KR20040034542A - 항온 동물에서 체외 기생충을 구제하기 위한 뉴런성나트륨 채널 길항제의 용도 - Google Patents

항온 동물에서 체외 기생충을 구제하기 위한 뉴런성나트륨 채널 길항제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 체외 기생충의 예방, 경감 또는 구제를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제의 투여를 통해 사람 또는 동물에서 체외 기생충을 예방, 경감 또는 구제하는 데 효과적인 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

항온 동물에서 체외 기생충을 구제하기 위한 뉴런성 나트륨 채널 길항제의 용도 {Use of neuronal sodium channel antagonists for the control of ectoparasites in homeothermic animals}
거의 모든 판매용 동물 및 대부분의 애완 동물은 체외 기생충에 의해 영향을 받으므로, 종종 동물들에게 불리한 영향을 미치는 임상 질환 및 준임상 상태를 초래한다. 가축에 영향을 미치는 가장 경제적으로 중요한 체외 기생충 중에는 이목(Phthiraptera; 이) 및 파리목(Diptera; 파리)과 같은 해충이 있다. 벼룩목(Siphonaptera; 벼룩)과 같은 해충은 애완 동물의 페스트이다. 진드기목(Acarina)의 참진드기(tick) 및 좀진드기(mite)는 가축 및 애완 동물 둘 다에 대한 심각한 페스트이다. 체외 기생충 감염 및 발생은 가축 사육 수입에 심각한 영향을 미치며, 또한 애완 동물에 있어서도 큰 걱정거리의 원인이 된다. 항온 동물에서 체외 기생충을 예방, 치료 및 구제하기 위한 신규하고 경제적인 방법 및 조성물이 계속적으로 추구되고 있다.
본 발명은 체외 기생충 감염 또는 발생의 예방, 경감 또는 구제를 필요로 하는 항온 동물에게 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 투여함을 포함하여, 항온 동물에서 체외 기생충 감염 또는 발생을 예방, 경감 또는 구제하는 방법을 포함한다. 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 체외 기생충 구제 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 추가로 포함한다. 본 발명의 방법 및 조성물에 사용되는 뉴런성 나트륨 채널 길항제는 바람직하게는 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물이거나 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물 또는 이들의 입체이성체이다.
위의 화학식 1 내지 3에서,
A는 CR4R5또는 NR6이고,
W는 O 또는 S이며,
X, Y, Z, X', Y' 및 Z'는 각각 독립적으로 H; 할로겐; OH; CN; NO2; 하나 이상의 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐옥시 또는 설포닐옥시 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로겐, C1-C3알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시; 하나 이상의 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시카보닐, C3-C6사이클로알킬카보닐옥시, 페닐; 하나 이상의 C1-C3알킬 그룹으로 임의로 치환된 아미노카보닐옥시; C1-C6알콕시카보닐옥시; C1-C6알킬설포닐옥시; C2-C6알케닐; 또는 NR12R13이고,
m, p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이며,
n은 0, 1 또는 2의 정수이고,
r은 1 또는 2의 정수이며,
t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
R, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며,
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6할로알킬티오이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬카보닐옥시, 또는 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며,
R9및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
R11은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐 또는 C1-C6할로알콕시카보닐이며,
R12및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
G는 H; 하나 이상의 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C6할로알콕시, CN, NO2, S(O)uR14, COR15, CO2R16, 페닐 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; C1-C6할로알콕시; CN; NO2; S(O)uR17; COR18; CO2R19; 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C3할로알킬 또는 C1-C3할로알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐; C3-C6사이클로알킬; 또는 페닐티오이며,
Q는 하나 이상의 할로겐, CN, SCN, NO2, S(O)uR20, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 NR21R22그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,
u는 0, 1 또는 2의 정수이며,
R14, R15, R16, R18, R19, R21및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
R17및 R20은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이며,
R33은 CO2R34(여기서, R34는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐 또는 할로페닐이다)이고,
점선 배열은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
위의 화학식 4 및 5에서,
W는 O 또는 S이고,
X" 및 Y"는 각각 독립적으로 H; 할로겐; CN; SCN; 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 페닐, 할로페닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬설포닐 또는 C1-C4알콕시카보닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C2-C4알케닐; C2-C4할로알케닐; C2-C4알키닐; C2-C4할로알키닐; C3-C6사이클로알킬; C3-C6할로사이클로알킬; 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐 또는 C1-C4할로알킬설포닐 그룹으로 임의로 치환된 페닐; C1-C4알킬카보닐; C1-C4할로알킬카보닐; 또는 NR28R29이며,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고,
G'는 X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 0 또는 1개의 산소원자, 0 또는 1개의 황원자 또는 0, 1 또는 2개의 질소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환(여기서, 당해 환은 탄소를 통해 결합되고, X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다); 또는 0 또는 1개의 산소원자, 0 또는 1개의 황원자 또는 0, 1 또는 2개의 질소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 당해 환은 탄소를 통해 결합되고, X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)이며,
Q'는 H; 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C3알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 또는 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬설포닐 또는 C1-C4알킬설피닐 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; 또는 X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,
R23, R24, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며,
점선 배열은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 목적은 체외 기생충 감염 또는 발생의 예방, 경감 또는 구제를 필요로 하는 항온 동물에게 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 투여함을 포함하여, 항온 동물에서 체외 기생충 감염 또는 발생을 예방, 경감 또는 구제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 약제학적으로 허용되는 담체와 체외 기생충 구제유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 동물 및 사람에서 체외 기생충 감염 또는 발생을 예방, 경감 또는 구제하는 데 효과적인 방법을 제공하는 것이기도 하다.
본 발명의 또 다른 목적은 동물 또는 사람에게 사용하기에 적합한 체외 기생충 구제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적, 잇점 및 특성은 후술하는 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명해질 것이다.
