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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen zur Bekämpfung von
bestimmten parasitären Insekten
und Acari mittels einer Kombination aus Pyrethroid- und Nicotinylverbindungen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen,
die eine Kombination aus Pyrethroid- und Chlornicotinyl-Verbindungen
umfassen, welche eine verstärkte
Aktivität
gegenüber
Acari, insbesondere Zecken und Milben, auf Säugetieren und in Räumlichkeiten
bereitstellen.
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Kurze Beschreibung
des Standes der Technik
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Von
besonderen Interesse gelten hier Zusammensetzungen, die gegen Insekten
wie etwa Flöhe
und Acari, wie z.B. Zecken und Milben, wirksam sind. Pyrethroide
sind dafür
bekannt, gegen Acari wirksam zu sein. Im US-Patent 5.236.954 wird
beispielgebend eine Flüssigphasenzusammensetzung
eines Pyrethroids in Konzentrationen von über 50 Gew.-% offenbart, die
als Basis für
andere Pyrethroid enthaltende Formulierungen in anderen physikalischen
Phasen als der flüssigen
Phase und für
Verfahren zum Einsatz derselben als Parasitizid verwendet werden
kann. Nicotinylverbindungen, insbesondere Chlornicotinyl, sind auch
dafür bekannt, gegen
Flöhe wirksam
zu sein. Die PCT-Anmeldung WO 93/24002 offenbart, dass bestimmte
1-[N-Halogen-3-pyridylmethyl)]-N-methylamino-1-alkylamino-2-nitroethylen-Derivate
für eine
systemischen Verwendung gegen Flöhe
bei Haustieren geeignet sind. Im US-Patent 6.001.858 wird die dermale
Aufbringung von Chlornicotinylverbindungen offenbart, die sich insbesondere
zur Bekämpfung
von parasitären
Insekten, wie z.B. Flöhen,
Läusen
oder Fliegen, auf Tieren eignen.
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Es
war jedoch nicht bekannt, ob die Zugabe von Pyrethroiden zu den
Nicotinylverbindungen die Aktivität der Pyrethroide verbessern
würde,
ohne dabei die Aktivität
der Letzteren gegen Flöhe
zu beeinträchtigen. Überraschenderweise
stellte sich heraus, dass die Kombination der Pyrethroide mit den
Nicotinylverbindungen eine verstärkte
Aktivität
gegen Acari sowie die Beibehaltung der weiterhin ausgezeichneten
Aktivität
gegen Flöhe
bewirkt.
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Die
WO 96/17520 betrifft Parasitizidformulierungen, die eine Nicotinylverbindung
und optional andere Wirkstoffe, einschließlich natürlicher oder synthetischer
Pyrethroide, umfasst.
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Die
EP 0.387.663 offenbart die
Kombination von Nitroiminoimidazolinen mit Pyrethroiden.
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Die
JP 63-126805 offenbart Insektizidzusammensetzungen, die Imino-substituierte
heterozyklische Verbindungen, nämlich
Imidacloprid, und einen Carbonsäureester,
wie z.B. Permethrin, umfassen.
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Das
US-Patent 5.661.164 umfasst eine Zusammensetzung zur Bekämpfung von
Termiten, die eine Kombination aus Imidacloprid und Permethrin,
ein Lösungsmittel
und einen Emulgator umfasst.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß der vorhergenden
Beschreibung umfasst die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Kombination
aus einer Pyrethroid- und einer Nicotinylverbindung zur Herstellung
eines Produkts zur Bekämpfung
von parasitären
Acari bei Tieren.
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Die
Zusammensetzung eignet sich insbesondere zur dermalen Bekämpfung von
parasitären
Acari und Insekten, insbesondere von Zecken, Milben und Flöhen, auf
Säugetieren
sowie zur Bekämpfung
von Flöhen, Zecken,
Milben und anderen dafür
anfälligen
Tieren in Räumlichkeiten.
Unter den Bezeichnungen "Bekämpfung" oder "bekämpfen" wird hierin die
Unschädlichmachung
von Insekten und Acari, vorzugsweise durch Tötung des Insekts oder der Acari,
in einem Ausmaß verstanden,
dass dabei zumindest 80% innerhalb von einigen Tagen, vorzugsweise
innerhalb von 2 Tagen, nach der Aufbringung sterben. Die Bezeichnung "Kombination" bezieht sich auf
einen Zustand, bei dem die zwei Wirkstoffe entweder miteinander
oder getrennt, jedoch gleichzeitig aufgebracht werden.
