RS50675B

RS50675B - Primena kompozicija sa povećanom akaricidnom aktivnosti

Info

Publication number: RS50675B
Application number: YUP-416/03A
Authority: RS
Inventors: Robert G. Arther
Original assignee: Bayer Healthcare Llc.
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2010-06-30
Also published as: DK1349456T6; SK288114B6; JP6499443B2; IL264560A; PL360913A1; GEP20053497B; HRP20030495A2; JP2009114216A; JP2015091843A; ZA200304131B; DK1349456T3; HK1072347A1; JP2004514682A; US20020103233A1; BR0115777B1; DK1349456T4; IL228780A0; DE60116379D1; AU2002217851B2; ES2254534T7

Description

STANTE TEHNIKE

Oblast tehnike: Predmetni pronalazak se odnosi na kompozicije za kontrolu izvesnih parazitskih insekata i akaricida pomoću kombinacije piretroida i jedinjenja nikotinila. Preciznije, pronalazak se odnosi na kompozicije koje sadrže kombinaciju piretroida i jedinjenja hloronikotinila, koja ima povećanu aktivnost protiv akaricida, a naročito krpelja i grinja na sisarima i u prostorijama.

Kratak o<p>is stanja tehnike: ovde su od posebnog značaja kompozicije koje su

delotvorne protiv insekata, kao što su buve, i akarida, kao što su krpelji i grinje. Ilustracije radi,

u US patentu 5,236,954 je opisana kompozicija piretroida u tečnom stanju sa koncentracijama većim od 50% tež./tež. koja se može koristiti kao osnova za druge formulacije koje sadrže piretroid u agregatnim stanjima drugačijim od tečnog stanja i postupci za primenu istih kao paraziticida. Takođe, poznato je da su jedinjenja nikotinila, a naročito hloronikotinil delotvorna protiv buva. U PCT prijavi WO 93/24 002 su opisani izvesni derivati 1 - [N - (halo - 3 -

piridilmetil)] - N - mehlamino -1 - alkilamino - 2 - nitroetilena koji su podesni za sistemsku primenu protiv buva kod domaćih životinja. U US patentu 6,001,858 opisana je dermalna aplikacija jedinjenja hloronikotinila koja su posebno podesna za kontrolu parazitskih insekata kao što su buve, vaši ili muve na životinjama.

Međutim, do sada nije bilo poznato da li bi dodavanje piretroida jedinjenjima nikotinila povećalo aktivnost piretroida, a da to negativno ne utiče na aktivnost zadnje pomenutog protiv buva. Kao iznenađujuće otkriveno je da kombinacija piretroida i jedinjenja nikotinila ima povećanu akaricidnu aktivnost, kao i da zadržava produženu odličnu aktivnost protiv buva.

WO 96/17520 se odnosi na parazitske formulacije koje sadrže jedinjenje nikotinila i

opciono druge aktivne supstance koje obuhvataju prirodne ili sintetičke piretroide.

EP 0 387 663 opisuje kombinaciju nitroimino imidazolina sa piretroidima.

JP 63-126805 opisuje insekticidne kompozicije koje sadrže imino-supstituisana

heterociklična jedinjenja, odn. imidakloprid, i estre karboksilne kiseline, kao što je permetrin.

US 5,661,164 opisuje kompoziciju agens za kontrolu termita koja sadrži kombinaciju imidakloprida i permetrina, rastvarač i emulgator.

SUŠTINA PRONALASKA

U skladu sa napred navedenim predmetni pronalazak obuhvata kompoziciju za kontrolu parazitskih insekata i akarida koja sadrži kombinaciju aktivnih sastojaka koja sadrži piretroide i jedinjenja nikotinila. Kompozicija je posebno podesna za dermalnu kontrolu parazitskih akarida i insekata, a naročito krpelja, grinja i buva na sisarima, kao i za kontrolu buva, krpelja i grinja i drugih osetljivih insekata u prostorijama. Pod izrazom "kontrola" ili "kontrolisanje" ovde se podrazumeva neškodljivo uništavanje insekata i akarida, a prvenstveno ubijanjem insekata i akarida u meri od najmanje 80% uginulih u toku dana, te najprednosnije u toku od 2 dana od aplikacije. U prednosnom primeru izvođenja tretirani cilj je zaražen sa insektima i/ili akaridima. Pod izrazom kombinacija podrazumeva se režim aplikacije dva aktivna sastojka bilo zajedno, bilo odvojeno, ali istovremeno.