체외 기생충 감염 및 발생은 축산 및 애완동물의 관리 및 사육에 있어 계속적으로 문제가 되고 있다. 놀랍게도, 본 발명에 이르러, 항온 동물에게 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 투여함으로써 항온 동물에서 체외 기생충이 예방되거나 구제될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본원에서 사용되는 "뉴런성 나트륨 채널 길항제"라는 용어는 뉴런 세포가 세포막을 통해 나트륨 이온을 전달하는 능력을 방지할 수 있는 화합물을 나타낸다. 이렇게 하여 영향을 받은 뉴런 세포는 표적 페스트에서 자극되지 못하여 마비가 되고, 궁극적으로는 사망하게 된다. 뉴런성 나트륨 채널 길항제 및 이의 작용 모드는 문헌(참조; Pesticide Biochemistry and Physiology, 60; 177-185 or Archives of Insect Biochemistry and Physiology, 37; 91-103)에서 찾아볼 수 있다.
뉴런성 나트륨 채널 길항제는 당해 기술분야에서 이용 가능하며, 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,543,573호, 제5,708,170호, 제5,324,837호 및 제5,462,938호에 기재되어 있는 바와 같은 화합물을 포함한다. 본 발명의 항-체외 기생충 방법 및 조성물에서 유용한 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물의 예는 다음 화학식 중의 하나를 갖는 화합물 또는 이의 입체이성체이다:
화학식 1
화학식 2
화학식 3
위의 화학식 1 내지 3에서,
A는 CR4R5또는 NR6이고,
W는 O 또는 S이며,
X, Y, Z, X', Y' 및 Z'는 각각 독립적으로 H; 할로겐; OH; CN; NO2; 하나 이상의 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐옥시 또는 설포닐옥시 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로겐, C1-C3알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시; 하나 이상의 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시카보닐, C3-C6사이클로알킬카보닐옥시, 페닐; 하나 이상의 C1-C3알킬 그룹으로 임의로 치환된 아미노카보닐옥시; C1-C6알콕시카보닐옥시; C1-C6알킬설포닐옥시; C2-C6알케닐; 또는 NR12R13이고,
m, p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이며,
n은 0, 1 또는 2의 정수이고,
r은 1 또는 2의 정수이며,
t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
R, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며,
R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6할로알킬티오이고,
R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬카보닐옥시, 또는 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며,
R9및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
R11은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐 또는 C1-C6할로알콕시카보닐이며,
R12및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
G는 H; 하나 이상의 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C6할로알콕시, CN, NO2, S(O)uR14, COR15, CO2R16, 페닐 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; C1-C6할로알콕시; CN; NO2; S(O)uR17; COR18; CO2R19; 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C3할로알킬 또는 C1-C3할로알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐; C3-C6사이클로알킬; 또는 페닐티오이며,
Q는 하나 이상의 할로겐, CN, SCN, NO2, S(O)uR20, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 NR21R22그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,
u는 0, 1 또는 2의 정수이며,
R14, R15, R16, R18, R19, R21및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
R17및 R20은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이며,
R33은 CO2R34(여기서, R34는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐 또는 할로페닐이다)이고,
점선 배열은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
본 명세서 및 청구의 범위에 사용되는 할로알킬이라는 용어는 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 2x+1개의 할로겐 원자를 갖는 알킬 그룹 CxH2x+1을 나타낸다. 유사하게도, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로알콕시, 할로페닐 등의 용어는 할로겐으로 일치환 내지 다치환된 것을 의미하며, 여기서, 할로겐은 동일하거나 상이할 수 있다. 할로겐이라는 용어는 Cl, Br, I 또는 F를 나타낸다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 바람직한 뉴런성 나트륨 채널 길항제는 점선 배열이 이중 결합을 나타내는 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3의 화합물이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 보다 바람직한 뉴런성 나트륨 채널 길항제는 점선 배열이 이중 결합을 나타내는 화학식 1 및 화학식 3의 화합물이다.
특히 바람직한 뉴런성 나트륨 채널 길항제는 A가 CH2이고, W가 O이며, X가 4-OCF3이고, Y가 3-CF3이며, Z가 4-CN이고, n이 0이며, m, p 및 q가 각각 1이고, R 및 R1이 각각 H이며, 점선 배열이 이중 결합을 나타내는 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체이다.
추가의 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물에는, 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,116,850호 및 제5,304,573호에 기재되어 있는 화합물이 포함된다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합한 추가의 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물의 예는 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물 또는 이의 입체이성체이다:
화학식 4
화학식 5
위의 화학식 4 및 5에서,
W는 O 또는 S이고,
X" 및 Y"는 각각 독립적으로 H; 할로겐; CN; SCN; 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 페닐, 할로페닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬설포닐 또는 C1-C4알콕시카보닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C2-C4알케닐; C2-C4할로알케닐; C2-C4알키닐; C2-C4할로알키닐; C3-C6사이클로알킬; C3-C6할로사이클로알킬; 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐 또는 C1-C4할로알킬설포닐 그룹으로 임의로 치환된 페닐; C1-C4알킬카보닐; C1-C4할로알킬카보닐; 또는 NR28R29이며,
m은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고,
G'는 X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 0 또는 1개의 산소원자, 0 또는 1개의 황원자 또는 0, 1 또는 2개의 질소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환(여기서, 당해 환은 탄소를 통해 결합되고, X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다); 또는 0 또는 1개의 산소원자, 0 또는 1개의 황원자 또는 0, 1 또는 2개의 질소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 당해 환은 탄소를 통해 결합되고, X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)이며,
Q'는 H; 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C3알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 또는 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬설포닐 또는C1-C4알킬설피닐 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; 또는 X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,
R23, R24, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며,
점선 배열은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
추가의 바람직한 본 발명의 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물은 점선 배열이 이중 결합을 나타내는 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물은 W가 O이고, X" 및 Y"가 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6할로알킬이며, m이 1이고, R23, R24, R25, R26및 R27이 각각 H이며, G'가 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 페닐이고, Q'가 할로페닐, 또는 하나의 페닐 또는 할로페닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-C4알킬이며, 점선 배열이 이중 결합을 나타내는 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물 또는 이의 입체이성체이다.
