ES2254534T7

ES2254534T7 - Uso de composiciones para actividad acaricida potenciada

Info

Publication number: ES2254534T7
Application number: ES01998203.2T
Authority: ES
Inventors: Robert G. Arther
Original assignee: Bayer Healthcare LLC
Current assignee: Bayer Healthcare LLC
Priority date: 2000-11-30
Filing date: 2001-11-26
Publication date: 2016-10-24
Also published as: HUP0303863A2; JP2015091843A; CZ20031400A3; HRP20030495A2; RU2308190C2; EP1349456B1; PL360913A1; JP6499443B2; CA2429218C; WO2002043494A2; IL156142A0; MXPA03004701A; JP2019147850A; SK6262003A3; JP6581675B2; DK1349456T3; US20080033017A1; NZ526147A; IL228780A0; UA75104C2

Description

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DESCRIPCIÓN

Uso de composiciones para actividad acaricida potenciada

Antecedentes de la invención

Campo de la invención: La presente invención se refiere a composiciones para controlar acáridos por medio de una combinación de piretroides y compuestos de nicotinilo. Más concretamente, la invención se refiere a composiciones que comprenden una combinación de piretroides y compuestos de cloronicotinilo, que producen una actividad mejorada contra los acáridos, particularmente, contra garrapatas y ácaros en mamíferos y en recintos.

Breve descripción de la técnica anterior: En la presente memoria son de particular interés las composiciones que son eficaces contra insectos, tales como pulgas, y acáridos, tales como las garrapatas y los ácaros. Los piretroides son conocidos por ser útiles contra los acáridos. A modo ilustrativo, la patente estadounidense 5.236.954 revela una composición en fase líquida de un piretroide a concentraciones mayores del 50 % p/p que puede usarse como base para otras formulaciones que contienen piretroides en fases físicas distintas a la fase líquida, y procedimientos para usar la misma como parasiticida. Asimismo, se sabe que los compuestos de nicotinilo, concretamente, los de cloronicotinilo, son eficaces contra las pulgas. La solicitud de PCT WO 93/24 002 revela que ciertos derivados de 1–[N–(halo–3–piridilmetil)]–N–metilamino–1–alquilamino–2–nitroetileno son adecuados para un uso sistémico contra las pulgas en animales domésticos. La patente estadounidense 6.001.858 revela la aplicación dérmica de compuestos de cloronicotinilo, que son particularmente adecuados para controlar insectos parasitarios tales como pulgas, piojos o moscas en animales.

Sin embargo, no se sabía si la adición de piretroides a los compuestos de nicotinilo mejoraría la actividad de los piretroides sin afectar negativamente a la actividad de estos últimos contra las pulgas. Sorprendentemente, se ha descubierto que la combinación de piretroides y compuestos de nicotinilo produce una mejor actividad acaricida, a la vez que mantiene una excelente actividad constante contra las pulgas.

El documento WO 96/17520 se refiere a formulaciones parasiticidas que comprenden un compuesto de nicotinilo y, opcionalmente, otros ingredientes activos incluyendo piretroides naturales o sintéticos.

El documento EP 0 387 663 revela la combinación de imidazolinas de nitroimino con piretroides.

El documento JP 63–126805 revela composiciones insecticidas que comprenden compuestos heterocíclicos imino–sustituidos, por ejemplo imidacloprid, y un éster de ácido carboxílico, tal como permetrina.

El documento US 5.661.164 revela la composición de un agente controlador de termitas que comprende una combinación de imidacloprid y permetrina, un disolvente y un emulsionante.

Sumario de la invención

Según lo anterior, la presente invención engloba el uso de una combinación de un piretroide y un compuesto de nicotinilo para la preparación de un producto destinado a controlar los acáridos parasitarios en animales.

La composición es particularmente adecuada para el control dérmico de acáridos e insectos parasitarios,particularmente, garrapatas, ácaros y pulgas en mamíferos, así como el control en recintos de pulgas, garrapatas, ácaros y otros insectos susceptibles. El término «control» o «controlar» en la presente memoria quiere significar volver inocuos a los insectos y acáridos, preferentemente, matando al insecto y a los acáridos hasta el punto de que al menos el 80 % mueran en días, y, preferentemente, en 2 días de aplicación. En la realización preferida, la diana tratada está infectada por insectos y/o acáridos. Con el término «combinación» se quiere decir un régimen de aplicación de dos ingredientes activos, bien juntos o por separado, pero simultáneamente.