U trenutno prednosnom primeru izvođenja pronalazak obuhvata kompoziciju koja sadrži kombinaciju permetrina i imidakloprida. Otkriveno je da kombinacija ovih aktivnih sastojaka ima sinergijsko dejstvo koje značajno ubrzava početak aktivnosti (kontrole) akarida, kao što su krpelji i grinje, i dugotrajnu aktivnost (kontrolu) krpelja i buva. Ovo je prilično neočekivano, jer imidakloprid ili perimetrin sami generalno imaju ograničenu aktivnost protiv akarida kao što su krpelji i grinje, a sam pennetrin generalno ima ograničeno i kratkotrajno dejstvo protiv buva. Kao iznenađujuće je otkriveno da imidakloprid u kombinaciji sa permetrinom značajno povećava aktivnost ubijanja ovih parazita i na taj način obezbeđuje odličnu kontrolu. Osim toga, pri primeni ove kombinacije protiv buva, permetrin ne utiče negativno na aktivnost imidakloprida.

Pronalazak se odnosi na primenu piretroida i jedinjenja nikotinila za dobijanje proizvoda za kontrolu parazitskih akarida na životinjama, sa izuzetkom

A) primene za kontrolu krpelja kada proizvod sadrži:

a) 0.3 g/100 ml flumetrina, 0.3 g/100 ml imidakloprida, 1 g/100 ml abilkuata 3272, 27.35 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 50.5 g/100 ml izopropanola; 7.5 g/100

ml vode i 0.1 g/100 ml limunske kiseline ili

b) 1 g/100 ml flumetrina, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 74.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml limunske kiseline, 5

g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHTi jedinjenje nikotinila

odabranog iz grupe koja se sastoji od: 2.5 g/100 ml imidakloprida, 2.5 g/100 ml klotianidina ili

c) 1 g/100 ml flumetrina, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 73.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml limunske kiseline, 5

g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT i 3.5 g/100 ml tiakloprida ili

d) 2 g/100 ml flumetrina, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 71.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml limunske kiseline, 5

g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT i 4.5 g/100 ml acetamiprida ili

e) 1 g/100 ml flumetrina, 2.5 g/100 ml tiametoksama, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 74.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml

limunske kiseline, 5 g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT i 0.1 g/100 ml tokoferola ili

f) 2 g/100 ml flumetrina, 15 g/100 ml nitenpirama, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 71.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml

limunske kiseline, 5 g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT ili

B) primene za kontrolu krpelja kada proizvod sadrži deltametrin i acetamiprid.

Pronalazak se dalje odnosi na primenu kombinacije piretroida i jedinjenja nikotinila za dobijanje proizvoda za konrolu parazitski akarida na životinjama, gde su piretroid i jedinjenje nikotinila sadržane u dve odvojene formulacije za istovremenu primenu.

DETALTAN OPIS PRONALASKA

Kao što je napred navedeno, pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži kombinaciju piretroida i jedinjenja hloronikotinila u delotvornim koncentracijama da bi se obezbedila povećana akaricidna aktivnost, a bez pojave neželjenog dejstva na aktivnost jedinjenja nikotinila protiv buva. Piretroidni insekticidi, uključujući i takva jedinjenja kao što su permetrin, ciflutrin, flumetrin i fenvalerat, stabilniji su sintetički analozi prirodnih piretrina. Piretroidi se vezuju za membranske receptore duž nervnog aksona izazivajući produženo otvaranje natrijumovih kanala, što rezultuje produženom depolarizacijom, ponavljanim okidanjem nerava i sinaptičkim poremećajima koji dovode do hiperekscitatornih simptoma. Jedinjenja nikotinila imaju karakterističan način dejstva sa biološkim aktivnostima koje se anatomski i fiziološki razlikuju od piretroida. Ona se vezuju za nikotinergijske receptore u postsinaptičkoj oblasti nerava, čime se sprečava hemijski prenos signala acetilholinom između nerava sprečavanjem vezivanja i prenošenja signala. Jedinjenja hloronikotinila su navodno specifičnija od piretroida u pogledu oblasti vezivanja na nervima kod insekata nego kod akarida ili kičmenjaka.

Bez vezivanja pronalaska za bilo koju posebnu teoriju, smatra se da se jedinjenja nikotinila ne vezuju za dovoljan broj receptorskih mesta na postsinaptičkim oblastima nerava akarida da bi se obezbedila njihova dovoljna aktivnost. Jedinjenja hloronikotinila zbog toga nisu delotvorna ili su samo marginalno aktivna protiv krpelja i grinja.

Kao iznenađujuće je pokazalo da kombinacija piretroidnih i hloronikotinilnih insekticida ima povećanu aktivnost protiv krpelja i grinja, dok se zadržava aktivnost jedinjenja hloronikotinila protiv buva. Povećana aktivnost je najuočljivija kada se dva jedinjenja apliciraju uzrokujući, kao prvo, brže ubijanje akarida od samog permetrina i, kao drugo, opet na kraju trajanja delotvornog tretmana kada efekti samog piretroida počinju da slabe.