화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4 및 화학식 5의 화합물 각각은 비대칭 중심을 포함하므로, 입체이성체 R형 또는 S형으로 나타내어질 수 있다. 본 발명은 화학식 1, 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4 및 화학식 5의 화합물의 R 이성체, S 이성체 또는 이들의 혼합물을 임의의 비율로 포함하는 방법 및 조성물을 포함한다. 화학식 3의 화합물의 경우, S 이성체 형태가 바람직하다.
유리하게도, 본 발명에 이르러, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 항온 동물에서 체외 기생충의 감염 및 발생을 효과적으로 구제, 예방 또는 경감시키는 데 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 중요한 가축 및 애완 동물, 예를 들면, 소, 양, 말, 염소, 돼지, 라마, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 밍크, 친칠라, 흰담비, 미국 너구리, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 개, 고양이, 쥐 등이 파리목, 이목 또는 벼룩목과 같은 체외 기생충 해충과 좀진드기 및 참진드기와 같은 기생충 진드기목을 물거나 삼킴으로써 공격을 받거나 감염되는 경향이 있다. 특히 파리목: 집파리과(Muscidae), 예를 들면, 무스카 아우툼날리스(Musca autumnalis)(집파리), 헴토비아 이리탄스(Haemtobia irritans)(털침파리), 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans)(침파리), 힐파리(heel fly), 체체파리, 검정파리 등은 쓰레기에서 번식하는 것으로 질병의 병원 매개 해충이며, 소, 말 및 양과 같은 동물의 심각한 페스트이다. 또한, 양의 심각한 기생충인 파리목: 이파리과(Hippoboscidae)(이 파리), 예를 들면, 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus)(날개없는 흡혈 파리; sheep ked)는 가축에 있어 문제를 야기한다.
동물의 기생충으로 알려진 이목 중에는, 짐승털이과(Trichodectidae), 예를 들면, 보비콜라 보비스(Bovicola bovis)(소를 무는 주요 이), 보비콜라 오비스(B. ovis)(양을 무는 이) 또는 보비콜라 에퀴(B. equi)(말을 무는 이); 짐승이과(Haematopinidae), 예를 들면, 헤마토피누스 수이스(Haematopinus suis)(돼지 이) 또는 헤마토피누스 아시니(H. asini)(말을 빠는 이); 개이과 (Linognathidae), 예를 들면, 리노그나투스 스테놉시스(Linognathus stenopsis)(염소를 빠는 이) 또는 리노그나투스 비툴리(L. vituli)(코가 긴 소 이) 등이 있다.
애완동물을 감염시키는 것으로 알려진 벼룩목 중의 하나는 벼룩과 (Pulicidae), 예를 들면, 아르케옵실리네(Archaeopsyllinae)(고양이 및 개 벼룩), 스필롭실리네(Spilopsyllinae)(토끼 벼룩) 등이다.
진드기목으로부터는, 가축 및 애완 동물을 감염시키는 것으로 알려진 참진드기 및 좀진드기의 일종으로 아르가스(Argas) 속, 오르니토도로스(Ornithodoros) 속, 데르마니수스 갈리네(Dermanyssus gallinae), 부필루스 (Boophillus) 속, 리피세팔루스(Rhipicephalus) 속, 암블리옴마(Amblyomma) 속, 데르마센토르(Dermacentor) 속, 히알롬마(Hyalomma) 속, 익소데스(Ixodes) 속, 프소롭테스(Psoroptes) 속, 코리옵테스(Chorioptes) 속, 사르콥테스(Sarcoptes) 속, 켈리에티엘라(Cheyletiella) 속 등이 있다.
외부 기생충, 특히 파리목, 이목, 벼룩목 또는 진드기목의 감염으로부터 항온 동물을 보호하는 것은, 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물을 적용 또는 투여함으로써 제공되거나 강화될 수 있다. 항온 동물이란, 온혈 동물을 의미한다.
본 발명의 실시에 있어서, 길항제 화합물은 침지, 스프레이, 푸어-온(pour-on), 스팟-온(spot-on), 명호표(ear tag), 깃, 메달, 백러버(backrubber), 오일러(oiler), 집진대, 분말, 로션, 샴푸, 비경구 주사, 경구 투여 등에 의해, 바람직하게는 푸어-온, 스프레이, 침지 또는 스팟-온과 같은 국소 적용에 의해 동물에게 적용할 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용하고자 하는 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 적용 방식, 구제하고자 하는 체외 기생충의 정체, 감염도, 체외 기생충 개체수, 표적 숙주의 성질, 기후 조건 또는 당해 기술분야에 공지되어 있는 기타의 인자에 따라 다를 것이다.
유효 투여량은 약 0.1 내지 약 100mg/kg, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 50mg/kg에 이를 수 있다. 물론, 상기 길항제 화합물의 유효량보다 많은 양을 투여할 수도 있지만, 체외 기생충으로부터 표적 동물을 보호하는 데 필요한 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체와 체외 기생충 구제 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 포함하는 조성물을 제공하는 것이기도 하다. 본 발명의 조성물의 바람직한 양태는 소, 양, 염소 등과 같은 동물을 위한 수성 침액(aqueous dip) 뿐만 아니라 습윤 가능한 분말, 유화 가능한 농축액 및 유동 가능한 수성 제형을 포함하며, 이들 각각은 적당한 용매에 분산될 수 있고, 스프레이로서 동물의 유모(fur) 또는 가죽에 적용될 수 있다. 이러한 스프레이는 활성 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물을 통상적으로 약 0.1 내지 약 5000ppm, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1000ppm 함유한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제는 푸어-온 또는 스팟-온 제형으로서 제형화되어, 절지동물 체외 기생충에 의한 감염으로부터 소, 양 또는 애완 동물과 같은 치료하고자 하는 동물을 보호하기 위해 이들 동물의 등에 적용된다. 본 발명의 푸어-온 또는 스팟-온 조성물은, 길항제 화합물을약제학적으로 허용되는 적당한 무독성 희석제에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 적절하게 제조된다. 희석제는 길항제와 혼화 가능해야 하며 동물의 살갗이나 털에 자극 또는 손상을 일으키는 원인이 되어서는 안된다. 이러한 희석제는 1가 및 다가 알콜, 식물유, 수면전개유(spreading oil), 지방족 및 방향족 탄화수소, 저급 알킬 케톤, 에스테르, 지방산, 및 당해 기술분야에 공지되어 있는 기타의 희석제를 포함한다.