En la realización actualmente preferida, la invención engloba el uso de una composición que comprende una combinación de permetrina e imidacloprid. Se ha encontrado que la combinación de estos ingredientes activos produce un efecto sinérgico de comienzo significativamente mejorado de la actividad (control) contra acáridos tales como garrapatas y ácaros, y una actividad a largo plazo (control) contra garrapatas y pulgas. Esto es bastante inesperado porque, generalmente, el imidacloprid o la permetrina por sí solos tienen una actividad limitada contra acáridos tales como garrapatas y ácaros, y la permetrina por sí sola, generalmente, presenta una actividad limitada y de duración corta contra las pulgas. Sorprendentemente, se ha descubierto que el imidacloprid en combinación con la permetrina mejora significativamente la actividad mortífera contra estos parásitos, proporcionando así un control excelente. Además, al usar la combinación contra las pulgas, la actividad del imidacloprid no se ha visto afectada negativamente por la permetrina.

La invención se refiere al uso de una combinación de un piretroide y un compuesto de nicotinilo para la preparación de un producto para el control de acáridos parasitarios en animales, que comprende una formulación para aplicación dérmica a mamíferos, en la que el piretroide está presente a concentraciones de 40 % a 60 % (p/p), con la excepción del uso para el control de garrapatas cuando el producto contiene deltametrina y acetamiprid.

La invención además se refiere al uso de una combinación de un piretroide y un compuesto de nicotinilo para la preparación de un producto para el control de acáridos parasitarios en animales, en la que el piretroide y un compuesto de nicotinilo están contenidos en dos formulaciones distintas para su aplicación simultánea.

Descripción detallada de la invención

Como se ha expuesto anteriormente, la invención se refiere al uso de una composición que comprende una combinación de piretroides y compuestos de cloronicotinilo en concentraciones eficaces para proporcionar una mejor actividad acaricida sin producir un efecto perjudicial en la actividad de los compuestos de nicotinilo sobre las pulgas.

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Los insecticidas piretroides, incluyendo compuestos tales como permetrina, ciflutrina, flumetrina y fenvalerato, son análogos sintéticos más estables de las piretrinas naturales. Los piretroides se unen a los receptores de membrana a lo largo del axón neuronal, causando una abertura prolongada de los canales del sodio, que resulta en una despolarización prolongada, disparos repetitivos de los impulsos nerviosos y alteraciones sinápticas que conducen a síntomas de hiperexcitación. Los compuestos de nicotinilo tienen un modo distinto de acción con actividades biológicas que son anatómica y fisiológicamente diferentes de las de los piretroides. Se unen a los receptores nicotinérgicos en la región nerviosa postsináptica, lo que evita que los transmisores químicos de la acetilcolina de señales entre nervios se unan y transmitan señales. Se dice que los compuestos de cloronicotinilo tienen una mayorespecificidad que los piretroides por los sitios de unión en los nervios de los insectos que en los acáridos o los vertebrados.

Sin quedar ligado a teoría alguna en particular de la invención, se cree que los compuestos de nicotinilo no se unen a un número suficiente de sitios receptores de regiones nerviosas postsinápticas de acáridos como paraproporcionar actividad. Por lo tanto, los compuestos de cloronicotinilo son ineficaces o sólo son marginalmente activos contra las garrapatas y los ácaros.

Sorprendentemente, la combinación de un piretroide y un insecticida de cloronicotinilo proporciona una mejor actividad contra las garrapatas y los ácaros, a la vez que mantiene la actividad de los compuestos de cloronicotinilo contra las pulgas. La mejora en la actividad es más notable cuando los dos compuestos se aplican primero y producen una muerte de los acáridos más rápida que la de la permetrina por sí sola, y se vuelven a aplicar luego a la finalización de este eficaz tratamiento, cuando los efectos del piretroide por sí solo comienzan a disminuir.

Los ejemplos ilustrativos pero no restrictivos de piretroides son permetrina, fentrina, cipermetrina, cihalotrina, lambdacihalotrina, ciflutrina, cifenotrina, tralometrina, tralocitrina, deltametrina, eslubalinato, fluvalinato, flumetrina yfenvalerato. En la presente memoria, se prefiere la permetrina, [(3–fenoxi–fenil)metil–3–92,2–diclorovinil)–2,2– dimetilciclo–propanocarboxilato].