Ilustrativni primeri piretroida su permetrin, fentrin, cipermetrin, cihalotrin, lambda cihalotrin, ciflutrin, cifenotrin, tralometrin, tralocitrin, deltametrin, slubalinat, fluvalinat, flumetrin i fenvalerat, ali nisu ograničavajući. Ovde je prednostan permetrin, odn. [(3 - fenoksi - fenil)metil - 3 - 92, 2 - dihlorovinil) - 2, 2 - dimetilciklo -propankarboksilat].

Jedinjenja hloronikotinila su poznata, na primer, iz evropskih Offenlegungsschriften (objavljenih evropskih prijava patenta) br. 580 553, 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600,192 060,163 855,154 178,136 636, 303 570, 302 833, 306 696,189 972, 455 000,135 956, 471 372, 302 389; nemačkih Offenlegungsschriften (nemačkih objavljenih prijava patenata) br. 3 639 877, 3 712 307; japanskih Offenlegungsschriften (japanskih objavljenih prijava patenata) br. 03 220 176,02 207 083, 63 307 857,63 287 764, 03 246 283, 04 9371,03 279 359,03 255 072, US patenata 5,034,524, 4,948,798, 4,918,086, 5,039,686 i 5,034,404; PCT prijava br. WO 91/17 659, 91/4965; francuske prijave patenta br. 2 611114; i brazilske prijave patenta br. 88 03 621. Jedinjenja koja su opisana u ovim dokumentima i njihovo dobijanje su ovde eksplicitno inkorporirana kao reference.

Ova jedinjenja prvenstveno mogu biti predstavljena sa opštom formulom (I)

u kojoj

R predstavlja vodonik, eventualno supstituisane radikale acila, alkila, arila, aralkila,

heteroarila ili heteroarilalkila;

A predstavlja monofunkcionalnu grupu izabranu između vodonika, acila, alkila, arila, ili

predstavlja bifunkcionalnu grupu koja je vezana za radikal Z;

E predstavlja radikal koji privlači elektron;

X predstavlja radikale -CH=ili =N-, pri čemu je moguće da u radikalu -CH= umesto H

atoma bude vezan radikal 2;

Z predstavlja monofunkcionalnu grupu izabranu između alkila, -O-R -S-R

ili predstavlja bifunkcionalnu grupu koja je vezana za radikal A ili za radikal X.

Posebno prednosna jedinjenja formule (I) su ona kod kojih radikali imaju sledeće značenje: R predstavlja vodonik i predstavlja eventualno supstituisane radikale izabrane između acila, alkila, arila, aralkila, heteroarila, heteroarilalkila.

Acil radikali koji mogu biti pomenuti su formil, alkilkarbonil, arilkarbonil, alkilsulfonil, arilsulfonil, (alkil) - (aril) - fosforil, koji mogu biti i supstituisani.

Kao alkil mogu biti pomenuti Cno - alkil, a naročito Ci_4 - alkil, a posebno metil, etil, i-propil, sek.- ili t-butil, koji mogu biti i supstituisani.

Kao aril mogu biti pomenuti fenil ili naftil, a naročito fenil.

Kao aralkil mogu biti pomenuti fenilmetil ili fenetil.

Kao heteroaril može biti pomenut heteroaril koji ima do 10 atoma u prstenu i N, 0 ili S, a naročito N, kao hetero atome. Ovde posebno mogu biti pomenuti tienil, furil, tiazolil, imidazolil, piridil i benzotiazolil.

Kao heteroarilalkil mogu biti pomenuti heteroarilmetil ili heteroariletil koji imaju do 6 atoma u prstenu i N, O ili S, a naročito N, kao hetero atome.

Supstituenti koji mogu biti navedeni kao primeri i koji su prednosni su sledeći: alkil koji ima prvenstveno od 1 do 4, a naročito od 1 do 2 atoma ugljenika, kao što su metil, etil, n- i i-propil i n-, i- i t-butil; alkoksi koji ima prvenstveno od 1 do 4, a naročito od 1 do 2 atoma ugljenika, kao što su metoksi, etoksi, n- i i-propiloksi i n-, i- i t-butiloksi; alkiltio koji ima prvenstveno od 1 do 4, a naročito od 1 do 2 atoma ugljenika, kao što su metiltio, etiltio, n- i i-propiltio i n-, i- i t-butiltio; halogenoalkil koji ima pivenstveno od 1 do 4, a naročito od 1 do 2 atoma ugljenika i prvenstveno od 1 do 5, a naročito od 1 do 3 atoma halogena, pri čemu su atomi halogena identični ili različiti i prvenstveno su fluor, hlor ili brom, a naročito fluor, kao što je trifluorometil; hidroksil;