본 발명의 푸어-온 또는 스팟-온 제형의 바람직한 유형 중의 하나는 뉴런성 나트륨 채널 길항제 약 0.5 내지 약 30중량%, 수면전개유 약 0.5 내지 약 30중량%, 지방족 또는 방향족 탄화수소, 알콜, 글리콜, 저급 알킬 케톤 또는 이들의 혼합물 약 30 내지 약 60중량% 및 식물유 또는 광유 또는 이들의 혼합물 0 내지 약 20중량%를 포함한다.
본 발명의 푸어-온 또는 스팟-온 제형의 또 다른 바람직한 유형은 크실렌 약 45중량%, 사이클로헥사논 약 25중량%, 뉴런성 나트륨 채널 길항제 화합물 약 15중량%, 옥수수유 또는 광유 또는 이들의 혼합물 10중량% 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 예를 들면, 계면활성제, 전착제, 소포제 등 약 5중량%를 포함한다. 본 발명의 푸어-온 제형에서 사용할 수 있는 바람직한 전착제 또는 오일 중에는, 이소프로필 미리스테이트, 포화 (C12-C18) 지방 알콜의 카프릴/카프로산 에스테르, 왁스상 지방산 에스테르, 이소프로필 팔미테이트 등을 포함한, 지방산, 지방산 에스테르, 트리글리세라이드 및 지방 알콜이 있다.
본 발명을 실시하는 데 있어서 유용한 알콜, 글리콜 및 케톤에는 에틸 알콜, 이소프로필 알킬, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 벤질 알콜, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 사이클로헥사논, 메틸에틸 케톤, 메틸이소부틸 케톤, N-부톡시부틸에톡시에탄올 등이 포함된다. 본 발명의 제형에 사용할 수 있는 식물유에는 옥수수유, 올리브유, 낙화생유, 해바라기유, 면실유, 대두유 등이 포함된다.
본 발명의 제형 및 방법에서 용매로서 사용할 수 있는 방향족 탄화수소에는 크실렌, 톨루엔 등이 포함된다. 기타의 적합한 용매에는 헥산, 디메틸 설폭사이드 및 이소프로필 미리스테이트와 이들 각각에 유사한 용매들이 포함되지만 이에 국한되는 것은 아니다. 용매의 배합물을 사용할 수도 있다. 당해 기술분야의 숙련가들은 적합한 용매 시스템을 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 적합한 용매는 제형의 하나 이상의 기타 성분들은 용해시키지만 치료하고자 하는 동물에게 독이 되거나 해가 되지 않으며 활성 성분의 활성에 부정적인 영향을 미치지 않는 용매이다.
경우에 따라, 계면활성제를 본 발명의 제형에 사용할 수도 있다. 이들은 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 적당한 계면활성제를 포함한다.
본 발명의 제형은, 뉴런성 나트륨 채널 길항제 이외에, 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 추가 성분은 벤조일페닐우레아(예를 들면, 디플루벤즈우론, 플루펜옥스우론, 테플루벤즈우론, 루펜우론, 노발우론, 플루아즈우론 등)와 같은 키틴질 합성 억제제 및 메토프렌, 하이드로프렌, 피리프록시펜 및 페녹시카브와 같은 유약 호르몬 모방체(juvenile hormone mimics) 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는 당해 기술분야에 공지되어 있는 유효량의 해충 생장 조절제(IGR;Insect Growth Regulator)를 포함할 수 있다. 물론, 효과를 나타내는 데 필요한 양은 체외 기생충 표적 및 특정 IGR 뿐만 아니라 제형의 적용 방법 및 조건에 따라 다를 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 과도한 실험없이도 각 경우에 대한 유효량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 제형은, 뉴런성 나트륨 채널 길항제 이외에, 아미딘 살충제/살비제, 예를 들면, 아미트라즈; 피레트로이드(pyrethroid)/살비제 살충제, 예를 들면, 퍼메트린, 사이퍼메트린 및 알파-사이퍼메트린; 페닐피라졸 살충제/살비제, 예를 들면, 피프로닐; 유기 인 살충제, 예를 들면, 클로르펜빈포스, 디아지논, 말라티온 및 테르부포스; 이미다클로프리드; 니테피람; 카르바메이트 살충제 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 당해 기술분야에 공지되어 있는 유효량의 하나 이상의 체외 기생충 구제제를 함유할 수 있다. 물론, 효과를 나타내는 데 필요한 살충제의 양은 기생충 표적 및 특정 살충제/살비제 뿐만 아니라 제형의 적용 방법 및 조건에 따라 다를 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 과도한 실험없이도 각 경우에 대한 유효량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
또한, 본 발명의 제형은, 뉴런성 나트륨 채널 길항제 이외에, 아바멕틴, 도라멕틴, 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴, 아베르멕틴 등과 같은 아베르멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신 옥심 등과 같은 밀베마이신을 포함하지만 이에 국한되지 않는, 당해 기술분야에 공지되어 있는 유효량의 하나 이상의 마크로사이클릭 락톤(ML)을 함유할 수 있다. 물론, 효과를 나타내는 데 필요한 ML의 양은 기생충 표적 및 특정 ML 뿐만 아니라 제형의 적용 방법 및 조건에 따라 다를 것이다. 당해 기술분야의 숙련가들은 과도한 실험없이도 각 경우에 대한 유효량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 방법은 살충제 및/또는 IGR과 같은 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 제형을 포함한 본 발명의 제형의 적용방법을 포함한다.