Se conocen compuestos de cloronicotinilo, por ejemplo, a partir de las solicitudes publicadas europeas n.º 580 553; 464 830; 428 941; 425 978; 386 565; 383 091; 375 907; 364 844; 315 826; 259 738; 254 859; 235 725; 212 600; 192060; 163 855; 154 178; 136 636; 303 570; 302 833; 306 696; 189 972; 455 000; 135 956; 471 372; 302 389; las memorias descriptivas publicadas alemanas n.º 3 639 877; 3 712 307; las solicitudes publicadas japonesas n.º 03 220 176; 02 207 083; 63 307 857; 63 287 764; 03 246 283; 04 9371; 03 279 359; 03 255 072; las patentes estadounidenses n.º 5.034.524; 4.948.798; 4.918.086; 5.039.686 y 5.034.404; las solicitudes de PCT n.º WO 91/17 659; 91/4965; la solicitud francesa n.º 2 611 114; y la solicitud brasileña nº: 88 03 621.

Estos compuestos pueden estar representados ventajosamente por la fórmula general (I)

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en la que

R: representa hidrógeno, opcionalmente, radicales sustituidos de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo;

A: representa un grupo monofuncional de hidrógeno, acilo, alquilo, arilo, o representa un grupo bifuncional queestá unido al radical Z;

E: representa un radical dador de electrones;

X: representa los radicales –CH= o =N–, siendo posible que el radical –CH=, en lugar de a un átomo de H, esté unido al radical Z;

Z: representa un grupo monofuncional de alquilo, -O-R, -S-R,

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o representa un grupo bifuncional que está unido al radical A o al radical X.

Los compuestos de fórmula (I) particularmente preferidos son aquellos en los que los radicales tienen el siguiente significado:

R representa hidrógeno y representa radicales opcionalmente sustituidos de acilo, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

Los radicales acilo que pueden mencionarse son formilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,

(alquil)–(aril)–fosforilo, que pueden estar a su vez sustituidos.

Como alquilo, se pueden mencionar alquilo(C1–10), especialmente alquilo(C1–4), concretamente, metilo, etilo, i–propilo, sec– o t–butilo, que pueden estar a su vez sustituidos.

5 Como arilo, se pueden mencionar fenilo o naftilo, especialmente, fenilo.

Como aralquilo, se pueden mencionar fenilmetilo o fenetilo.

Como heteroarilo, se puede mencionar heteroarilo con hasta 10 átomos en el anillo y N, O o S, especialmente, N, como heteroátomos. Concretamente, se pueden mencionar tienilo, furilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo y benzotiazolilo.

Como heteroarilalquilo, se pueden mencionar heteroarilmetilo o heteroariletilo con hasta 6 átomos en el anillo, y N, O 10 o S, especialmente, N, como heteroátomos.

Los sustituyentes que pueden enumerarse a modo de ejemplo y según las preferencias son:

alquilo con, preferentemente, de 1 a 4, en concreto, 1 o 2 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n– e i–propilo y n–, i– y t–butilo; alcoxilo con, preferentemente, de 1 a 4, en particular, 1 o 2 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, n– e i–propiloxilo y n–, i– y t–butiloxilo; alquiltio con, preferentemente, de 1 a 4, en 15 particular, 1 o 2 átomos de carbono, tal como metiltio, etiltio, n– e i–propiltio y n–, i– y t–butiltio; halogenoalquilo con, preferentemente, de 1 a 4, en particular, 1 o 2 átomos de carbono, y preferentemente, de 1 a 5, concretamente, de 1 a 3 átomos de halógeno siendo iguales o distintos y siendo, preferentemente, flúor, cloro o bromo, especialmente flúor, tal como trifluorometilo; hidroxilo; halógeno, preferentemente, flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente, flúor, cloro y bromo; ciano; nitro; amino; monoalquil– y dialquilamino con, 20 preferentemente de 1 a 4, en concreto, 1 o 2 átomos de carbono por grupo alquilo, tal como metilamino, metil–etil–amino, n– e i–propilamino y metil–n–butilamino; carboxilo, carbalcoxilo con, preferentemente, de 2 a 4, en concreto, 2 o 3 átomos de carbono, tal como carbometoxilo y carboetoxilo; sulfo (–SO3H); alquilsulfonilo con, preferentemente, de 1 a 4, en concreto, 1 o 2 átomos de carbono, tal como metilsulfonilo y etilsulfonilo; arilsulfonilo con, preferentemente, de 6 a 10 átomos de carbono por arilo, tal como fenilsulfonilo

25 y también heteroarilamino y heteroarilalquilamino, tal como cloropiridilamino y cloropiridilmetilamino.

