JP6499443B2 - 強化された殺ダニ活性のための組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ピレスロイド及びニコチニル化合物の組合せにより或る種の寄生性昆虫及びダニ類を抑制するための組成物に関する。さらに特定的には、本発明は哺乳類及び居住地（ｐｒｅｍｉｓｅｓ）上のダニ類（ａｃａｒｉｄｓ）、特にダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ）に対する強化された活性を生ずるピレスロイド及びクロロニコチニル化合物の組合せを含む組成物に関する。

本明細書において特に興味深いのは、ノミ類のような昆虫ならびにダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ）のようなダニ類（ａｃａｒｉｄｓ）に対して有効な組成物である。ピレスロイドはダニ類に対して有用であることが知られている。例えば、特許文献１は、液相以外の物理的相にある他のピレスロイド−含有調剤のための基剤として用いられ得る、５０％ｗ／ｗより高い濃度におけるピレスロイドの液相組成物ならびに殺寄生虫剤としてのその使用法を開示している。ニコチニル化合物、特にクロロニコチニル化合物もノミ類に対して有効であることが知られている。特許文献２は、ある種の１−［Ｎ−（ハロ−３−ピリジルメチル）］−Ｎ−メチルアミノ−１−アルキルアミノ−２−ニトロエチレン誘導体が、家畜におけるノミ類に対する全身的使用に適していることを開示している。特許文献３はクロロニコチニル化合物の皮膚的適用を開示しており、それは動物上のノミ類、シラミ類又はハエ類のような寄生性昆虫の抑制に特に適している。

米国特許第５，２３６，９５４号明細書 国際公開第ＷＯ ９３／２４ ００２号 米国特許第６，００１，８５８号明細書

しかしながら、ニコチニル化合物にピレスロイドを加えることが、ノミ類に対するニコチニル化合物の活性に悪影響を与えずにピレスロイドの活性を強化するか否かは知られていなかった。驚くべきことに、ピレスロイドとニコチニル化合物の組合せが強化された殺ダニ活性を生じ、且つノミ類に対する持続的な（ｃｏｎｔｉｎｕｅｄ）優れた活性を保持することが見出された。

前記に従い、本発明はピレスロイド及びニコチニル化合物を含む活性成分の組合せを含有する、寄生性昆虫及びダニ類の抑制のための組成物を包含する。組成物は、哺乳類上の寄生性ダニ類及び昆虫、特にダニ類（ｔｉｃｋｓ）、ダニ類（ｍｉｔｅｓ）及びノミ類の皮膚的抑制ならびにノミ類、ダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ）ならびに他の感受性の昆虫の居住地抑制（ｐｒｅｍｉｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）に特に適している。本明細書においては「抑制」または「抑制する」という用語により、好ましくは昆虫及びダニ類を、少なくとも８０％が適用から数日以内、好ましくは２日以内に死亡する程度まで殺すことにより、昆虫及びダニ類を無害にすることを意味する。好ましい態様では、処置される標的には昆虫及び／又はダニ類が蔓延している。組合せという用語により、２種の活性成分を一緒に又は別にだが同時に適用する管理方式（ｒｅｇｉｍｅｎ）を意味する。

現在好ましい態様において、本発明はペルメトリン及びイミダクロプリドの組合せを含
む組成物を包含する。これらの活性成分の組合せは、ダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ）のようなダニ類に対する活性（抑制）の開始ならびにダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びノミ類に対する長期活性（抑制）を有意に強化する相乗的効果を生ずることが見出された。これはどちらかと言うと予期に反しており、それはイミダクロプリド又はペルメトリンが単独では一般にダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ）のようなダニ類に対して限られた活性を有し且つペルメトリンが単独では一般にノミ類に対する限られた活性及び短い活性の持続時間を有するからである。驚くべきことに、ペルメトリンと組合わされたイミダクロプリドはこれらの寄生虫に対する殺害活性を有意に強化し、かくして優れた抑制を与えることが見出された。さらに、ノミ類に対する組合せの使用において、イミダクロプリドの活性はペルメトリンによって負に影響されなかった。下記において本発明をさらに詳細に記述する。