halogen, a prvenstveno fluor, hlor, brom i jod, te posebno fluor, hlor i brom; cijano;

nitro; amino; monoalkil - i dialkiamino koji imaju prvenstveno od 1 do 4, a naročito od 1 do 2 atoma ugljenika po alkil grupi, kao što su metilamino, metil - etil - amino, n- i i-propilamino i metil - n-butilamino; karboksil; karbalkoksi koji ima prvenstveno od 2 do 4, a naročito od 2 do 3 atoma ugljenika, kao što su karbometoksi i karboetoksi; sulfo (-S03H); alkilsulfonil koji ima prvenstveno od 1 do 4, a naročito od 1 do 2 atoma ugljenika, kao što su metilsulfonil i etilsulfonil; arilsulfonil koji ima prvenstveno od 6 do 10 aril atoma ugljenika, kao što je fenilsulfonil i takođe heteroarilamino i

heteroarilalkilamino, kao što su hloropiirdilamino i hlorpiridilmetilamino.

A posebno prednosno predstavlja vodonik i predstavlja eventualno supstituisane radikale acila, alkila ili arila, koji prvenstveno imaju značenja koja su navedena za R. A dodatno predstavlja bifunkcionalnu grupu. Ovde može eventualno biti pomenut supstituisani alkilen koji ima od 1 - 4, a naročito od 1 - 2 atoma ugljenika, pri čemu su supstituenti koji mogu biti pomenuti supstituenti koji su već napred navedeni i moguće je da alkilen grupe budu prekinute sa hetero atomima iz grupe koja se sastoji od N, O ili S.

A i Z mogu zajedno sa atomima za koje su pričvršćeni da obrazuju zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten. Heterociklični prsten može dalje sadržati 1 ili 2 identična ili različita hetero atoma i/ili hetero grupe. Hetero atomi su prvenstveno kiseonik, sumpor ili azot, a hetero grupe su prvenstveno N - alkil, pri čemu alkil u N - alkil grupi prvenstveno sadrži od 1 do 4, a naročito od 1 do 2 atoma ugljenika. Kao alkil ovde mogu biti pomenuti metil, etil, n- i i-propil i n-, i- i t-butil. Heterociklični prsten sadrži od 5 do 7, a prvenstveno 5 ili 6 članova prstena.

Primeri heterocikličnog prstena koji mogu biti pomenuti su imidazolidin, pirolidin, piperidin, piperazin, heksameitlenimin, heksahidro -1, 3, 5 - triazin, heksahidrooksodiazin i morfolin, od kojih svaki može eventuano biti supstituisan, a prvenstveno sa metilom.

E predstavlja radikal koji privlači elektron, u kom kontekstu posebno mogu biti pomenuti N02, CN i halogenoalkilkarbonil kao što je 1, 5 - halogeno - Cw -

karbonil, a naročito COCF3.

X predstavlja-CH=ili-CN=.

Z predstavlja eventualno supstituisane radikale alkila, - OR, - SR ili - NRR, gde R i

supstituenti prvenstveno imaju značenja koja su navedena gore.

Z osim napred navedenog prstena može obrazovati i zajedno sa atomom za koji je vezan i sa radikalom = C- umesto X, zasićeni ili nezasićeni heterociklični prsten. Heterociklični prsten može dalje sadržati 1 ili 2 identična ili različita hetero atoma i/ili grupe. Hetero atomi su prvenstveno kiseonik, sumpor ili azot, a hetero grupe su prvenstveno N - alkil, u kom slučaju alkil ili N - alkil grupa prvenstveno sadrže od 1 do 4, a naročito od 1 do 2 atoma ugljenika. Kao alkil mogu biti pomenuti metil, etil, n- i i-propil i n-, i- i t-butil. Heterociklični prsten sadrži od 5 do 7, a prvenstveno 5 ili 6 članova prstena.

Primeri heterocikličnog prstena koji mogu biti pomenuti su pirolidin, piperidin, piperazin, heksametilenimin, morfolin i N - metilpiperazin.

Posebno prednosna su jedinjenja sa opštim formulama (II) i (III):

u kojima

n predstavlja 1 ili 2,

supst. predstavlja jedan od gore navedenih supstituenata, a naročito halogen, te veoma

prednosno hlor,

A, Z, X i E imaju napred navedena značenja.