Es particularmente preferible que A represente hidrógeno y represente radicales opcionalmente sustituidos de acilo, alquilo o arilo, que, preferentemente, tengan los significados ofrecidos para R. Adicionalmente, A representa un grupo bifuncional. Se puede mencionar alquileno opcionalmente sustituido con de 1 a 4, en concreto, 1 o 2 átomos de carbono, siendo los sustituyentes que pueden ser mencionados los sustituyentes anteriormente enumerados, y

30 siendo posible para los grupos alquileno estar interrumpidos por heteroátomos del grupo constituido por N, O o S.

A y Z pueden, junto con los átomos a los que están enlazados, formar un anillo heterocíclico saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede contener otros 1 o 2 heteroátomos y/o heterogrupos idénticos o distintos. Los heteroátomos son, preferentemente, oxígeno, azufre o nitrógeno, y los heterogrupos son, preferentemente, N–alquilo, en el que el alquilo del grupo N–alquilo contiene preferentemente de 1 a 4, en concreto, 1 o 2 átomos de carbono.

35 Como alquilo, se pueden mencionar metilo, etilo, n– e i–propilo y n–, i– y t–butilo. El anillo heterocíclico contiene de 5 a 7, preferentemente, 5 o 6 miembros del anillo.

Los ejemplos de anillo heterocíclico que se pueden mencionar son imidazolidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, hexametileneimina, hexahidro–1,3,5–triazina, hexahidrooxodiazina y morfolina, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, preferentemente, por metilo.

40 E representa un radical dador de electrones, en cuyo contexto, se puede mencionar particularmente NO2, CN y halogenoalquil–carbonilo, tal como 1,5–halógeno–carbonilo(C1–4), especialmente, COCF3.

X representa –CH= o –N=.

Z representa radicales opcionalmente sustituidos alquilo, –OR, –SR o –NRR, en los que R y los sustituyentes tienen preferentemente el significado anteriormente ofrecido.

45 Z puede formar, aparte del anillo anteriormente mencionado, y junto con el átomo al que está unido y con el radical =C–, en lugar de X, un anillo heterocíclico saturado o insaturado. El anillo heterocíclico puede contener otros 1 o 2 heteroátomos y/o grupos idénticos o distintos. Los heteroátomos son preferentementeoxígeno, azufre o nitrógeno, y los heterogrupos son preferentemente N–alquilo, en cuyo caso, el alquilo o el grupo N–alquilo contiene preferentemente de 1 a 4, en concreto, 1 o 2 átomos de carbono. Como alquilo, se

50 pueden mencionar metilo, etilo, n– e i–propilo y n–, i– y t–butilo. El anillo heterocíclico contiene de 5 a 7, preferentemente 5 o 6 miembros del anillo.

Los ejemplos de anillo heterocíclico que pueden ser mencionados son pirrolidina, piperidina, piperazina,

hexametileneimina, morfolina y N–metilpiperazina.

Son particularmente preferidos los compuestos de fórmulas generales (II) y (III):

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en las que

n representa 1 o 2,

Subst. representa un sustituyente de los anteriormente enumerados, especialmente, halógeno, y muy

particularmente, cloro,

A, Z, X y E tienen los significados anteriormente dados.

En concreto, se pueden mencionar los siguientes compuestos:

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mezclándolos con diluyentes tales como disolventes líquidos, gases licuados presurizados y/o vehículos sólidos, opcionalmente, con el uso de tensioactivos.

La concentración de los ingredientes activos en la composición o la formulación es tal que es eficaz para controlar los insectos o los acáridos parasitarios. La concentración concreta dependerá de la forma de la formulación y del procedimiento de aplicación. Normalmente, el piretroide puede estar presente en concentraciones del 0,1 % al 60 % p/p, en función del uso (aplicación en un recinto o dérmica sobre mamíferos) y, preferentemente, del 40 al 60 % (p/p) para una aplicación dérmica en mamíferos. Los compuestos de nicotinilo puede estar presentes en concentraciones del 0,001 % al 60 % (p/p) en función del uso (aplicación en un recinto o dérmica sobre mamíferos) y, preferentemente, del 0,1 % al 25 % (p/p) para una aplicación dérmica en mamíferos. Lo más preferible es que la composición comprenda al menos el 40 % (p/p) de permetrina y del 8–10 % (p/p) de imidacloprid. Las preparaciones que son diluidas antes de su uso contienen la sustancia activa en concentraciones del 0,1 % (p/p) al 90 % (p/p). Para una aplicación dérmica en animales, la formulación contiene preferentemente del 0,1 % (p/p) al 25 % (p/p), preferentemente, del 5 % (p/p) al 20 % (p/p). Dadas las enseñanzas de la presente memoria, será competencia del experto en la técnica seleccionar el tipo y la concentración de piretroides que no sean tóxicos para mamíferos, particularmente para gatos.