［発明の詳細な記述］
上記に示したとおり、本発明は、ノミ類へのニコチニル化合物の活性への悪影響を生ずることなく強化された殺ダニ活性を与えるのに有効な濃度におけるピレスロイドとクロロニコチニル化合物の組合せを含む組成物に関する。ペルメトリン、シフルトリン（ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）、フルメトリン（ｆｌｕｍｅｔｈｒｉｎ）及びフェンバレレート（ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）のような化合物を含むピレスロイド殺虫剤は、天然に存在するピレスリン類のより安定な合成類似体である。ピレスロイドは神経軸索に沿った膜レセプターに結合し、ナトリウムチャンネルを長時間開放させ、長時間の減極、反復性神経発射及びシナプス障害を生じ、過興奮症状（ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ ｓｙｍｐｔｏｎｓ）に導く。ニコチニル化合物は、解剖学的及び生理学的にピレスロイドと異なる生物活性を有する別の作用様式を有している。それらはシナプス−後神経領域におけるニコチン作用性レセプターに結合し、それは神経間の信号のアセチルコリン化学的伝達物質が結合して信号を伝達するのを妨げる。クロロニコチニル化合物は、ダニ類又は脊椎動物より昆虫の神経上の結合部位に関して、ピレスロイドより特異的であると報告されている。

本発明の特定の理論に束縛されるものではないが、ニコチニル化合物は活性を与えるのに十分な数のダニのシナプス−後神経位置の上のレセプター部位に結合しないと思われる。従ってクロロニコチニル化合物は、ダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ）に対して無効であるかまたは限界的にしか活性でない。

驚くべきことに、ピレスロイドとクロロニコチニル殺虫剤の組合せは、ノミ類に対するクロロニコチニル化合物の活性を保持しながらダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ）に対する強化された活性を与える。強化された活性は、２種の化合物を最初に適用し、ペルメトリンのみより早いダニ類の殺害を生ずる時、及び次いで再び有効な処置の持続時間の最後にピレスロイドのみの効果が低下し始める時に最も顕著である。

代表的であるが制限ではないピレスロイドの例は、ペルメトリン、フェントリン（ｐｈｅｎｔｈｒｉｎ）、シペルメトリン（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、シハロトリン（ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、ラムダシハロトリン（ｌａｍｂｄａ ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、シフルトリン、シフェノトリン（ｃｙｐｈｅｎｏｔｈｒｉｎ）、トラロメトリン（ｔｒａｌｏｍｅｔｈｒｉｎ）、トラロシトリン（ｔｒａｌｏｃｙｔｈｒｉｎ）、デルタメトリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ）、スルバリネート（ｓｌｕｂａｌｉｎａｔｅ）、フルバリネート（ｆｌｕｖａｌｉｎａｔｅ）、フルメトリン及びフェンバレレートである。本明細書において好ましいのはペルメトリン、［（３−フェノキシ−フェニル）メチル−３−９２，２−ジクロロビニル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート］である。

クロロニコチニル化合物は、例えば、ヨーロッパ公開出願（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｅｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）番号５８０ ５５３、４６４ ８３０、４２８ ９４１、４２５ ９７８、３８６ ５６５、３８３ ０９１、３７５ ９０７、３６４ ８４４、３１５ ８２６、２５９ ７３８、２５４ ８５９、２３５ ７２５、２１２ ６００、１９２ ０６０、１６３ ８５５、１５４ １７８、１３６ ６３６、３０３ ５７０、３０２ ８３３、３０６ ６９６、１８９ ９７２、４５５ ０００、１３５ ９５６、４７１ ３７２、３０２ ３８９；ドイツ公開明細書（Ｇｅｒｍａｎ Ｏｆｆｅｎ−ｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔｅｎ）番号３ ６３９ ８７７、３ ７１２ ３０７；日本公開出願番号０３ ２２０ １７６、０２ ２０７ ０８３、６３ ３０７ ８５７、６３ ２８７ ７６４、０３ ２４６ ２８３、０４ ９３７１、０３ ２７９
３５９、０３ ２５５ ０７２、米国特許第５，０３４，５２４、４，９４８，７９８、４，９１８，０８６、５，０３９，６８６及び５，０３４，４０４号；ＰＣＴ出願番号ＷＯ ９１／１７ ６５９、９１／４９６５；フランス出願番号２ ６１１ １１４；ならびにブラジル出願番号８８ ０３ ６２１から既知である。これらの刊行物に記載されている化合物及びそれらの製造は、引用することにより明らかに本明細書の内容となる。

