要求49的方法，其中附加活性成分是大环内酯类化合物。
53、根据权利要求49的方法，其中附加活性成分是昆虫生长调节剂。
54、根据权利要求41至53中任一项所述的方法，其中体外寄生虫选自双翅目、虱目、蚤目、和螨目。
55、根据权利要求54的方法，其中体外寄生虫选自跳蚤、虱子、绿头苍蝇、牛蝇、角蝇、蜱和螨。
56、根据权利要求41至55任一项所述的方法，其中温血动物选自牛、羊、马、山羊、猪、骆驼、无峰驼、水牛、兔子、耕鹿、驯鹿、貂、栗鼠、雪貂、浣熊、鸡、鹅、火鸡、鸭、狗和猫。
57、根据权利要求56的方法，其中温血动物选自牛、羊、马、狗和猫。
58、根据权利要求53的方法，其中昆虫生长调节剂是幼年激素类似物。
59、根据权利要求50或51的方法，其中杀昆虫或杀螨化合物选自虫螨脒、吡虫啉、有机磷酸类化合物、拟除虫菊酯和锐劲特。
60、根据权利要求52的方法，其中大环内酯类化合物选自选自阿巴克丁、多拉克丁、依维菌素、依立诺克丁、司拉克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素肟。
61、用于治疗的权利要求1至60中任一项所述的化合物。
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