본 발명을 보다 명확하게 이해시키기 위해, 다음의 구체적인 실시예를 아래에 기재한다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위 또는 기본 원칙을 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 사실, 본원에 열거되고 기재된 것 이외에도, 하기의 실시예 및 상기 설명으로부터 본 발명의 다양한 변형이 당해 기술분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 이러한 변형도 첨부된 청구의 범위 내에 포함된다.
실시예 1
검정파리에 대한 뉴런성 나트륨 채널 길항제의 효능의 비교 평가
당해 평가에서는, 여과지 디스크를 시험 화합물의 아세톤 용액으로 처리하여 건조시킨다. 처리한 여과지에 소 혈청과 검정파리인 루실리아 세리카타(Lucilia sericata)의 신생 유충을 가하여 24시간째와 48시간째에 사망률을 평가하고, 문헌(참조; POLO-PC, a user's guide to probit or logit analysis, LeOra Software, Berkeley, CA, 1987)에 기재되어 있는 회귀분석을 사용하여 치사 농도(LC50및 LC99)를 계산한다. 결과를 표 1에 나타낸다.
24시간 48시간
시험 화합물 LC50(μG/ml) LC99(μG/ml) LC50(μG/ml) LC99(μG/ml)
A1 0.40 1.27 0.27 0.71
표준2 0.10 0.40 0.07 0.30
1화합물 A = 화학식(Ia)의 뉴런성 나트륨 채널 길항제
2표준 = 피프로닐
실시예 2
벼룩 성충에 대한 뉴런성 나트륨 채널 길항제의 효능의 비교 평가
당해 평가에서는, 12마리의 비글 개를 각각 100마리의 배양되지 않은 벼룩 성충으로 감염시킨다. 각각의 개에 대해, 감염시킨지 24시간 후의 빗질 횟수에 의해 벼룩을 보유하는 능력을 평가한다. 이러한 벼룩 수에 의해 개를 구획하여 4가지 처리군 중의 하나에 무작위 배정한다. 시험 화합물을 N-메틸-2-피롤리디논 중의 1% 미글리올의 혼합물 중의 시험 화합물의 0.40%(중량/용적) 용액의 전신 스프레이로서 적용한다. 처리하기 하루 전에, 각각의 개를 100마리의 벼룩으로 감염시키고, 처리한지 하루 후에 개에게서 빗질 횟수를 계수하여 최저 효능을 확인한다. 이어서, 개에게 다시 벼룩을 감염시켜 1주일 간격으로 24시간 후 빗질 횟수를 계수한다. 데이타를 평균하여 표 2에 나타낸다.
비처리 대조군과 비교한, 화합물 A의 국소 제형으로 처리한 비글 개에 대한 효능(%)
효능(%)(일수)
처리 1 7 14 21 28 35 42 49 56 62
화합물 A1(20mg/체중 kg)표준2(14.5mg/체중 kg)위약(블랭크 용매 혼합물)대조군(처리하지 않음) 1001001000 99.710056.00 99.610028.20 10010027.10 1001000.00 10010017.90 99.510012.20 97.810040.00 92.61000.80 64.299.50.00
1화합물 A = 화학식(Ia)의 뉴런성 나트륨 채널 길항제
2표준 = 피프로닐
실시예 3
벼룩 성충에 대한, 다른 활성 성분과 배합된 뉴런성 나트륨 채널 길항제의 효능의 비교 평가
실시예 1에서 화합물 A로서 명시된 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 함유하는 4개의 제형(여기서, 이들 중의 3개는 다른 활성 성분을 추가로 포함한다)을 시험하여, 표 3에 제시한 바와 같이 다른 제형들과 비교한다.
비처리 대조군과 비교한, 아미트라즈 또는 퍼메트린과 배합된 화합물 A의 국소 제형으로 처리한 비글 개에서의 기하 평균 벼룩 수 및 효능(%; 진하게 표시한 것)
0일째 처리(mg/체중 kg) 처리후 일수
1 7 14 21 28
DEET 중의 화합물 A 20% w/v (40), 아미트라즈 10% w/v (20), IPM 20% w/v, 신네올 10% w/v 1.4 0.0 0.3 0.3 0.0
98.2 100 99.7 99.7 100
IPM 중의 화합물 A 20% w/v (40), 아미트라즈 10% w/v (20) 0.3 0.3 0.6 0.4 1.2
99.7 99.7 99.3 99.4 98.5
DEET 중의 화합물 A 20% w/v (40), 퍼메트린 20% w/v (40) 6.0 0.0 0.0 0.0 0.0
92.4 100 100 100 100
DEET 중의 화합물 A 20% w/v (40) 19.3 1.1 0.7 0.3 2.1
75.8 98.6 99.1 99.7 97.3
DEET 중의 퍼메트린 20% w/v (40) 6.7 0.3 0.0 0.0 0.9
91.6 99.7 100 100 98.8
어드밴티지(advantage)R(10% w/v, 10mg/체중 kg 이미다클로프리드) 0.0 0.0 1.1 0.8 13.2
100 100 98.6 98.9 82.8
프론틀린(frontline)R(10% w/v, 6.7mg/체중 kg 피프로닐) 1.5 0.3 0.0 0.0 0.0
98.2 99.7 100 100 100
비처리 대조군 79.8 77.6 79.6 75.8 76.8
IPM = 이소프로필 미리스테이트; DEET = 디에틸 톨루아미드
실시예 4
참진드기에 대한, 다른 활성 성분과 배합된 뉴런성 나트륨 채널 길항제의 효능의 비교 평가
실시예 3에 사용된 제형을 참진드기에 대해서도 사용하여, 그 결과를 아래 표 4에 제시한다.