Los disolventes útiles en el presente documento se pueden seleccionar del grupo constituido por, pero que no se limita a, agua, aceites, pirrolidonas, alcoholes y carbonatos cíclicos; opcionalmente, con codisolventes de grupos similares. Los aceites preferidos incluyen aceite mineral ligero y aceites vegetales. Las pirrolidonas preferidasincluyen, pero no se limitan a, la N–metil pirrolidona. Los alcoholes preferidos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes aromáticos o alifáticos tales como glicoles, alcohol de bencilo, isopropanol, etanol, dietilen glicol, propilen glicol, 2–octil–1–dodecanol y alcohol de tetrahidrofurfurilo. Se encuentran presentes en una concentración de al menos el 0,01 al 95 % en peso, preferentemente, del 1 al 30 % en peso, siendo particularmente preferible que estén presentes del 1 al 20 % en peso. Los carbonatos cíclicos preferidos son el carbonato de etileno y el carbonato de propileno. Se prefiere particularmente el carbonato de propileno, que puede estar presente a una concentración del 2,5 al 99,9999 % en peso, preferentemente, del 7,5 al 90 % en peso, siendo particularmente preferible que esté presente del 10 al 90 % en peso.

Otros elementos auxiliares adecuados son: conservantes tales como alcohol de bencilo (no necesario si ya está

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presente como disolvente), triclorobutanol, ésteres p–hidroxi–benzoicos, n–butanol, butóxido de piperonilo y agua como potenciador de la solubilidad. Están presentes en una concentración del 0 al 15 % en peso, preferentemente, del 2,5 al 12,5 % en peso, particularmente, del 2,5 al 10,0 % en peso. La suma de los compuestos activos, los disolventes y los elementos auxiliares tiene que ser del 100 % en peso.

Los espesantes son, por ejemplo, espesantes inorgánicos tales como bentonitas, ácido silícico coloidal,monoestearato de aluminio; espesantes orgánicos tales como los derivados de celulosa, alcoholes de polivinilo, polivinilpirrolidonas y copolímeros de las mismas, acrilatos y metacrilatos.

Los colorantes útiles en la presente memoria son aquéllos que están aprobados para ser usados en fármacos que puedan ser disueltos o suspendidos.

Los agentes extendedores incluyen, pero no se limitan a, aceites tales como adipato de di–2–etilhexilo, miristato de isopropilo, pelargonato de dipropilenglicol, aceites de silicona cíclica o acíclica tales como dimeticonas y, también, co– y terpolímeros de los mismos con óxido de etileno, óxido de propileno y formalina, ésteres de ácidos grasos, triglicéridos y alcoholes grasos.

Los antioxidantes son, por ejemplo, sulfitos o metabisulfitos tales como metabisulfito de potasio, ácido ascórbico, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado y tocoferol. Los estabilizadores ligeros son, por ejemplo, sustancias de la clase de las benzofenonas o el ácido de Novantisol. Los adhesivos son, por ejemplo, espesantes poliméricos, por ejemplo, derivados de celulosa, derivados de almidón, poliacrilatos, polímeros naturales, tales como alginatos y gelatina.

Los elementos auxiliares también son emulsionantes tales como tensioactivos no iónicos, por ejemplo, aceite de ricino polioxietilado, monooleato de sorbitán polioxietilado, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietilo, poliglicol éteres de alquilfenol; tensioactivos anfolíticos tales como N–lauril–β– iminodipropionato de disodio o lecitina; tensioactivos aniónicos tales como lauril sulfato de sodio, sulfatos de éteres de alcoholes grasos, mono/dialquil–poliglicol éter, sal de monoetanolamina de éster ortofosfórico; y tensioactivos catiónicos tales como cloruro de cetiltrimetilamonio.

Aunque sean de una toxicidad baja en especies de sangre caliente, las formulaciones según la invención son adecuadas para controlar insectos parasitarios que se encuentran en recintos y en animales, incluyendo perros, gatos, caballos, ganado, cerdos, ovejas y seres humanos. Son activos contra todas las etapas o etapas individuales del desarrollo de plagas y contra especies resistentes o normalmente sensibles de las plagas.