Posebno mogu biti pomenuta sledeća jedinjenja:

Prema postupku za dobijanje kompozicije prema pronalasku, aktivni sastojci se mogu kombinovati na bilo koji pogodan način, kao što je u vodenom rastvoru, suspenziji ili emulziji ili čvrstim matricama kao što su pločice za uši ili ogrlice. Prvenstveno, oba aktivna sastojka su rastvorena u jednom ili više rastvarača koji se koriste u formulaciji. Aktivni sastojci mogu se kombinovati sa dodatnim materijama, kao što su tečni rastvarači, gasovi prevedeni pod pritiskom u tečno stanje i/ili čvrsti nosači, eventualno uz primenu surfaktanata.

Koncentracija aktivnih sastojaka u kompoziciji ili formulaciji je takva daje ista đelotvorna za kontrolu parazitskih insekata ili akarida. Odgovarajuća koncentracija zavisi od oblika formulacije i metoda aplikacije. Piretroid obično može biti prisutan u koncentracijama od 0,1% do 60% tež./tež. u zavisnosti od aplikacije (u prostorijama ili za dermalnu aplikaciju na sisarima), a prvenstveno od 40% do 60% (tež./tež.) za dermalnu aplikaciju na sisarima. Jedinjenja nikotinila mogu biti prisutna u koncentracijama od 0,001% do 60% (tež./tež.) u zavisnosti od primene (u prostorijama ili za dermalnu primenu na sisarima) a prvenstveno od 0,1% do 25% (tež./tež.) za dermalnu aplikaciju na sisarima. Kompozicija najprednosnije sadrži najmanje 40% (tež./tež.) permetrina i 8 - 10% (tež./tež.) imidakloprida. Preparati koji se razblažuju pre upotrebe sadrže aktivnu materiju u koncentracijama od 0,1% (tež./tež.) do 90% (tež./tež.). Za dermalnu aplikaciju na životinjama formulacija prvenstveno sadrži od 0,1% (tež./tež.) do 25%

(tež./tež.), a prvenstveno od 5% (tež./tež.) do 20% (tež./tež.). Na osnovu onoga što je ovde opisano, u okviru delatnosti stručnjaka iz odgovarajuće oblasti je da izabere tip i koncentraciju piretroida koji nisu toksični za sisare, a naročito za mačke.

Rastvarači koji se ovde koriste mogu biti izabrani iz grupe koja se sastoji od vode, ulja, pirolidona, alkohola i cikličnih karbonata, ali nisu ograničeni na njih; eventualno sa kosolventima iz sličnih grupa. Prednosna ulja obuhvataju laka mineralna ulja i biljna ulja. Prednosni pirolidoni obuhvataju N - metil pirolidon, ali nisu ograničeni na njega. Prednosni alkoholi obuhvataju aromatične ili alifatične alkohole, kao što su glikoli, benzil alkohol, izopropanol, etanol, dietilen glikol, propilen glikol, 2 - oktil -1 - dodekanol i tetrahidrofuranil alkohol, ali nisu ograničeni na njih. Oni su prisutni u koncentracijama od najmanje 0,01 do 95% težine, a prvenstveno od 1 do 30% težine, te posebno prednosno od 1 do 20% težine. Prednosni ciklični karbonati su etilen karbonat i propilen karbonat. Posebno prednosan je propilen karbonat koji može biti prisutan u koncentraciji od 2,5 do 99,9999% težine, a prvenstveno od 7,5 do 90% težine, te posebno prednosno od 10 do 90% težine.

Sledeće podesne pomoćne materije su: konzervansi, kao što je benzil alkohol (nije neophodan ukoliko je već nije prisutan kao rastvarač), trihlorobutanol, p - hidroksibenzojevi estri, n-butanol, piperonil butoksid i voda kao sredstvo za povećanje rastvorljivosti. Oni su prisutni u koncentracijama od 0 do 15% težine, a prvenstveno od 2,5 do 12,5% težine, te posebno od 2,5 do 10,0% težine. Suma aktivnih jedinjenja, rastvarača i pomoćnih materija mora biti 100% težine.

Sredstva za zgušnjavanje su na primer, neorganska sredstva za zgušnjavanje, kao što su bentoniti, koloidna silicijumova kiselina, aluminijum monostearat, a organska sredstva za zgušnjavanje su, na primer, derivati celuloze, polivinil alkoholi, polivinilpirolidoni i njihovi kopolimeri, akrilati i metakrilati.

Boje koje se ovde mogu koristiti su one koje su odobrene za primenu u lekovima, a koje se mogu rastvoriti ili suspendovati.