これらの化合物は、有利には、一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒは水素、場合により置換されていることができるアシル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからの基を示し；
Ａは水素、アシル、アルキル、アリールからの一官能性基を示すか、
あるいは基Ｚに結合している二官能性基を示し；
Ｅは電子−吸引性基を示し；
Ｘは基−ＣＨ＝又は＝Ｎ−を示し、基−ＣＨ＝はＨ原子の代わりに基Ｚに結合していることができ；
Ｚはアルキル、−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、

からの一官能性基を示すか、
あるいは基Ａ又は基Ｘに結合している二官能性基を示す］
により示され得る。

特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、基が以下の意味を有するものである：
Ｒは水素を示し、場合により置換されていることができるアシル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルからの基を示す。

挙げることができるアシル基はホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、（アルキル）−（アリール）−ホスホリルで
あり、それらは自身が置換されていることができる。

アルキルとしてＣ_1-10−アルキル、特にＣ_1-4−アルキル、特定的にはメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｓｅｃ−もしくはｔ−ブチルを挙げることができ、それらはさらに置換されていることができる。

アリールとしてフェニル又はナフチル、特にフェニルを挙げることができる。

アラルキルとしてフェニルメチル又はフェネチルを挙げることができる。

ヘテロアリールとして、最高で１０個の環原子及び複素原子としてＮ、Ｏ又はＳ、特にＮを有するヘテロアリールを挙げることができる。特定的にはチエニル、フリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル及びベンゾ−チアゾリルを挙げることができる。

ヘテロアリールアルキルとして、最高で６個の環原子及び複素原子としてＮ、Ｏ又はＳ、特にＮを有するヘテロアリールメチル又はヘテロアリールエチルを挙げることができる。

例として且つ好ましいとして挙げることができる置換基は：
好ましくは１〜４個、特に１もしくは２個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピルならびにｎ−、ｉ−及びｔ−ブチル；好ましくは１〜４個、特に１もしくは２個の炭素原子を有するアルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−及びｉ−プロピルオキシならびにｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルオキシ；好ましくは１〜４個、特に１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルチオ、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−及びｉ−プロピルチオならびにｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルチオ；好ましくは１〜４個、特に１もしくは２個の炭素原子及び好ましくは１〜５個、特に１〜３個のハロゲン原子を有し、ハロゲン原子は同一もしくは異なり且つ好ましくはフッ素、塩素又は臭素、特にフッ素であるハロゲノアルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシル；ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフッ素、塩素及び臭素；シアノ；ニトロ；アミノ；アルキル基当たりに好ましくは１〜４個、特に１もしくは２個の炭素原子を有するモノアルキル−及びジアルキルアミノ、例えばメチルアミノ、メチル−エチル−アミノ、ｎ−及びｉ−プロピルアミノならびにメチル−ｎ−ブチルアミノ；カルボキシル；好ましくは２〜４個、特に２もしくは３個の炭素原子を有するカルバルコキシ、例えばカルボメトキシ及びカルボエトキシ；スルホ（−ＳＯ₃Ｈ）；好ましくは１〜４個、特に１もしくは２個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル及びエチルスルホニル；好ましくは６もしくは１０個のアリール炭素原子を有するアリールスルホニル、例えばフェニルスルホニルならびにまたヘテロアリールアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ、例えばクロロピリジルアミノ及びクロロピリジル−メチルアミノ
である。

Ａは特に好ましくは水素を示し、場合により置換されていることができるアシル、アルキル又はアリールからの基を示し、それらは好ましくはＲに関して示した意味を有する。Ａはさらに二官能性基を示す。１〜４個、特に１もしくは２個のＣ原子を有する場合により置換されていることができるアルキレンを挙げることができ、挙げることができる置換基は前に上記で挙げた置換基であり、アルキレン基はＮ、Ｏ又はＳより成る群からの複素原子により中断されていることができる。

Ａ及びＺは、それらが結合している原子と一緒になって飽和もしくは不飽和複素環式環を形成することができる。複素環式環はさらに１もしくは２個の同一もしくは異なる複素原子及び／又は複素基を含有していることができる。複素原子は好ましくは酸素、硫黄又
は窒素であり、複素基は好ましくはＮ−アルキルであり、ここでＮ−アルキル基中のアルキルは好ましくは１〜４個、特に１もしくは２個の炭素原子を含有している。アルキルとしてメチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピルならびにｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルを挙げることができる。複素環式環は５〜７個、好ましくは５もしくは６個の環メンバーを含有している。

挙げることができる複素環式環の例は、イミダゾリジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、ヘキサヒドロオキソジアジン及びモルホリンであり、それらのそれぞれは場合により、好ましくはメチルで置換されていることができる。