En la práctica de la invención, la composición puede ser aplicada de cualquier manera conveniente. En las aplicaciones dérmicas, por ejemplo, la composición puede ser aplicada dejándola caer en un volumen pequeño, pero eficaz, en una zona del animal. En la presente realización de la invención, se obtienen resultados sinérgicos cuandolos ingredientes activos son aplicados simultáneamente como formulaciones separadas. Se prefiere una combinación de los piretroides y el compuesto de nicotinilo en una única formulación.

La combinación es particularmente eficaz contra Siphoneptera (pulgas) y Acarina (garrapatas y ácaros).Sorprendentemente, se ha descubierto que la combinación es particularmente eficaz contra las especies de garrapatas de perros Dermacentor variabilis y Rhipicephalus sanguineus. Los resultados son inesperados porque el agonista y los antagonistas de los receptores de la acetilcolina de los insectos tales como el imidacloprid no tienen una actividad apreciable contra acáridos tales como las garrapatas y los ácaros; sin embargo, la combinación del mismo con permetrina resulta en una actividad sustancialmente mayor contra estos parásitos. Adicionalmente, no se ve reducida la excepcional actividad de los compuestos de cloronicotinilo contra las pulgas.

La composición según la invención puede comprender adicionalmente otros ingredientes activos tales como reguladores del crecimiento de insectos (piriproxifen, metopreno), que no interfieran en la preparación o la eficacia de la combinación.

Los compuestos activos que pueden usarse para los objetivos de la invención incluyen imidacloprid, AKD 1022 y Ti 435.El AKD 1022 es un derivado de cloronicotinilo de fórmula:

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El Ti 435 es un derivado de cloronicotinilo de fórmula: 5

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En los siguientes ejemplos, los compuestos activos empleados son [(3–fenoxifenil)metil–3–92,2–diclorovinil)–2,2–dimetilciclo–propanocarboxilato], que recibe el nombre común de permetrina, y 1–[(6–cloro–3–piridinil)metil]–N–nitro–2–imidazolidinimina, que recibe el nombre común de imidacloprid.

La invención se ilustra en mayor profundidad, pero no se pretende que quede limitada por los siguientes ejemplos, en los que todas las partes y los porcentajes son en peso, a no ser que se especifique lo contrario.

Ejemplos

Ejemplo 1

El objetivo de este estudio consistía en determinar un control comparativo de pulgas y garrapatas durante un intervalo de 30 días de aplicación de una combinación de un piretroide y un insecticida de cloronicotinilo aplicada dérmicamente a perros. Se comparó esta combinación con la permetrina por sí sola, el imidacloprid por sí solo, el fipronil y la selamectina. Los dos últimos compuestos se encuentran presentes en productos que actualmente reivindican el control tanto de garrapatas como de pulgas.

Se dividieron treinta y seis perros en seis grupos de 6 perros por grupo. Cada perro recibió un único tratamiento aplicado tópicamente bien de «Kiltix», un producto disponible en Bayer Corporation que contiene el 45 % p/p de permetrina, Advantage®, un producto disponible en Bayer Corporation que contiene el 9,1 % p/p de imidacloprid, una combinación de Kiltix y Advantage que contiene un 45 % p/p de permetrina + 9,1 % p/p de imidacloprid, Top Spot®, un producto disponible en Merial que contiene el 9,7 % p/p de fipronil o Revolution®, un producto disponible en Pfizer Inc. que contiene el 12 % p/v de selamectina, según la dosis apropiada y las instrucciones de la etiqueta para las diversas aplicaciones de los productos. Los perros del grupo de control se quedaron sin tratamiento. Todoslos productos fueron proporcionados en los tubos aplicadores comerciales de dosis unitarias.

Se bañó a los perros con un champú suave sin medicación y se les cepilló en profundidad para eliminar cualquier pulga o garrapata existente de 7 a 14 días antes del tratamiento. Luego se les infectó con 100 garrapatas adultas sin alimentar (50 Dermacentor variabilis y 50 Rhipiciphalus sanguineus) y 100 pulgas adultas sin alimentar el día 3. Se realizó un recuento de las pulgas y las garrapatas vivas el día 1. Se puntuaron los perros de mayor a menor según los recuentos totales de garrapatas vivas anteriores al tratamiento. Se seleccionaron los 36 perros con las puntuaciones mayores para el estudio. Cada grupo consecutivo de 6 perros comprendía un bloque. El tratamiento fue asignado al azar dentro de cada bloque de perros.