Sredstva za podmazivanje obuhvataju ulja, kao što je di - 2 - etilheksil adipat, izopropil miristat, dipropilen glikol pelargonat, ciklična i aciklična silikonska ulja, kao što su dimetikoni i takođe njihovi ko - i terpolimeri sa etilen oksidom, propilen oksidom i formalinom, estre masnih kiselina, trigliceride i masne alkohole, ali nisu ograničena na njih.

Antioksidanti su, na primer, sulfiti ili metabisulfiti, kao što je kalijum metabisulfit, askorbinska kiselina, butilovani hidroksitoluen, butilovani hidroksianizol, tokoferol. Stabilizatori protiv dejstva svetlosti su, na primer, supstance iz klase benzofenona ili Novantizol kiselina. Adhezivi su na primer, polimerna sredstva za zgušnjavanje, na primer, derivati celuloze, derivati škroba, poliakrilati, prirodni polimeri, kao što su alginati i želatin.

Pomoćne materije su takođe sredstva za emulgovanje, kao što su nejonski surfaktanti, na primer, polioksietilovano ricinusovo ulje, polioksietilovaniSorbitan monooleat, sorbitan monostearat, glicerol monostearat, polioksietil stearat, alkilfenol poliglikol etri; amfolitički surfaktanti, kao što su dinatrijum N - lauril - (3 - iminodipropionat ili lecitin; anjonski surfaktanti, kao što je natrijum lauril sulfat, etar sulfati masnih alkohola, monoetanolaminska so mono/dialkil poliglikol etra ortofosfornog estra; i katjonski surfaktanti, kao stoje cetiltrimetilamonijumhlorid.

Pošto su niskotoksične za toplokrvne vrste, formulacije prema pronalasku su podesne za kontrolu parazitskih insekata koji se pojavljuju u prostorijama i na životinjama uključujući tu pse, mačke, konje, goveda, svinje, ovce i ljude. One su aktivne u svim ili pojedinim stadijumima razvoja štetočina i deluju i na rezistentne i na normalno osetljive vrste štetočina.

Pri primeni pronalaska, kompozicija se može aplicirati na bilo koji podesan način. Za dermalnu aplikaciju, na primer, kompozicija se može aplicirati nakapavanjem male, ali delotvorne zapremine na neko mesto na životinji. Prema predmetnom pronalasku sinergijski rezultati se dobijaju i kada se aktivni sastojci apliciraju istovremeno kao posebne formulacije. Međutim, kombinacija piretroida i jedinjenja nikotinila u jednoj jedinoj formulaciji je prednosna.

Kombinacija je posebno delotvorna protiv Siphoneptera (buve) i Acarina (krpelji i grinje). Kao iznenađujuće je otkriveno to da je kombinacija posebno efikasna protiv

sledećih vrsta krpelja kod pasaDemacentor variabilisiRhipicephalus sanguineus.Ovi rezultati su neočekivani, jer agonisti ili antagonisti receptora acetilholina kod insekata, kao što je imidakloprid, nemaju značajniju aktivnost protiv akarida, kao što su krpelji i grinje; međutim njihova kombinacija sa permetrinom rezultuje sa bitno povećanom aktivnosti protiv ovih parazita. Osim toga, izuzetna aktivnost jedinjenja hloronikotinila protiv buva nije smanjena.

Kompozicija prema pronalasku može dodatno sadržati i druge aktivne sastojke kao što su regulatori rasta insekata (piriproksifen, metopren, koji ne remete dejstvo preparata ili efikasnost kombinacije).

Aktivna jedinjenja koja se mogu koristiti u svrhe pronalaska obuhvataju imidakloprid, AKD 1022 i Ti 435.

AKD 1022 je derivat hloronikotinila sa formulom

Ti 435 je derivat hloronikotinila sa formulom

U primerima koji slede kao aktivna jedinjenja su primenjeni [(3 - fenoksifenil)metil - 3 - 92,2 - dihlorovinil) - 2,2 - dimetilciklopropankarboksilat], koji ima generičko ime permetrin i 1 - [ (6 - hloro - 3 - piridinil) metil] - N - nitro - 2 - imidazolidinimin, koji ima generičko ime imidakloprid.

Pronalazak je dalje ilustrovan sa sledećim primerima, u kojima su svi delovi i procenti težinski osim ako nije drugačije specifikovano, ali nije ograničen na njih.

PRIMERI

Primer 1

Cilj ove studije je bio da se odredi komparativna kontrola buva i krpelja u toku intervala od 30 dana aplikacijom kombinacije piretroidnog i hloronikotinilnog insekticida apliciranog dermalno na pse. Ova kombinacija je upoređena sa samim permetrinom, samim imidaklopridom, fipronilom i selamektinom. Zadnja dva jedinjenja su prisutna u proizvodima koji se sada namenjeni i za kontrolu krpelja i za kontrolu buva.