Ｅは電子−吸引性基を示し、それに関してＮＯ₂、ＣＮ及びハロゲノアルキル−カルボニル、例えば１，５−ハロゲノ−Ｃ_1-4−カルボニル、特にＣＯＣＦ₃を特に挙げることができる。

Ｘは−ＣＨ＝又は−Ｎ＝を示す。

Ｚは場合により置換されていることができる基アルキル、−ＯＲ、−ＳＲ又は−ＮＲＲを示し、ここでＲ及び置換基は好ましくは上記で示した意味を有する。

Ｚは上記で挙げた環と別に、そしてそれが結合している原子及びＸの代わりに基＝Ｃ−と一緒になって、飽和もしくは不飽和複素環式環を形成することができる。複素環式環はさらに１もしくは２個の同一もしくは異なる複素原子及び／又は基を含有していることができる。複素原子は好ましくは酸素、硫黄又は窒素であり、複素基は好ましくはＮ−アルキルであり、この場合アルキルもしくはＮ−アルキル基は好ましくは１〜４個、特に１もしくは２個の炭素原子を含有している。アルキルとしてメチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピルならびにｎ−、ｉ−及びｔ−ブチルを挙げることができる。複素環式環は５〜７個、好ましくは５もしくは６個の環メンバーを含有している。

挙げることができる複素環式環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、モルホリン及びＮ−メチルピペラジンである。

特に好ましいのは一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：

［式中、
ｎは１又は２を示し、
Ｓｕｂｓｔ．は上記で挙げた置換基の１つ、特にハロゲン、特別には塩素を示し、
Ａ、Ｚ、Ｘ及びＥは上記で示した意味を有する］
の化合物である。

特定的に以下の化合物を挙げることができる：

本発明の組成物の調製法において、水溶液、懸濁剤又は乳剤中あるいは固体マトリックス、例えばイアタグもしくはカラー中のようないずれの簡便なやり方でも活性成分を合わせることができる。好ましくは、両方の活性成分は調剤中で用いられる１種もしくはそれより多い溶媒中に可溶性である。伸展剤、例えば液体溶媒、加圧液化ガス及び／又は固体担体と、場合により界面活性剤を用いて混合することにより活性成分を合せることができる。

組成物もしくは調剤中の活性成分の濃度は、寄生性昆虫又はダニ類の抑制に有効であるような濃度である。特定の濃度は調剤の型及び適用法に依存する。典型的には、ピレスロイドは使用に依存して（居住地又は哺乳類への皮膚的適用）０．１％〜６０％ｗ／ｗ、そして好ましくは哺乳類への皮膚的適用の場合４０％〜６０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在することができる。ニコチニル化合物は使用に依存して（居住地又は哺乳類への皮膚的適用）０．００１％〜６０％（ｗ／ｗ）、そして好ましくは哺乳類への皮膚的適用の場合０．１％〜２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在することができる。最も好ましくは、組成物は少なくとも４０％（ｗ／ｗ）のペルメトリン及び８〜１０％（ｗ／ｗ）のイミダクロプリドを含む。使用前に希釈される調製物は、０．１％（ｗ／ｗ）〜９０％（ｗ／ｗ）の濃度で活性物質を含有する。動物への皮膚的適用の場合、調剤は好ましくは０．１％（ｗ／ｗ）〜２５％（ｗ／ｗ）、好ましくは５％（ｗ／ｗ）〜２０％（ｗ／ｗ）を含有する。本明細書における記述を与えられ、哺乳類、特にネコに無毒であるピレスロイドの型及び濃度を選ぶことは熟練者の関与範囲内であろう。

本明細書において有用な溶媒は、水、油類、ピロリドン類、アルコール類及び環状カー
ボネート類より成るがこれらに限られない群から選ばれることができ；場合により類似の群からの補助溶媒と一緒であることができる。好ましい油類には軽質鉱油及び植物油が含まれる。好ましいピロリドン類にはＮ−メチルピロリドンが含まれるがこれに限られない。好ましいアルコール類には芳香族もしくは脂肪族アルコール類、例えばグリコール類、ベンジルアルコール、イソプロパノール、エタノール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、２−オクチル−１−ドデカノール及びテトラヒドロフルフリルアルコールが含まれるがこれらに限られない。それらは少なくとも０．０１〜９５重量％、好ましくは１〜３０重量％、特に好ましくは１〜２０重量％の濃度で存在する。好ましい環状カーボネート類はエチレンカーボネート及びプロピレンカーボネートである。特に好ましいのはプロピレンカーボネートであり、それは２．５〜９９．９９９９重量％、好ましくは７．５〜９０重量％、特に好ましくは１０〜９０重量％の濃度で存在することができる。