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In
der gegenwärtig
bevorzugten Ausführungsform
umfasst die Erfindung die Verwendung einer Zusammensetzung, die
eine Kombination aus Permethrin und Imidacloprid umfasst. Es wurde
herausgefunden, dass die Kombination dieser Wirkstoffe einen synergistischen
Effekt erzeugt, wodurch das Einsetzen der Aktivität gegen
(d.h. Bekämpfung
von) Acari, wie z.B. Zecken und Milben, sowie die Langzeitaktivität gegen
(Bekämpfung
von) Zecken und Flöhe(n)
signifikant verstärkt
wird. Dies wurde nicht erwartet, da Imidacloprid oder Permethrin
allein im Allgemeinen eine einge- schränkte Aktivität gegen
Acari, wie z.B. Zecken und Milben, aufweisen und Permethrin allein
im Allgemeinen über
eine eingeschränkte
und kurzzeitige Aktivität
gegen Flöhe verfügt. Überraschenderweise
stellte sich heraus, dass Imidacloprid in Kombination mit Permethrin
die Tötungsaktivität gegen
diese Parasiten signifikant verstärkt und somit eine ausgezeichnete
Bekämpfung
bereitstellt. Zudem ist die Imidacloprid-Aktivität bei Verwendung der Kombination
gegen Flöhe
nicht durch Permethrin beeinträchtigt
worden. Im Folgenden wird die vorliegende Erfindung ausführlicher
beschrieben.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Wie
zuvor dargelegt betrifft vorliegende Erfindung die Verwendung einer
Zusammensetzung, die eine Kombination aus Pyrethroiden und Chlornicotinylverbindungen
in wirksamen Konzentrationen umfasst, um eine verstärkte Aktivität gegen
Acari bereitzustellen ohne dabei die Aktivität der Nicotinylverbindungen
gegen Flöhe
zu beeinträchtigen.
Pyrethroid-Insektizide, die Verbindungen wie etwa Permethrin, Cyfluthrin,
Flumethrin und Fenvalerat umfassen, stellen stabilere synthetische
Analoga der natürlich
vorkommenden Pyrethrine dar. Pyrethroide binden sich an die Membranrezeptoren
entlang des Axons, was zu einer verlängerten Öffnung der Natriumkanäle führt, wodurch
es zu einer verlängerten
Depolarisierung, sich wiederholendem Nervenbrennen und synaptischen
Störungen
kommt, was hyperexzitatorische Sympto me auslöst. Nicotinylverbindungen weisen
eine bestimmte Wirkungsweise mit biologischen Aktivitäten auf,
die sich anatomisch und physiologisch von den Pyrethroiden unterscheiden.
Sie binden sich an nikotinergische Rezeptoren in der post-synaptischen Nervenregion,
was chemische Acetylcholin-Transmitter der Signale zwischen Nerven
daran hindert, sich zu binden und Signale zu übertragen. Wie berichtet sind
die Chlornicotinylverbindungen bezüglich der Bindungsstellen auf
Insektennerven spezifischer als Pyrethroide und als bei Acari oder
Wirbeltieren.
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Ohne
an eine bestimmte Theorie der vorliegenden Erfindung gebunden zu
sein, wird davon ausgegangen, dass sich die Nicotinylverbindungen
nicht ausreichend an Rezeptorstellen auf post-synaptischen Acari-Nervenstellen
binden, um für
Aktivität
zu sorgen. Die Chlornicotinylverbindungen sind deshalb gegen Zecken und
Milben unwirksam oder nur marginal aktiv.
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Überraschenderweise
stellt die Kombination aus einem Pyrethroid- und einem Chlornicotinyl-Insektizid
verstärkte
Aktivität
gegen Zecken und Milben bereit, während gleichzeitig die Aktivität der Chlornicotinylverbindungen
gegen Zecken und Milben bestehen bleibt. Die verstärkte Aktivität wird besonders
deutlich, wenn die zwei Verbindungen zum ersten Mal aufgebracht
werden, was eine raschere Tötung
von Acari als Permethrin allein bewirkt, und anschließend erneut
am Ende der wirksamen Behandlungsdauer, wenn die Wirkungen des Pyrethroid
allein nachzulassen beginnen.