비처리 대조군과 비교한, 아미트라즈 또는 퍼메트린과 배합된 화합물 A의 국소 제형으로 처리한 비글 개에서의 기하 평균 참진드기 수 및 효능(%; 진하게 표시한 것)
0일째 처리(mg/체중 kg) 처리후 일수
1 7 14 21 28
DEET 중의 화합물 A 20% w/v (40), 아미트라즈 10% w/v (20), IPM 20% w/v, 신네올 10% w/v 1.2 0.0 0.4 0.4 0.4
96.2 100 98.3 98.3 98.4
IPM 중의 화합물 A 20% w/v (40), 아미트라즈 10% w/v (20) 2.5 0.3 0.8 0.8 3.8
91.9 99.2 96.9 96.9 86.3
DEET 중의 화합물 A 20% w/v (40), 퍼메트린 20% w/v (40) 7.0 2.5 2.5 5.9 12.4
77.7 92.1 90.6 77.3 54.8
DEET 중의 화합물 A 20% w/v (40) 10.1 6.5 6.5 12.8 9.7
66.8 79.1 75.3 50.7 64.7
DEET 중의 퍼메트린 20% w/v (40) 5.5 1.1 1.3 2.6 8.2
82.2 96.5 95.1 90.2 70.1
어드밴티지R(10% w/v, 10mg/체중 kg 이미다클로프리드) 3.2 3.3 6.0 9.2 11.9
89.7 89.3 77.4 64.9 56.8
프론틀린R(10% w/v, 6.7mg/체중 kg 피프로닐) 3.6 0.4 0.8 0.6 1.7
88.3 98.6 96.9 97.7 93.8
비처리 대조군 30.6 31.0 26.3 26.1 27.5
IPM = 이소프로필 미리스테이트; DEET = 디에틸 톨루아미드
본 발명에 따르면, 체외 기생충의 예방, 경감 또는 구제를 필요로 하는 사람 또는 동물에게 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제의 투여를 통해 사람 또는 동물에서 체외 기생충을 예방, 경감 또는 구제하는데 효과적인 방법 및 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (61)

  1. 체외 기생충 감염 또는 발생의 예방, 경감 또는 구제를 필요로 하는 항온 동물에게 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 투여함을 포함하여, 항온 동물에서 체외 기생충 감염 또는 발생을 예방, 경감 또는 구제하기 위한 약제를 제조하는 데 있어서의 뉴런성 나트륨 채널 길항제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물이거나 이의 입체이성체인 용도.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    위의 화학식 1 내지 3에서,
    A는 CR4R5또는 NR6이고,
    W는 O 또는 S이며,
    X, Y, Z, X', Y' 및 Z'는 각각 독립적으로 H; 할로겐; OH; CN; NO2; 하나 이상의 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐옥시 또는 설포닐옥시 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로겐, C1-C3알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시; 하나 이상의 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시카보닐, C3-C6사이클로알킬카보닐옥시, 페닐; 하나 이상의 C1-C3알킬 그룹으로 임의로 치환된 아미노카보닐옥시; C1-C6알콕시카보닐옥시; C1-C6알킬설포닐옥시; C2-C6알케닐; 또는 NR12R13이고,
    m, p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이며,
    n은 0, 1 또는 2의 정수이고,
    r은 1 또는 2의 정수이며,
    t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
    R, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며,
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6할로알킬티오이고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬카보닐옥시, 또는 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며,
    R9및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    R11은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐 또는 C1-C6할로알콕시카보닐이며,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    G는 H; 하나 이상의 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C6할로알콕시, CN, NO2, S(O)uR14, COR15, CO2R16, 페닐 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; C1-C6할로알콕시; CN; NO2; S(O)uR17; COR18; CO2R19; 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C3할로알킬 또는 C1-C3할로알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐; C3-C6사이클로알킬; 또는 페닐티오이며,
    Q는 하나 이상의 할로겐, CN, SCN, NO2, S(O)uR20, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 NR21R22그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,
    u는 0, 1 또는 2의 정수이며,
    R14, R15, R16, R18, R19, R21및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R17및 R20은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이며,
    R33은 CO2R34(여기서, R34는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐 또는 할로페닐이다)이고,
    점선 배열은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
  3. 제1항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물이거나 이의 입체이성체인 용도.
    화학식 4
    화학식 5
    위의 화학식 4 및 5에서,
    W는 O 또는 S이고,
    X" 및 Y"는 각각 독립적으로 H; 할로겐; CN; SCN; 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 페닐, 할로페닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬설포닐 또는 C1-C4알콕시카보닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C2-C4알케닐; C2-C4할로알케닐; C2-C4알키닐; C2-C4할로알키닐; C3-C6사이클로알킬; C3-C6할로사이클로알킬; 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐 또는 C1-C4할로알킬설포닐 그룹으로 임의로 치환된 페닐; C1-C4알킬카보닐; C1-C4할로알킬카보닐; 또는 NR28R29이며,
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고,
    G'는 X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 0 또는 1개의 산소원자, 0 또는 1개의 황원자 또는 0, 1 또는 2개의 질소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환(여기서, 당해 환은 탄소를 통해 결합되고, X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다); 또는 0 또는 1개의 산소원자, 0 또는 1개의 황원자 또는 0, 1 또는 2개의 질소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 당해 환은 탄소를 통해 결합되고, X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)이며,
    Q'는 H; 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C3알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 또는 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬설포닐 또는 C1-C4알킬설피닐 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; 또는 X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,
    R23, R24, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며,
    점선 배열은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 4의 화합물인 용도.
  5. 제2항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 1 또는 화학식 3의 화합물인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 점선 배열이 이중 결합을 나타내는 화학식 1 또는 화학식 3의 화합물인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 3의 화합물의 S 이성체인 용도.