Se examinó cada perro visualmente para detectar pulgas y garrapatas los días 1, 7, 14, 21 y 28 después deltratamiento. Se separó el pelo con los pulgares y el resto de los dedos para contar las pulgas y las garrapatas. Los recuentos de garrapatas vivas fueron registrados por especies. Las garrapatas vivas sólo fueron contadas visualmente los días 2, 8, 15, 22 y 29. Los perros fueron peinados los días 3, 9, 16, 23 y 30. El resto de pulgas y garrapatas vivas se contó y se eliminó.

En la tabla 1 se proporciona la dosis para los diversos compuestos.

Tabla 1: Dosis de compuestos aplicados dérmicamente a perros

Grupo: Tratamiento Dosis Aplicación

1: Permetrina al 45 % <14.982 g = 1,5 ml >14.982 g =2 x 1,5 ml <14.982 g: 1,5 ml de solución en la espalda, entre losomóplatos. >14.982 g: 1,5 ml entre los omóplatos + 1,5 ml en eltrasero, sobre la base del rabo.

2: Imidaclopridal 9,1 % <4.540 g = 0,4 ml 4.994–9.080 g = 1,0 ml 9.534–24.970 g = 2,5 ml >24.970 g = 4,0 ml En la espalda, en una zona entre los omóplatos. Aplicar uniformemente en 3–4 zonas de la espalda de entre los omóplatos a la base del rabo.

3: Permetrina al 45 % + Imidaclopridal 9,1 % Lo mismo de antes para ambosproductos Aplicar según las instrucciones anteriores, pero no aplicarlos dos productos en la misma zona.

4: Fipronil al9,7 % <9.988 g = 0,67 ml 10.442–19.976 g = 1,3 ml 20.430–21.792 g = 2,68 ml Aplicar el contenido del tubo sobre la piel, en una zonaentre los omóplatos.

5: Selamectina al 12 % (120 mg/ml) 4.585,4–9.080 g = 0,5 ml 9.125,4–18.160 g = 1,0 ml 18.205,4–38.590 g = 2,0 ml Aplicar el contenido del tubo sobre la piel, en una zonaentre los omóplatos.

6: Control Sin tratamiento

En las tablas 2, 3 y 4 se muestran los resultados de este estudio. Tabla 2

EFICACIA COMPARATIVA D. VARIABILIS PORCENTAJE DE CONTROL

Día del estudio: Imidacloprid Permetrina Imidacloprid + permetrina Fipronil Selamectina

1: –12,0 36,2 64,2 *92,9 26,2

2: 16,9 53,9 81,9 *100 46,7

3: 30,9 75,3 96,4 100 70,8

7: 32,5 95,2 97,0 100 23,1

8: 35,3 96,1 98,4 100 61,2

9: 39,4 97,1 98,6 100 83,2

14: 50,3 91,5 97,4 98,7 16,6

15: 66,4 92,9 99,2 100 32,7

16: 68,4 96,8 99,2 100 46,1

21: 50,2 90,8 87,7 92,7 2,7

22: 40,1 85,1 94,5 98,7 –0,6

23: 50,2 89,3 97,7 100 24,7

28: 38,8 79,3 **91,8 69,7 0,1

*Fipronil significativamente distinto de imidacloprid + permetrina ** Imidacloprid + permetrina significativamente distinto de fipronil

Tabla 3

EFICACIA COMPARATIVA R. SANGUINEUS PORCENTAJE DE CONTROL

1: 15,5 72,7 76,8 96,3 –13,1

2: 42,4 75,0 85,9 100 48,5

3: 35,9 85,0 91,8 100 87,4

7: 67,2 99,4 98,9 100 83,9

8: 72,0 100 100 100 83,6

9: 66,6 99,0 100 100 95,6

14: 53,5 95,2 95,2 99,4 21,5

15: 58,2 98,9 98,2 100 46,0

16: 54,0 99,4 98,4 99,4 70,9

21: 41,5 89,4 87,0 86,0 –7,0

22: 18,9 91,7 91,8 100 –2,2

23: –5,3 91,5 99,0 100 8,2

28: 39,1 68,6 84,6 65,3 –16,0

TABLA 4

PULGAS (Siphoneptera): EFICACIA COMPARATIVA PORCENTAJE DE CONTROL

Día del estudio: Permetrina Imidacloprid Imidacloprid + permetrina Fipronil Selamectina

–1: 1,5 5,4 27,7 22,4 15,1

1: 89,8 100 100 100 87,3

3: 93,9 100 100 100 100

7: 79,4 100 100 100 100

9: 87,8 100 100 100 100

14: 71,9 100 100 100 99,7

16: 65,1 100 100 100 100

21: 52,9 100 99,8 100 99,8

23: 41,8 99,6 100 100 100

28: 43,9 98,6 98,4 100 86

30: 7,7 99,4 98,7 100 98

De este estudio se pueden sacar las siguientes conclusiones significativas:

1. La combinación de permetrina e imidacloprid produjo un exterminio más rápido a ambas especies de garrapatas (D. variabilis y R. sanguineus) que bien la permetrina o el imidacloprid por sí solos. La combinación había matado del 82 al 86 % de las garrapatas en el día 2 posterior a la aplicación

12

y aproximadamente al 100 % de ambas especies de garrapatas en el día 3 posterior al tratamiento. La permetrina por sí sola necesitó 7 días para aproximarse al 100 % de muertes de garrapatas. La selamectina necesitó 9 días para alcanzar sólo el 83% de muertes de D. variabilis, y luego, este compuesto perdió su actividad. La selamectina produjo una muerte más temprana de R.

5 sanguineus (87 % en el día 3), sin embargo, la muerte de garrapatas por la selamectina disminuyó rápidamente, siendo irrelevante hacia el día 16 posterior a la aplicación. El fipronil produjo una muerte temprana, similar a la de la combinación de permetrina e imidacloprid.

2. El tiempo durante el que se produjo un control significativo de las garrapatas con la combinación de permetrina e imidacloprid fue significativamente superior que el de la permetrina sola, el

10 imidacloprid solo, la selamectina o el fipronil. Los datos indican que la combinación de permetrina eimidacloprid había controlado del 85 al 92 % de ambas especies de garrapatas para el día 28 posterior a la aplicación.

3. La muerte de las pulgas en perros permaneció inalterada por la presencia de permetrina en la formulación. La tabla 4 indica que la permetrina por sí sola tuvo algún efecto mortífero sobre las 15 pulgas desde el día 1 al día 21, mientras que el imidacloprid mató esencialmente todas las pulgas desde el día 1 al día 30. La combinación de permetrina e imidacloprid demostró una capacidad de matar pulgas igualmente eficaz del día 1 al día 30. La selamectina no fue tan eficaz como el imidacloprid ni como la combinación de imidacloprid y permetrina. Este compuesto necesitó 3 días para demostrar un efecto significativamente mortífero sobre las pulgas, y luego, este efecto

20 mortífero pareció disminuir a los 28 días de haberse realizado la aplicación. El fipronil demostró una velocidad de matar pulgas igual a la del imidacloprid o la combinación de imidacloprid y permetrina.

4. La rápida aparición de muertes tanto en pulgas como en garrapatas debidas a la combinación de permetrina e imidacloprid indica que ambos ingredientes activos fueron extendidos eficazmente.

25 5. El tiempo durante el que la combinación permaneció activa contra ambas especies de garrapatas y pulgas indica que hay una distribución adecuada de los ingredientes activos en la piel de los animales.

Lo anterior muestra que una combinación de un piretroide y un compuesto de cloronicotinilo produce un efecto sinérgico contra las garrapatas, permaneciendo eficaz contra las pulgas. Los efectos mortíferos sobre las 30 garrapatas comenzaron antes y duraron más con la combinación que con bien la permetrina o el imidacloprid por sí

solos.

Ejemplo 2

El estudio anterior incorporó una evaluación de la seguridad de los diversos compuestos. Ésta se determinó mediante el examen de la piel en la zona o las zonas de aplicación y del comportamiento de los perros tras la

35 aplicación. Ninguna de las formulaciones produjo irritación en la zona de aplicación, ni ninguno de los perros demostró tener molestias tras la aplicación. Por lo tanto, se determinó que la combinación de permetrina e imidacloprid era segura, no irritante y eficaz contra las garrapatas y las pulgas. Sería de esperar que fuera eficaz contra los ácaros, pues presentan una respuesta similar a la de las garrapatas.

Claims

REIVINDICACIONES

1.Uso de una combinación de un piretroide y un compuesto de nicotinilo para la preparación de un producto para el control de acáridos parasitarios en animales, que comprende una formulación para aplicación dérmica a mamíferos, en la que el piretroide está presente a una concentración del 40 % al 60 % (p/p)

5 con la excepción del

uso para el control de garrapatas cuando el producto contiene deltametrina y acetamiprid.
2.

Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el piretroide es permetrina.
3.

Uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto de nicotinilo es imidacloprid.
4.

Uso de una combinación de un piretroide y un compuesto de nicotinilo para la preparación de un producto para el

10 control de acáridos parasitarios en animales, en la que el piretroide y el compuesto de nicotinilo están contenidos en dos formulaciones separadas para su aplicación simultánea.

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