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Veranschaulichende,
jedoch nicht einschränkende
Beispiele für
Pyrethroide umfassen Permethrin, Phenthrin, Cypermethrin, Cyhalothrin, λ-Cyhalothrin,
Cyfluthrin, Cyphenothrin, Tralomethrin, Tralocythrin, Deltamethrin,
Slubalinat, Fluvalinat, Flumethrin und Fenvalerat. Bevorzugt wird
dabei Permethrin, [(3-Phenoxyphenyl)methyl-3-92,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat].
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Chlornicotinylverbindungen
sind beispielsweise aus den europäischen Offenlegungsschriften
(veröffentlichten
EP-Anmeldungen) mit den Nummern 580.553, 464.830, 428.941, 425.978,
386.565, 383.091, 375.907, 364.844, 315.826, 259.738, 254.859, 235.725,
212.600, 192.060, 163.855, 154.178, 136.636, 303.570, 302.833, 306.696,
189.972, 455.000, 135.956, 471.372, 302.389; den deutschen Offenlegungsschriften
(veröffentlichten
DE-Ameldungen) mit den Nummern 3.639.877, 3.712.307; den japanischen
Offenlegungsschriften (veröffentlichten
JP-Anmeldungen) mit den Nummern 03-220176, 02-207083, 63-307857, 63-287764,
03-246283, 04-9371, 03-279359,
03-255072; den US-Patenten mit den Nummern 5.034.524, 4.948.798,
4.918.086, 5.039.686 und 5.034.404; den PCT-Anmeldungen mit den
Nummern WO 91/17659, 91/4965; der französischen Anmeldung 2.611.114;
und der brasilianischen Anmeldung 88 03 621 bekannt.
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Diese
Verbindungen können
vorteilhafterweise durch folgende allgemeine Formel (I) dargestellt
werden:
worin
R Wasserstoff
oder ein gegebenenfalls substituierter Acyl-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-,
Heteroaryl- oder Heteroarylalkyl-Rest ist;
A eine monofunktionelle
Gruppe, ausgewählt
aus Wasserstoff, Acyl, Alkyl und Aryl, oder eine bifunktionelle Gruppe
ist, die mit dem Rest Z verbunden ist;
E ein Elektronen anziehender
Rest ist;
X ein Rest -CH= oder =N- ist, wobei der Rest -CH=
gegebenenfalls statt eines H-Atoms
mit dem Rest Z verbunden ist;
Z eine monofunktionelle Gruppe,
ausgewählt
aus Alkyl, -O-R, -S-R und
ist oder eine bifunktionelle
Gruppe ist, die mit dem Rest A oder dem Rest X verbunden ist.
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Besonders
bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin die Reste
folgende Bedeutung haben:
R ist Wasserstoff oder ein gegebenenfalls
substituierter Acyl-, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder
Heteroarylalkyl-Rest.
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Als
Acylreste seien Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsulfonyl,
Arylsulfonyl und (Alkyl)(aryl)phosphoryl erwähnt, die ihrerseits gegebenenfalls
substituiert sind.
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Als
Alkyle seien C1-10-Alkyl, insbesondere C1-4-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, i-Propyl,
s- oder t-Butyl erwähnt,
die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind.
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Als
Aryle seien Phenyl oder Naphthyl, insbesondere Phenyl, erwähnt.
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Als
Aralkyl seien Phenylmethyl oder Phenethyl erwähnt.
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Als
Heteroaryl seien Heteroaryle mit bis zu 10 Ringatomen und N, O oder
S, insbesondere N, als Heteroatome erwähnt. Insbesondere sind Thienyl,
Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl und Benzothiazolyl zu erwähnen.
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Als
Heteroarylalkyle seien Heteroarylmethyl oder Heteroarylethyl mit
bis zu 6 Ringatomen und N, O oder S, insbesondere N, als Heteroatome
erwähnt.