  8. 제6항에 있어서, A가 CH2이고, W가 O이며, X가 4-OCF3이고, Y가 3-CF3이며, Z가 4-CN이고, n이 0이며, m, p 및 q가 각각 1이고, R 및 R1이 각각 H이며, 점선이 이중 결합을 나타내는 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제가 살충제, 살비제, 마크로사이클릭 락톤 및 해충 생장 조절제로부터 선택된 추가 활성 성분을 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 추가로 포함하는 용도.
  10. 제9항에 있어서, 추가 활성 성분이 살충제인 용도.
  11. 제9항에 있어서, 추가 활성 성분이 살비제인 용도.
  12. 제9항에 있어서, 추가 활성 성분이 마크로사이클릭 락톤인 용도.
  13. 제9항에 있어서, 추가 활성 성분이 해충 생장 조절제인 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 체외 기생충이 파리목, 벼룩목, 이목 및 진드기목으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 용도.
  15. 제14항에 있어서, 체외 기생충이 벼룩, 이, 검정파리, 집파리, 털침파리, 참진드기 및 좀진드기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 항온 동물이 소, 양, 말, 염소, 돼지, 낙타, 라마, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 밍크, 친칠라, 흰담비, 미국 너구리, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 개 및 고양이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 용도.
  17. 제16항에 있어서, 항온 동물이 소, 양, 말, 개 및 고양이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 용도.
  18. 제13항에 있어서, 해충 생장 조절제가 키틴질 합성 억제제인 용도.
  19. 제13항에 있어서, 해충 생장 조절제가 유약 호르몬 모방체(juvenile hormone mimic)인 용도.
  20. 제10항 또는 제11항에 있어서, 살충제 또는 살비제 화합물이 아미트라즈, 이미다클로프리드, 유기 인 화합물, 피레트로이드 및 피프로닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 용도.
  21. 제12항에 있어서, 마크로사이클릭 락톤이 아바멕틴, 도라멕틴, 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴 및 밀베마이신 옥심으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 용도.
  22. 체외 기생충 구제 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 제2항에서 정의한 바와 같은 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물인 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 제3항에서 정의한 바와 같은 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물인 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 4의 화합물인 약제학적 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 점선 배열이 이중 결합을 나타내는 것인 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 3의 화합물의 S 이성체인 약제학적 조성물.
  28. 제26항에 있어서, A가 CH2이고, W가 O이며, X가 4-OCF3이고, Y가 3-CF3이며, Z가 4-CN이고, m, p 및 q가 각각 1의 정수이며, n이 0이고, R 및 R1이 각각 H인 약제학적 조성물.
  29. 제22항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, 해충 생장 조절제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 해충 생장 조절제가 키틴질 합성 억제제인 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 해충 생장 조절제가 유약 호르몬 모방체인 약제학적 조성물.
  32. 제22항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 살충제 또는 살비제 화합물을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 살충제 또는 살비제 화합물이 아미트라즈, 이미다클로프리드, 유기 인 살충제, 피레트로이드 살충제 및 피프로닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 살충제 또는 살비제 화합물이 아미트라즈를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  35. 제32항에 있어서, 마크로사이클릭 락톤을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  36. 제35항에 있어서, 마크로사이클릭 락톤이 아바멕틴, 도라멕틴, 이베르멕틴,에프리노멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴 및 밀베마이신 옥심으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  37. 제22항 내지 제36항 중의 어느 한 항에 있어서, 디에틸 톨루아미드를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  38. 화학식 1a의 뉴런성 나트륨 채널 길항제 약 20% w/v 및 약제학적으로 허용되는 담체를 디에틸 톨루아미드 중의 아미트라즈 약 10% w/v, 이소프로필 미리스테이트 약 20% w/v 및 시네올 약 10%와 함께 포함하는, 체외 기생충 구제용 조성물.
    화학식 1a
  39. 화학식 1a의 뉴런성 나트륨 채널 길항제 약 20% w/v 및 약제학적으로 허용되는 담체를 이소프로필 미리스테이트 중의 아미트라즈 약 10% w/v과 함께 포함하는, 체외 기생충 구제용 조성물.
    화학식 1a
  40. 화학식 1a의 뉴런성 나트륨 채널 길항제 약 20% w/v 및 약제학적으로 허용되는 담체를 디에틸 톨루아미드 중의 퍼메트린 약 20% w/v과 함께 포함하는, 체외 기생충 구제용 조성물.
    화학식 1a
  41. 체외 기생충 감염 또는 발생의 예방, 경감 또는 구제를 필요로 하는 항온 동물에게 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량의 뉴런성 나트륨 채널 길항제를 투여함을 포함하여, 항온 동물에서 체외 기생충 감염 또는 발생을 예방, 경감 또는 구제하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물이거나 이의 입체이성체인 방법.