適したさらに別の助剤は：防腐剤、例えばベンジルアルコール（溶媒としてすでに存在する場合は必要ない）、トリクロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸エステル、ｎ−ブタノール、ピペロニルブトキシド及び溶解促進剤としての水である。それらは０〜１５重量％、好ましくは２．５〜１２．５重量％、特に２．５〜１０．０重量％の濃度で存在する。活性化合物、溶媒及び助剤の合計は１００重量％でなければならない。

増粘剤は、例えば、ベントナイト類、コロイドケイ酸、モノステアリン酸アルミニウムのような無機増粘剤、セルロース誘導体、ポリビニルアルコール類、ポリビニルピロリドン類及びそれらのコポリマー、アクリレート類ならびにメタクリレート類のような有機増粘剤である。

本明細書で有用な着色剤は薬剤中での使用に関して認可されている、溶解もしくは懸濁させ得るものである。

展延剤には油類、例えばアジピン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、ジプロピレングリコールペラルゴネート、環状及び非環状シリコーン油、例えばジメチコンならびにまたそれらのエチレンオキシド、プロピレンオキシド及びホルマリンとのコ−及びターポリマー、脂肪酸エステル類、トリグリセリド類及び脂肪アルコール類が含まれるがこれらに限られない。

酸化防止剤は、例えば、亜硫酸塩又はメタ重亜硫酸塩、例えばメタ重亜硫酸カリウム、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロールである。光安定剤は例えばベンゾフェノン類又はノバンチソール酸の種類からの物質である。接着剤は例えばポリマー性増粘剤、例えばセルロース誘導体、澱粉誘導体、ポリアクリレート類、天然に存在するポリマー、例えばアルギネート類及びゼラチンである。

助剤は乳化剤、例えば非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチル化ひまし油、ポリオキシエチル化ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノステアレート、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチルステアレート、アルキルフェノールポリグリコールエーテル類；両性界面活性剤、例えばＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸二ナトリウム又はレシチン；アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、脂肪アルコールエーテルサルフェート、モノ／ジアルキル−ポリグリコールエーテルオルトリン酸エステルモノエタノールアミン塩；ならびにカチオン性界面活性剤、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウムでもある。

本発明に従う調剤は温血種に対して毒性の低いものであるが、居住地上でならびにイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及び人間を含む動物において遭遇する寄生性昆虫の抑
制に適している。それらは有害生物の発育のすべての又は個々の段階に対してならびに有害生物の耐性種及び正常に感受性の種に対して活性である。

本発明の実施においては、いずれの簡便な方法でも組成物を適用することができる。例えば皮膚的適用の場合、小さいが有効な容積を動物上のある箇所で滴下することにより組成物を適用することができる。本発明の本態様の場合、活性成分を別の調剤として同時に適用する時、相乗的結果が得られる。１つの調剤中におけるピレスロイドとニコチニル化合物の組合せが好ましい。

組合せはノミ類（Ｓｉｐｈｏｎｅｐｔｅｒａ）（ノミ類（ｆｌｅａｓ））及びダニ類（Ａｃａｒｉｎａ）（ダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ））に対して特に有効である。驚くべきことに、組合せはイヌ上のダニ類の種、デマセントル・バリアビリス（Ｄｅｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）及びリピセファルス・サングイネウス（Ｒｈｉｐｉｃｅｐｈａｌｕｓ ｓａｎｇｕｉｎｅｕｓ）に対して特に有効であることが見出された。イミダクロプリドのような昆虫のアセチルコリンレセプターのアゴニスト又はアンタゴニストはダニ類（ａｃａｒｉｄｓ）、例えばダニ類（ｔｉｃｋｓ）及びダニ類（ｍｉｔｅｓ）に対して認識され得る活性を有していないので、結果は予測されないものであったが；それでもそれらのペルメトリンとの組合せはこれらの寄生虫に対して実質的に強化された活性を生ずる。さらに、ノミ類に対するクロロニコチニル化合物の例外的な活性は低下しない。