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Substituenten,
die als Beispiele und bevorzugte Vertreter angeführt werden können, umfassen:
Alkyl
mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl sowie n-, i- und t-Butyl;
Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy sowie n-, i- und t-Butyloxy;
Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen,
wie z.B. Methylthio, Ethylthio, n- und i-Propylthio sowie n-, i-
und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere
1 bis 3, Halogen atomen, wobei die Halogenatome gleich oder unterschiedlich
sein können und
vor zugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor, sind,
wie z.B. Trifluormethyl Hydroxyl; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor,
Brom und Iod, insbesondere Fluor Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino;
Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, wie z.B. Methylamino,
Methylethylamino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino;
Carboxyl; Carboalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder
3, Kohlenstoffatomen, wie z.B. Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo
(-SO3H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise
1 bis 4, insbesondere 1 oder 2, Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylsulfonyl
und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie
z.B. Phenylsulfonyl; sowie Heteroarylamino und Heteroarylalkylamino,
wie z.B. Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethylamino.
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A
ist insbesondere Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter
Acyl-, Alkyl- oder
Arylrest, die vorzugsweise die für
R geltende Bedeutung haben. A kann zudem eine bifunktionelle Gruppe
sein. Zu erwähnen
sind hierbei gegebenenfalls substituierte Alkylene mit 1 bis 4,
insbesondere 1 bis 2, Kohlenstoffatomen, wobei die zu erwähnenden
Substituenten die zuvor angeführten
Substituenten sind und die Alkylengruppen gegebenenfalls durch Heteroatome,
ausgewählt
aus der aus N, O und S bestehenden Gruppe, unterbrochen sind.
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A
und Z können
zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen gesättigten
oder ungesättigten
heterozyklischen Ring bilden. Der heterozyklische Ring kann weitere
1 oder 2, gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen
enthalten. Heteroatome sind vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder
Stickstoff, und Heterogruppen sind vorzugsweise N-Alkyl, worin das
Alkyl in der N-Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1
oder 2, Kohlenstoffatome enthält.
Als Alkyle seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl sowie n- i- und
t-Butyl erwähnt.
Der heterozyklische Ring enthält
5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6, Ringglieder.
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Beispiele
für zu
erwähnende
heterozyklische Ringe umfassen Imidazolidin, Pyrrolidin, Piperidin,
Piperazin, Hexamethylenimin, Hexahydro-1,3,5-triazin, Hexahydrooxodiazin
und Morpholin, die jeweils gegebenenfalls substituiert sind, vorzugsweise
mit Methyl.
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E
ist ein Elektronen anziehender Rest, wobei in diesem Zusammenhang
insbesondere NO2, CN und Halogenalkylcarbonyl,
wie z.B. 1,5-Halogen-C1-4-carbonyl, insbesondere
COCF3, zu erwähnen sind.
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X
ist -CH= oder -N=.
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Z
steht für
die gegebenenfalls substituierten Reste Alkyl, -OR, -SR oder -NRR,
worin R und die Substituenten vorzugsweise die oben erwähnte Bedeutung
haben.
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Z
kann, abgesehen vom zuvor erwähnten
Ring, zusammen mit dem Atom, an das es gebunden ist, und dem Rest
=C- statt X einen gesättigten
oder ungesättigten
heterozyklischen Ring bilden. Der heterozyklische Ring kann weitere
1 oder 2, gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder -gruppen
enthalten. Die Heteroatome sind vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel
oder Stickstoff, und die Heterogruppen sind vorzugsweise N-Alkyl,
wobei die Alkyl- oder N-Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere
1 oder 2, Kohlenstoffatome enthält.
Als Alkyle seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl sowie n-, i- und
t-Butyl erwähnt
seien. Der heterozyklische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5
oder 6, Ringglieder. Zu erwähnende
Beispiele für
den heterozyklischen Ring umfassen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin,
Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin.
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Besonders
bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III):
worin
n = 1 oder 2 ist,
"Subst." einen oder mehrere
der oben angeführten
Substituenten, vorzugsweise Halogen, insbesondere Chlor, darstellt
und
A, Z, X und E die oben angeführte Bedeutung haben.
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Insbesondere
seien folgende Verbindungen erwähnt:
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Im
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung, die gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet ist, kann der Wirkstoff auf beliebige Weise kombiniert
werden, wie z.B. in einer wässrigen
Lösung,
Suspension oder Emulsion oder einer festen Matrix, wie z.B. in Ohrmarkierungen
oder Halsbändern.