Trideset šest pasa je bilo podeljeno u šest grupa sa po 6 pasa u svakoj grupi. Svaki pas je dobio pojedinačni lokalno aplicirani tretman ili sa proizvodom "KiluV, koji se može nabaviti od Bajer korporacije koji je sadržao 45% tež./tež. permetrina, ili sa Advantage®, proizvodom koji se može nabaviti od Bajer korporacije koji sadrži 9,1% tež./tež. imidakloprida, ili sa kombinacijom Kiltixa i Advantagea koja je sadržala 45% tež./tež. permetrina + 9,1% tež./tež. imidkloprida, ili sa Top Spot®, proizvodom koji se može nabaviti od Meriala koji sadrži 9,7% fipronila, ili sa Revolution®, proizvodom koji se može nabaviti od Fajzer Inc. koji sadrži 12% tež./zapr. selamektina, a u skladu sa propisanim dozama i uputstvima za upotrebu za različite aplikacije proizvoda. Kontrolni psi nisu bili tretirani. Svi proizvodi bili su pripremljeni u tubama za aplikaciju u komercijalnim pojedinačnim dozama.

Psi su bili okupani sa blagim neutralnim šamponom i pažljivo očešljani da bi se uklonile prisutne buve ili krpelji 7 do 14 dana pre tretmana. Psi su bili zaraženi sa po 100 gladnih odraslih krpelja (50Dermacentor variabilisi '50Rhipicephalus sangvineus)i 100 gladnih odraslih buva na dan - 3. Žive buve i krpelji su bili prebrojani na dan -1. Psi su bili svrstani prema ukupnom broju živih krpelja pre tretmana od najvećeg do najmanjeg. Za studiju je izabrano 36 pasa sa najvećim brojem. Svaka uzastopna grupa od 6 pasa je obrazovala jedan blok. Tretman je slučajno dodeljivan svakom bloku pasa.

Svaki pas je bio vizuelno ispitan u pogledu buva i krpelja na dan 1, 7,14, 21 i 28 posle tretmana. Dlaka je razgrtana sa palčevima i prstima da bi se prebrojale buve i krpelji. Broj živih krpelja je bio zabeležen po vrstama. Živi krpelji su vizuelno prebrojani samo u danima 2,8,15,22 i 29. Psi su bili češljani u danima 3,9,16,23 i 30. Sve preostale žive buve i krpelji su bili prebrojani i odstranjeni.

Doze različitih jedinjenja su date u tabeli 1.

Iz ove studije mogu se izvući sledeći važni zaključci.

1. Kombinacija permetrina i imidakloprida uzrokuje brže ubijanje obe vrste krpelja( D. variabilisi R. sangvineus)bilo od samog permetrina, bilo od samog imidakloprida. Kombinacijom je realizovano ubijanje krpelja od 82 do 86% na dan 2 posle aplikacije i približno 100% ubijanje obe vrste krpelja na dan 3 posle

aplikacije. Samom permetrinu je bilo potrebno 7 dana da bi se postiglo 100% ubijanje krpelja. Selamektinu je bilo potrebno 9 dana da bi dostigao samo 83% ubijanjeD. variabilis,a onda je jedinjenje izgubilo svoju aktivnost. Selamektin je uzrokovao brže ubijanjeR. sangvineus(87% na dan 3), međutim ubijanje krpelja selamektinom je brzo opalo i bilo je zanemarljivo na dan 16 posle aplikacije. Fipronil je uzrokovao brzo ubijanje slično onome kao i kombinacija permetrina i

imidakloprida.

2. Dužina vremenskog perioda koji je značajan za kontrolu krpelja za kombinaciju permetrina i imidakloprida je bila znatno duža nego za sam permetrin, sam imidakloprid, selamektin ili fipronil. Podaci ukazuju daje kombinacija permetrina i imidakloprida kontrolisala od 85 do 92% obe vrste krpelja 28 dana

posle aplikacije.

3. Na ubijanje buva na psima nije uticalo prisustvo permetrina u formulaciji. Tabela 4 ukazuje da sam permetrin ima efekat ubijanja buva od dana 1 do dana 21, dok je imidakloprid ubijao u suštini sve buve od dana 1 do dana 30. Kombinacija permetrina i imidakloprida se pokazala podjednako efikasnom za ubijanje buva od dana 1 do dana 30. Selamektin nije bio efikasan kao imidakloprid ili kombinacija imidakloprida i permetrina. Zadnjem pomenutom jedinjenju je trebalo 3 dana da demonstrira značajno ubijanje buva, a onda je ovaj efekat ubijanja opadao do 28 dana posle aplikacije. Fipronil je demonstrirao isti stepen ubijanja buva kao i imidakloprid ili kombinacija imidakloprida i permetrina. 4. Brz početak ubijanja i buva i krpelja kombinacijom permetrina i imidakloprida ukazuje daje postojalo efikasno širenje oba aktivna sastojka. 5. Dužina vremenskog perioda u kome je kombinacija ostala aktivna protiv obe vrste krpelja i buva ukazuje da postoji adekvatna distribucija aktivnih sastojaka u koži životinja.