本発明に従う組成物はさらに、組合せの調製又は有効性を妨げない他の活性成分、例えば昆虫成長調節剤（ピリプロキシフェン（ｐｙｒｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）、メトプレン（ｍｅｔｈｏｐｒｅｎｅ））を含むことができる。

本発明の目的のために用いられ得る活性化合物にはイミダクロプリド、ＡＫＤ １０２２及びＴｉ ４３５が含まれる。

ＡＫＤ １０２２は式

のクロロニコチニル誘導体である。

Ｔｉ ４３５は式

のクロロニコチニル誘導体である。

続く実施例において、用いられる活性化合物は一般的名称ペルメトリンを有する［（３−フェノキシフェニル）メチル−３−９２，２−ジクロロビニル］−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート］及び一般的名称イミダクロプリドを有する１−［（６−クロロ−３−ピリジニル）メチル］−Ｎ−ニトロ−２−イミダゾリジンイミンである。

続く実施例により本発明をさらに例示するが、本発明を実施例により制限することは意図されておらず、実施例において、他にことわらなければ部及びパーセンテージはすべて重量による。

実施例１
この研究の目的は、イヌに皮膚的に適用されるピレスロイド及びクロロニコチニル殺虫剤の組合せ適用のノミ及びダニの抑制を、３０日の間隔を経て比較として決定することであった。この組合せをペルメトリンのみ、イミダクロプリドのみ、フィプロニル（ｆｉｐｒｏｎｉｌ）及びセラメクチン（ｓｅｌａｍｅｃｔｉｎ）と比較した。後者の２つの化合物は現在ダニ及びノミの両方の抑制に関してクレイムを有している製品中に存在する。

３６匹のイヌを群当たりに６匹のイヌの６つの群に分けた。各イヌに４５％ｗ／ｗのペルメトリンを含有するＢａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な製品である「キルティクス（Ｋｉｌｔｉｘ）」、９．１％ｗ／ｗのイミダクロプリドを含有するＢａｙｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能な製品であるアドバンテージ（Ａｄｖａｎｔａｇｅ^(R)）、４５％ｗ／ｗのペルメトリン＋９．１％ｗ／ｗイミダクロプリドを含有す
るキルティクスとアドバンテージの組合せ、９．７％のフィプロニルを含有するＭｅｒｉａｌから入手可能な製品であるトップスポット（Ｔｏｐ Ｓｐｏｔ^(R)）又は１２％ｗ／
ｖのセラメクチンを含有するＰｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．から入手可能な製品であるレボリューション（Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ^(R)）の１回の局所−適用処置を、適した投薬量及び種
々の製品適用に関するラベル指示に従って施した。標準のイヌは未処置のままであった。すべての製品は商業的単位投薬量アプリケーターチューブで与えられた。

処置から７〜１４日前にマイルドな非−薬剤添加シャンプーを用いてイヌを入浴させ、十分にくしで梳き、存在するのみ類又はダニ類を除去した。−３日（Ｄａｙ−３）に餌を与えられていない１００匹の成虫のダニ（５０匹のデルマセントル・バリアビリス（Ｄｅｒｍａｃｅｎｔｏｒ ｖａｒｉａｂｉｌｉｓ）及び５０匹のリピシファルス・サングイネウス）ならびに餌を与えられていない１００匹の成虫のノミをイヌに蔓延させた。−１日に、生存しているノミ類及びダニ類を数えた。全予備処置生存ダニカウントに従ってイヌを最高から最低までにランク付けした。最高のカウントを有する３６匹のイヌを研究のために選んだ。６匹のイヌの連続する各群が１つのブロックを構成した。イヌの各ブロック内で無作為に処置を指定した。

処置から後の１、７、１４、２１及び２８日に、ノミ類及びダニ類に関して各イヌを視覚により調べた。親指及び他の指（ｔｈｕｍｂｓ ａｎｄ ｆｉｎｇｅｒｓ）について毛を分け、ノミ類及びダニ類を数えた。生存しているダニのカウントを種により記録した。生存しているダニ類のみを２、８、１５、２２及び２９日に視覚により数えた。３、９、１６、２３及び３０日にイヌをくしで梳いた。残って生存しているノミ類及びダニ類のすべてを数え、除去した。