Vorzugsweise sind beide Wirkstoffe in einem oder mehreren in der
Formulierung verwendeten Lösungsmitteln
löslich.
Der Wirkstoff kann durch Vermischen mit Füllstoffen, wie z.B. flüssigen Lö sungsmitteln,
unter Druck verflüssigten Gasen
und/oder festen Trägern,
gegebenenfalls unter Verwendung von Tensiden, kombiniert werden.
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Die
Konzentration der Wirkstoffe in der Zusammensetzung oder der Formulierung
sollte ausreichen, um die parasitären Insekten oder Acari zu
bekämpfen.
Die jeweilige Konzentration hängt
von der Form der Formulierung und dem Verabreichungsverfahren ab. Üblicherweise
kann das Pyrethroid je nach Verwendung (in Räumlichkeiten oder durch dermale
Aufbringung auf Säugetiere)
in Konzentrationen von 0,1 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise von 40 bis
60 Gew.-% bei dermaler Aufbringung auf Säugetiere, vorliegen. Die Nicotinylverbindungen
können
je nach Verwendung (in Räumlichkeiten
oder durch dermale Aufbringung auf Säugetiere) in Konzentrationen
von 0,001 bis 60 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 25 Gew.-% bei
dermaler Aufbringung auf Säugetiere,
vorliegen. insbesondere umfasst die Zusammensetzung zumindest 40
Gew.-% Permethrin und 8 bis 10 Gew.-% Imidacloprid. Präparate,
die vor Gebrauch verdünnt
werden, enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,1 bis 90
Gew.-%. Zur dermalen Aufbringung auf Tiere enthält die Formulierung ihn vorzugsweise
in einer Konzentration von 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis
20 Gew.-%. Anhand der hierin beschriebenen Lehren ist die Auswahl
des Typs und der Konzentration von Pyrethroiden, die für Säugetiere,
insbesondere Katzen, nicht toxisch sind, Fachleuten auf dem Gebiet
der Erfindung klar.
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Hierin
geeignete Lösungsmittel
können
aus der – wenn
auch nicht ausschließlich – aus Wasser, Ölen, Pyrrolidonen,
Alkoholen und zyklischen Carbonaten bestehenden Gruppe ausgewählt sein,
gegebenenfalls zusammen mit Co-Lösungsmitteln
aus ähnlichen
Gruppen. Bevorzugte Öle
umfassen leichtes Mineralöl
und Pflanzenöle.
Bevorzugte Pyrrolidone umfassen – wenn auch nicht ausschließlich – N-Methylpyrrolidon.
Bevorzugte Alkohole umfassen – wenn
auch nicht ausschließlich – aromatische
oder aliphatische Alkohole, wie z.B. Glykole, Benzylalkohol, Isopropanol,
Ethanol, Diethylenglykol, Propylenglykol, 2-Octyl-1-dodecanol und
Tetrahydrofurfurylalkohol. Diese liegen in einer Konzentration von
zumindest 0,01 bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere
1 bis 20 Gew.-%, vor. Bevorzugte zyklische Carbonate umfassen Ethylencarbonat
und Propylencarbonat. Besonders bevorzugt ist Propylencarbonat,
das in einer Konzentration von 2,5 bis 99,9999 Gew.-%, vorzugsweise
7,5 bis 90 Gew.-%, insbesondere 10 bis 90 Gew.-%, vorliegen kann.
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Weitere
geeignete Hilfsmittel umfassen: Konservierungsmittel, wie z.B. Benzylalkohol
(nicht erforderlich, wenn dieser bereits als Lösungsmittel vorliegt), Trichlorbutanol,
p-Hydroxybenzoeester, n-Butanol, Piperonylbutoxid und Wasser als
Löslichkeitsverbesserer.
Diese liegen in einer Konzentration von 0 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise
2,5 bis 12,5 Gew.-%, insbesondere 2,5 bis 10,0 Gew.-%, vor. Die
Summe aus Wirkstoffen, Lösungsmitteln
und Hilfsstoffen muss 100 Gew.-% ergeben.