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    위의 화학식 1 내지 3에서,
    A는 CR4R5또는 NR6이고,
    W는 O 또는 S이며,
    X, Y, Z, X', Y' 및 Z'는 각각 독립적으로 H; 할로겐; OH; CN; NO2; 하나 이상의 할로겐, C1-C3알콕시, C1-C3할로알콕시, C3-C6사이클로알킬, C2-C6알케닐옥시 또는 설포닐옥시 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; 하나 이상의 할로겐, C1-C3알콕시 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시; 하나 이상의 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알콕시카보닐,C3-C6사이클로알킬카보닐옥시, 페닐; 하나 이상의 C1-C3알킬 그룹으로 임의로 치환된 아미노카보닐옥시; C1-C6알콕시카보닐옥시; C1-C6알킬설포닐옥시; C2-C6알케닐; 또는 NR12R13이고,
    m, p 및 q는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이며,
    n은 0, 1 또는 2의 정수이고,
    r은 1 또는 2의 정수이며,
    t는 1, 2, 3 또는 4의 정수이고,
    R, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며,
    R6은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C6알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐, C1-C6알킬티오 또는 C1-C6할로알킬티오이고,
    R7및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬카보닐옥시, 또는 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C6알킬, C2-C6할로알킬, C1-C6알콕시 또는 C1-C6할로알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며,
    R9및 R10은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이고,
    R11은 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C4알킬카보닐, C1-C6알콕시카보닐또는 C1-C6할로알콕시카보닐이며,
    R12및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    G는 H; 하나 이상의 할로겐, C1-C4알콕시, C1-C6할로알콕시, CN, NO2, S(O)uR14, COR15, CO2R16, 페닐 또는 C3-C6사이클로알킬 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C1-C6알콕시; C1-C6할로알콕시; CN; NO2; S(O)uR17; COR18; CO2R19; 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C3할로알킬 또는 C1-C3할로알콕시 그룹으로 임의로 치환된 페닐; C3-C6사이클로알킬; 또는 페닐티오이며,
    Q는 하나 이상의 할로겐, CN, SCN, NO2, S(O)uR20, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시알킬, C1-C6알콕시, C1-C6할로알콕시 또는 NR21R22그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,
    u는 0, 1 또는 2의 정수이며,
    R14, R15, R16, R18, R19, R21및 R22는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고,
    R17및 R20은 각각 독립적으로 C1-C6알킬 또는 C1-C6할로알킬이며,
    R33은 CO2R34(여기서, R34는 H, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 페닐 또는 할로페닐이다)이고,
    점선 배열은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
  43. 제41항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 4 또는 화학식 5의 화합물이거나 이의 입체이성체인 방법.
    화학식 4
    화학식 5
    위의 화학식 4 및 5에서,
    W는 O 또는 S이고,
    X" 및 Y"는 각각 독립적으로 H; 할로겐; CN; SCN; 하나 이상의 할로겐, NO2, CN, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 페닐, 할로페닐, C1-C4알킬설포닐, C1-C4할로알킬설포닐 또는 C1-C4알콕시카보닐 그룹으로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C2-C4알케닐; C2-C4할로알케닐; C2-C4알키닐; C2-C4할로알키닐; C3-C6사이클로알킬; C3-C6할로사이클로알킬; 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알콕시, C1-C4알킬티오, C1-C4알킬설포닐 또는 C1-C4할로알킬설포닐 그룹으로 임의로 치환된 페닐; C1-C4알킬카보닐; C1-C4할로알킬카보닐; 또는 NR28R29이며,
    m은 1, 2, 3, 4 또는 5의 정수이고,
    G'는 X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 0 또는 1개의 산소원자, 0 또는 1개의 황원자 또는 0, 1 또는 2개의 질소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로방향족 환(여기서, 당해 환은 탄소를 통해 결합되고, X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다); 또는 0 또는 1개의 산소원자, 0 또는 1개의 황원자 또는 0, 1 또는 2개의 질소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 당해 환은 탄소를 통해 결합되고, X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다)이며,
    Q'는 H; 하나 이상의 할로겐, CN, C1-C3알콕시, C1-C6알콕시카보닐, 또는 하나 이상의 할로겐, CN, NO2, C1-C4알킬, C1-C4할로알킬, C1-C4알킬설포닐 또는 C1-C4알킬설피닐 그룹으로 임의로 치환된 페닐로 임의로 치환된 C1-C6알킬; C2-C6알케닐; C2-C6알키닐; 또는 X"로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 1개 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고,
    R23, R24, R25, R26, R27, R28및 R29는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4알킬이며,
    점선 배열은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타낸다.
  44. 제43항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 4의 화합물인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 1 또는 화학식 3의 화합물인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 점선 배열이 이중 결합을 나타내는 화학식 1 또는 화학식 3의 화합물인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 뉴런성 나트륨 채널 길항제가 화학식 3의 화합물의 S 이성체인 방법.
  48. 제46항에 있어서, A가 CH2이고, W가 O이며, X가 4-OCF3이고, Y가 3-CF3이며, Z가 4-CN이고, n이 0이며, m, p 및 q가 각각 1이고, R 및 R1이 각각 H이며, 점선이 이중 결합을 나타내는 방법.
  49. 제41항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, 살충제, 살비제, 마크로사이클릭 락톤 및 해충 생장 조절제로부터 선택된 추가 활성 성분을 예방학적, 치료학적 또는 약제학적 유효량으로 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 추가 활성 성분이 살충제인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 추가 활성 성분이 살비제인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 추가 활성 성분이 마크로사이클릭 락톤인 방법.
  53. 제49항에 있어서, 추가 활성 성분이 해충 생장 조절제인 방법.
  54. 제41항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, 체외 기생충이 파리목, 벼룩목, 이목 및 진드기목으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, 체외 기생충이 벼룩, 이, 검정파리, 집파리, 털침파리, 참진드기 및 좀진드기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  56. 제41항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 있어서, 항온 동물이 소, 양, 말, 염소, 돼지, 낙타, 라마, 물소, 당나귀, 토끼, 다마사슴, 순록, 밍크, 친칠라, 흰담비, 미국 너구리, 닭, 거위, 칠면조, 오리, 개 및 고양이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 항온 동물이 소, 양, 말, 개 및 고양이로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  58. 제53항에 있어서, 해충 생장 조절제가 유약 호르몬 모방체인 방법.
  59. 제50항 또는 제51항에 있어서, 살충제 또는 살비제 화합물이 아미트라즈, 이미다클로프리드, 유기 인 화합물, 피레트로이드 및 피프로닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  60. 제52항에 있어서, 마크로사이클릭 락톤이 아바멕틴, 도라멕틴, 이베르멕틴, 에프리노멕틴, 셀라멕틴, 목시덱틴 및 밀베마이신 옥심으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것인 방법.
  61. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제60항 중의 어느 한 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
KR1020030072980A 2002-10-21 2003-10-20 항온 동물에서 체외 기생충을 구제하기 위한 뉴런성나트륨 채널 길항제의 용도 KR101110579B1 (ko)

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