種々の化合物に関する投薬量を表１に示す。

この研究から以下の有意な結論を引き出すことができる。

１．ペルメトリンとイミダクロプリドの組合せは、ペルメトリンのみ又はイミダクロプリドのみより、ダニ類の両方の種（Ｄ．バリアビリス及びＲ．サングイネウス）の殺害を生じた。組合せは、適用後２日までに８２〜８６％のダニ類の殺害ならびに適用後３日までにダニ類の両方の種の約１００％の殺害を与えた。ペルメトリンのみはダニ類の１００％の殺害に達するのに７日かかった。セラメクチンはＤ．バリアビリスのわずか８３％の殺
害に達するのに９日かかり、次いでこの化合物はその活性を失った。セラメクチンはＲ．サングイネウスのより早い殺害を生じたが（３日までに８７％）、セラメクチンのダニ殺害は急速に低下し、適用後１６日まで作用しなくなった（ｎｅｇｌｉｇｅｎｔ）。フィプロニルはペルメトリンとイミダクロプリドの組合せの殺害に類似のより早い殺害を生じた。

２．ペルメトリンとイミダクロプリドの組合せを用いて有意なダニ抑制が起こる時間の長さは、ペルメトリンのみ、イミダクロプリドのみ、セラメクチン又はフィプロニルのそれより有意に長かった。データは、ペルメトリンとイミダクロプリドの組合せが適用後２８日までにダニ類の両方の種の８５〜９２％を抑制したことを示している。

３．イヌ上のノミ類の殺害は、調剤中におけるペルメトリンの存在により影響されないままであった。表４は、ペルメトリンのみは１日〜２１日までノミ類にいくらかの殺害効果を有していたが、イミダクロプリドは１日〜３０日まで本質的にすべてのノミ類を殺害したことを示している。ペルメトリンとイミダクロプリドの組合せは、１日〜３０日まで同様に有効なノミ類の殺害を示した。セラメクチンはイミダクロプリド又はイミダクロプリドとペルメトリンの組合せのように有効ではなかった。後者の化合物はノミ類の有意な殺害を示すのに３日かかり、次いでこの殺害効果は適用後２８日までに低下するように見えた。フィプロニルはイミダクロプリド又はイミダクロプリドとペルメトリンの組合せのものに等しいノミ殺害の速度を示した。

４．ペルメトリンとイミダクロプリドの組合せによるノミ類とダニ類の両方の殺害の急速な開始は、両方の活性成分の有効な拡散（ｓｐｒｅａｄｉｎｇ）があったことを示している。

５．組合せがダニ類の両方の種及びノミ類に対して活性なままである時間の長さは、動物の皮膚中に活性成分が十分に分布したことを示している。

前記は、ピレスロイドとクロロニコチニル化合物の組合せがダニ類の殺害に対する相乗効果を生み且つノミ類の殺害に対して有効なままであることを示している。ダニ類への殺害効果は、組合せを用いると、ペルメトリンのみ又はイミダクロプリドのみを用いるより早く始まり且つより長く続く。

実施例２
上記の研究に種々の化合物の安全性の評価を導入した。単数もしくは複数の適用部位における皮膚の検査及び適用後のイヌの挙動によりこれを決定した。調剤のいずれも適用部位において刺激を生じず、イヌのいずれも適用後に不快を示さなかった。従って、ペルメトリンとイミダクロプリドの組合せは安全であり、非−刺激性であり且つダニ類及びノミ類に対して有効であると決定された。ダニ類（ｍｉｔｅｓ）はダニ類（ｔｉｃｋｓ）に類似の反応を有するので、それはダニ類（ｍｉｔｅｓ）に対して有効であることが予測される。

前記において例示の目的で本発明を詳細に記載してきたが、そのような詳細はその目的のみのためであり、その中で当該技術分野における熟練者により、特許請求の範囲により制限され得る場合を除いて、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく変更が成され得ることが理解されるべきである。本発明の主たる特徴又は態様は次のとおりである。

態様１：ピレスロイド及びニコチニル化合物の組合せを含んでなる動物における寄生性ダニ類の抑制のための薬剤。

態様２：ピレスロイド及びニコチニル化合物が２つの別の調剤に含まれる態様１に記載の薬剤。

態様３：ピレスロイド及びニコチニル化合物が共通の調剤に含まれる態様１に記載の薬剤。

態様４：調剤の全重量に基づいて、ピレスロイドが０．１〜６０重量％の濃度で存在し、そしてニコチニル化合物が０．００１〜２５重量％の濃度で存在する態様１〜３のいずれかに記載の薬剤。