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Als
Verdickungsmittel kommen beispielsweise anorganische Verdickungsmittel,
wie z.B. Bentonit, kolloidale Kieselsäure und Aluminiummonostearat,
organische Verdickungsmittel, wie z.B. Cellulosederivate, Polyvinylalkohole,
Polyvinylpyrrolidone und Copolymere davon, Acrylate und Methacrylate
in Frage.
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Hierin
geeignete Farbstoffe umfassen solche, die zur Verwendung in Arzneimitteln
zugelassen sind und gelöst
oder suspendiert werden können.
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Ausbreitungsmittel
umfassen – wenn
auch nicht ausschließlich – Öle, wie
z.B. Di-2-ethylhexyladipat, Isopropylmyristat,
Dipropylenglykolpelargonat, zyklische und azyklische Siliconöle, wie
z.B. Dimeticone und auch Co- sowie Terpolymere davon mit Ethylenoxid,
Propylenoxid und Formalin, Fettsäureester,
Triglyceride und Fettalkohole.
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Antioxidanzien
umfassen beispielsweise Sulfite oder Metabisulfite, wie z.B. Kaliummetabisulfit,
Ascorbinsäure,
butyliertes Hydroxytoluol, butyliertes Hydroxyanisol und Tocopherol.
Lichtstabilisatoren umfassen beispielsweise Substanzen aus der Klasse
der Benzophenone oder Novantisolsäure. Als Haftmittel kommen beispielsweise
polymere Verdickungsmittel, z.B. Cellulosederivate, Stärkederivate,
Polyacrylate und natürlich vorkommende
Polymere, wie z.B. Alginate und Gelatine, in Frage.
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Hilfsmittel
umfassen auch Emulgatoren, wie z.B. nichtionische Tenside, z.B.
polyoxyethyliertes Castoröl,
polyoxyethyliertes Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerinmonostearat,
Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether; ampholytische Tenside,
wie z.B. Natriumlaurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Monoethanolaminsalze
von Mono-/Dialkylpolyglykoletherorthophosphorsäureestern; und kationische
Tenside, wie z.B. Cetyltrimethylammoniumchlorid.
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Bei
geringer Toxizität
gegenüber
Warmblütern
eignen sich die Formulierungen gemäß vorliegender Erfindung zur
Bekämpfung
von parasitären
Insekten, die in Räumlichkeiten
und bei Tieren, einschließlich
Hunden, Katzen, Pferden, Rindern, Schweinen, Schafen, sowie Menschen
vorkommen. Diese sind gegen alle oder einzelne Phasen der Schädlingsentwicklung
und gegen resistente und normal empfindliche Spezies von Schädlingen
aktiv.
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Bei
der praktischen Umsetzung der Erfindung kann die Zusammensetzung
auf beliebige Weise aufgebracht werden. Bei dermalen Aufbringungen
kann die Zusammensetzung beispielsweise aufgebracht werden, indem
ein geringes, jedoch wirksames Volumen auf eine Stelle am Tier geträufelt wird.
In der vorliegenden Ausführungsform
der Erfindung werden synergistische Ergebnisse erzielt, wenn die
Wirkstoffe gleichzeitig als getrennte Formulierungen aufgebracht
werden. Eine Kombination aus den Pyrethroiden und der Nicotinylverbindung
in einer einzigen Formulierung wird bevorzugt.
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Die
Kombination ist besonders gegen Siphoneptera (Flöhe) und Acari (Zecken und Milben)
wirksam. Überraschenderweise
stellte sich heraus, dass die Kombination gegen die Zeckenspezies
auf Hunden, Demacentor variabilis und Rhipicephalus sanguineus,
wirksam ist. Die Ergebnisse waren nicht zu erwarten, da der Agonist
oder die Antagonisten von Acetyclolin-Rezeptoren von Insekten, wie
z.B. Imidacloprid, keine nennenswerte Aktivität gegen Acari, wie z.B. Zecken
und Milben, zeigen. Dennoch führt
die Kombination davon mit Permethrin zu deutlich verstärkter Aktivität gegen
diese Parasiten. Zudem wird die außergewöhnliche Aktivität von Chlornicotinylverbindungen
gegen Flöhe
nicht reduziert.
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Die
Zusammensetzung kann gemäß der Erfindung
zusätzlich
auch andere Wirkstoffe umfassen, wie z.B. Insektenwachstumsregler
(Pyriproxifen oder Methopren, die das Präparat oder die Wirksamkeit
der Kombination nicht stören).