Napred navedeno pokazuje da kombinacija piretroida i jedinjenja hloronikotinila ima sinergijski efekat za ubijanje krpelja, a da ostaje delotvorna za ubijanje buva. Efekti ubijanja krpelja sa ovom kombinacijom počinju ranije i traju duže nego sa samim permetrinom ili sa samim imidaklopridom.

Primer 2

Gornja studija inkorporirala je i ocenu neškodljivosti različitih jedinjenja. Ovo je bilo određeno ispitivanjem kože na mestu, odn. mestima aplikacije i ponašanja pasa posle aplikacije. Nijedna od formulacija nije uzrokovala iritaciju na mestu aplikacije i nijedan od pasa pokazivao neugodnost posle aplikacije. Zbog toga je utvrđeno daje kombinacija permetrina i imidakloprida sigurna, neiritirajuća i delotvorna protiv krpelja i buva. Moglo bi se očekivati daje delotvorna i protiv grinja, pošto one reaguju slično krpeljima.

Mada je pronalazak u svrhe ilustracije bio detaljno opisan u gornjem opisu, podrazumeva se da su svi detalji navedeni isključivo u te svrhe i da stručnjak iz odgovarajuće oblasti može vršiti varijacije u njegovom okviru a da ne izađe iz duha i obima pronalaska koji mogu biti ograničeni samo sa priloženim patentnim zahtevima.

Claims

1. Primena kombinacije piretroida i jedinjenja nikotinila za dobijanje proizvoda za kontrolu parazitskih insekata na životinjama, sa izuzetkom: A) primene za kontrolu krpelja kada proizvod sadrži: a) 0.3 g/100 ml flumetrina, 0.3 g/100 ml imidakloprida, 1 g/100 ml abilkuata 3272,27.35 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 50.5 g/100 ml izopropanola; 7.5 g/100 ml vode i 0.1 g/100 ml limunske kiseline ili b) 1 g/100 ml flumetrina, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 74.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml limunske kiseline, 5 g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT i jedinjenje nikotinila odabranog iz grupe koja se sastoji od: 2.5 g/100 ml imidakloprida, 2.5 g/100 ml klotianidina ili c) 1 g/100 ml flumetrina, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 73.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml limunske kiseline, 5 g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT i 3.5 g/100 ml tiakloprida ili d) 2 g/100 ml flumetrina, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 71.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml limunske kiseline, 5 g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT i 4.5 g/100 ml acetamiprida ili e) 1 g/100 ml flumetrina, 2.5 g/100 ml tiametoksama, 2 g/100 ml abilkuata 3272,74.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml limunske kiseline, 5 g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT i 0.1 g/100 ml tokoferola ili f) 2 g/100 ml flumetrina, 15 g/100 ml nitenpirama, 2 g/100 ml abilkuata 3272, 71.77 g/100 ml dietilenglikomonoetiletra, 15 g/100 ml vode, 0.13 g/100 ml limunske kiseline, 5 g/100 ml piperonil butoksida, 0.1 g/100 ml BHT ili B) primene za kontrolu krpelja kada proizvod sadrži deltametrin i acetamiprid.

2. Primena kombinacije piretroida i jedinjenja nikotinila za dobijanje proizvoda za kontrolu parazitiskih insekata na životinjama, pri čemu su piretroid i jedinjenje nikotinila sadržani u dve odvojene formulacije za istovremenu primenu.

3. Primena prema zahtevu 1, pri čemu su piretroid i jedinjenje nikotinila sadržani u uobičajenoj formulaciji.

4. Primena prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu je piretoid u koncentraciji od 0.1 do 60% težine a jedinjenje nikotinila je u koncentraciji od 0.001 do 25% težine, zasnovano na celokupnoj težini formulacije.

5. Primena prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu je piretoid permetrin.

6. Primena prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu je jedinjenje nikotinila imidakloprid.

7. Primena prema jednom od prethodnih zahteva za kontrolu parazitskih akarida na sisarima.

8. Primena prema jednom od prethodnih zahteva, pri čemu se proizvod primenjuje na kožu.