態様５：ピレスロイドがペルメトリン（ｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、フェントリン（ｐｈｅｎｔｈｒｉｎ）、シペルメトリン（ｃｙｐｅｒｍｅｔｈｒｉｎ）、シハロトリン（ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、ラムダシハロトリン（ｌａｍｂｄａ ｃｙｈａｌｏｔｈｒｉｎ）、シフルトリン（ｃｙｆｌｕｔｈｒｉｎ）、シフェノトリン（ｃｙｐｈｅｎｏｔｈｒｉｎ）、トラロメトリン（ｔｒａｌｏｍｅｔｈｒｉｎ）、トラロシトリン（ｔｒａｌｏｃｙｔｈｒｉｎ）、デルタメトリン（ｄｅｌｔａｍｅｔｈｒｉｎ）、スルバリネート（ｓｌｕｂａｌｉｎａｔｅ）、フルバリネート（ｆｌｕｖａｌｉｎａｔｅ）、フルメトリン（ｆｌｕｍｅｔｈｒｉｎ）及びフェンバレレート（ｆｅｎｖａｌｅｒａｔｅ）の群から選ばれる態様１〜４のいずれかに記載の薬剤。

態様６：ピレスロイドがペルメトリンである態様１〜５のいずれかに記載の薬剤。

態様７：ニコチニル化合物が一般式（Ｉ）

［式中、
Ｒは水素、場合により置換されていることができるアシル、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルからの基を示し；
Ａは水素、アシル、アルキル、アリールからの一官能性基を示すか、あるいは基Ｚに結合している二官能性基を示し；
Ｅは電子−吸引性基を示し；
Ｘは基−ＣＨ＝又は＝Ｎ−を示し、基−ＣＨ＝はＨ原子の代わりに基Ｚに結合していることができ；
Ｚはアルキル、−Ｏ−Ｒ、−Ｓ−Ｒ、

からの一官能性基を示すか、
あるいは基Ａ又は基Ｘに結合している二官能性基を示す］
の化合物である態様１〜６のいずれかに記載の薬剤。

態様８：ニコチニル化合物が一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）

［式中、
ｎは１又は２を示し、
Ｓｕｂｓｔ．はハロゲン、特別には塩素を示し、
Ａ、Ｚ、Ｘ及びＥは請求項７に示した意味を有する］
の化合物である態様１〜７のいずれかに記載の薬剤。

態様９：ニコチニル化合物が下記の化合物：

から選ばれる態様１〜８のいずれかに記載の薬剤。

態様１０：ニコチニル化合物がイミダクロプリド（ｉｍｉｄａｃｌｏｐｒｉｄ）である態様１〜９のいずれかに記載の薬剤。

態様１１：哺乳類における寄生性ダニ類の抑制のための態様１〜１０のいずれかに記載の薬剤。

態様１２：皮膚に適用するための態様１〜１１のいずれかに記載の薬剤。
さらに、本発明は以下を提供する。
[項目１]
ピレスロイド及びニコチニル化合物の組合せを含む寄生性昆虫及びダニ類の抑制のための薬剤。
[項目２]
ピレスロイド及びニコチニル化合物の組合せ、溶媒及び場合により助剤を含む、寄生性昆虫及びダニ類の抑制のための調剤。
[項目３]
哺乳類又はその居住地に項目２の調剤を投与することを含む、寄生性昆虫及びダニ類に感染した哺乳類又はその居住地の処置法。

Claims (7)

1. フルメトリン及びイミダクロプリドの組合せを含む哺乳類における寄生性昆虫及びダニ類の皮膚的抑制のための組成物（第４級アンモニウム基を有するポリシロキサンを含有する組成物を除く）。
2. フルメトリン及びイミダクロプリドの組合せ、溶媒及び場合により助剤を含む、哺乳類における寄生性昆虫及びダニ類の皮膚的抑制のための調剤（第４級アンモニウム基を有するポリシロキサンを含有する調剤を除く）。
3. さらに、溶媒Ｎ−メチルピロリドンを含有する、請求項１に記載の組成物、または請求項２に記載の調剤。
4. フルメトリンが０．１〜６０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１または３に記載の組成物または請求項２または３に記載の調剤。
5. フルメトリンが４０〜６０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１または３に記載の組成物または請求項２または３に記載の調剤。
6. フルメトリン及びイミダクロプリドの合計量が０．１〜２５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する、請求項１または３に記載の組成物または請求項２または３に記載の調剤。
7. 寄生性昆虫及びダニ類に感染した哺乳類又はその居住地を処置するための、請求項２〜６の何れか一項に記載の調剤を含む組成物。