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Wirkstoffe,
die für
die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, umfassen Imidacloprid,
AKD 1022 und Ti 435.
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AKD
1022 ist ein Chlornicotinylderivat der folgenden Formel:
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Ti
435 ist ein Chlornicotinylderivat der Formel
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In
den folgenden Beispielen sind die verwendeten Wirkstoffe [(3-Phenoxyphenyl)methyl-3-92,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancarboxylat]
mit der Trivialbezeichnung Permethrin und 1-[(6-Chlor-3-pyridinyl)methyl]-N-nitro-2-imidazolidinimin
mit der Trivialbezeichnung Imidacloprid.
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Die
Erfindung wird nun näher
beschrieben, ist aber nicht auf nachstehende Beispiele beschränkt, worin
alle Teile und Prozentangaben, sofern nicht anders angegeben, gewichtsbezogen
sind.
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BEISPIELE
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Beispiel 1
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Der
Zweck dieser Studie betraf die Ermittlung einer vergleichenden Bekämpfung von
Flöhen
und Zecken über
einen Zeitraum von 30 Tagen bei kombinierter Anwendung eines dermal
auf Hunde aufgebrachten Pyrethroid- und eines Chlornicotinyl-Insektizids.
Diese Kombination wurde mit Permethrin allein, Imidacloprid allein,
Fipronil und Selamectin verglichen. Die letzteren zwei Verbindungen
sind in Produkten enthalten, die für sich beanspruchen, sowohl
Zecken als auch Flöhe
zu bekämpfen.
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36
Hunde wurden in 6 Gruppen aus je 6 Hunden eingeteilt. Jeder der
Hunde erhielt eine einzelne topisch verabreichte Behandlung von
entweder "Kiltix", einem von der Bayer
Corporation erhältlichen
Produkt, das 45 Gew.-% Permethrin enthält, Advantage®, einem
von der Bayer Corporation erhältlichen
Produkt, das 9,1 Gew.-% Imidacloprid + 9,1 Gew.-% Imidacloprid enthält, Top
Spot®,
einem von Merial erhältlichen
Produkt, das 9,7 Gew.-% Fipronil enthält, oder Revolution®,
einem von Pfizer Inc. erhältlichen
Produkt, das 12 Gew.-% Selamectin enthält, in den geeigneten Dosen
und gemäß den Beipacktext-Anweisungen
für die
verschiedenen Produktanwendungen. Die Vergleichshunde blieben unbehandelt.
Alle Produkte wurden in den handelsüblichen Einheitsdosenappliziertuben
bereitgestellt.
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Die
Hunde wurden mit einem milden, arzneimittelfreiem Shampoo gewaschen
und gründlich
gekämmt,
um Flöhe
oder Zecken 7 bis 14 Tage vor der Behandlung zu entfernen. Den Hunden
wurden an Tag –3
100 ungefütterte
Zecken (520 Dermacentor variabilis und 50 Rhipiciphalus sanguineus)
und 100 ungefütterte
erwachsene Flöhe
in das Fell gesetzt. Die lebenden Flöhe und Zecken wurden an Tag –1 gezählt.
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Die
Hunde wurden beginnend mit der höchsten
bis zur niedrigsten Vorbehandlungsgesamtanzahl an gezählten lebenden
Zecken eingeteilt. Die 36 Hunde mit der höchsten Anzahl wurden für die Studie
ausgewählt.
Jede folgende Gruppe aus 6 Hunden bildete einen Block. Die Behandlung
wurde innerhalb jedes Blocks von Hunden zufällig zugewiesen.
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Jeder
der Hunde wurde an den Tagen 1, 7, 14, 21 und 28 nach der Behandlung
auf Flöhe
und Zecken sichtgeprüft.
Das Fell wurde mit Daumen und Fingern geteilt, um die Flöhe und Zecken
zu zählen.
Die Anzahl an lebenden Zecken wurde nach Spezies aufgezeichnet.
Lebende Zecken wurden lediglich an den Tagen 2, 8, 15, 22 und 29
visuell gezählt:
Die Hunde wurden an den Tagen 3, 9, 16,23 und 30 gekämmt. Sämtliche
restliche lebende Flöhe
und Zecken wurden gezählt
und entfernt.
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Die
Dosis der verschiedenen Verbindungen ist Tabelle 1 zu entnehmen.
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Aus
dieser Studie können
die folgenden signifikanten Schlüsse
gezogen werden.
- 1. Die Kombination aus Permethrin
und Imidacloprid führte
zu einer rascheren Tötung
beider Spezies von Zecken (D. variabilis und R. sanguineus) als
Permethrin oder Imidacloprid jeweils allein. Die Kombination sorgte
für einen
Tötungsprozentsatz
von 82 bis 86% an Tag nach der Aufbringung und für einen etwa 100%igen Tötungsprozentsatz
für beide
Spezies von Zecken spätestens
an Tag 3 nach der Aufbringung. Die alleinige Aufbringung von Permethrin
benötigte
7 Tage, um einen 100%igen Tötungsprozentsatz
bei Zecken zu erreichen. Die Aufbringung von Selamectin benötigte 9
Tage, um lediglich einen 83%igen Tötungsprozentsatz der D. variabilis
zu erreichen, wonach diese Verbindung ihre Wirksamkeit verlor. Selamectin führte zu
einer früheren
Tötung
von R. sanguineus (87% an spätestens
Tag 3), wobei die Zeckentötung
mittels Selamectin rasch abnahm und spätestens an Tag 16 nach der
Aufbringung vernachlässigbar
war. Fipronil führte
zu einer frühen
Tötung, ähnlich der
Kombination aus Permethrin und Imidacloprid.
- 2. Die Zeitspanne, während
der es zu einer signifikanten Zeckenbekämpfung mittels der Kombination
aus Permethrin und Imidacloprid kam, war signifikant länger als
bei der alleinigen Verwendung von Permethrin, der alleinigen Verwendung
von Imidacloprid, Selamectin oder Fipronil. Die Daten zeigen, dass
durch die Kombination aus Permethrin und Imidacloprid 85 bis 92%
beider Spezies von Zecken spätestens
an Tag 28 nach der Aufbringung beseitigt worden waren.
- 3. Die Tötung
von Flöhen
auf Hunden wurde von der Gegenwart von Permethrin in der Formulierung
nicht beeinträchtigt.
Tabelle 4 zeigt, dass Permethrin allein eine bestimmte tödliche Wirkung
auf Flöhe
an den Tagen 1 bis 21 ausüben
konnte, während
Imidacloprid im Wesentlichen sämtliche
Flöhe von
Tag 1 bis 30 töten
konnte. Die Kombination aus Permethrin und Imidacloprid zeigte eine
gleich wirksame Tötung
von Flöhen
von Tag 1 bis Tag 30. Selamectin war weder so wirksam wie Imidacloprid
noch wie die Kombination aus Imidacloprid und Permethrin. Die letztere
Verbindung benötigte
3 Tage, um eine signifikante Tötung
von Flöhen
aufzuweisen, wobei diese tödliche
Wirkung spätestens
an Tag 28 nach der Aufbringung im Sinken begriffen schien. Fipronil
zeigte eine Tötungsgeschwindigkeit
von Flöhen,
die gleich der von Imidacloprid oder der Kombination aus Imidacloprid
und Permethrin war.
- 4. Das rasche Einsetzen der Tötung von sowohl Flöhen und
Zecken mit der Kombination aus Permethrin und Imidacloprid weist
darauf hin, dass es zu einer wirksamen Ausbreitung beider Wirkstoffe
gekommen war.
- 5. Die Zeitspanne, während
der die Kombination wirksam gegen beide Spezies von Zecken und Flöhen wirksam
blieb, weist darauf hin, dass es zu einer geeigneten Verteilung
der Wirkstoffe in die Haut der Tiere gekommen war.
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Dies
zeigt, dass die Kombination aus Pyrethroid- und Chlornicotinyl-Verbindungen
eine synergistische Wirkung bei der Tötung von Zecken bewirkt und
beim Töten
von Flöhen
wirksam bleibt. Die tödliche
Wirksamkeit bei Zecken setzte früher
ein und blieb mit der Kombination länger bestehen, als dies mit
Permethrin oder mit Imidacloprid allein der Fall war.
-
Beispiel 2
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Die
obige Studie umfasste eine Bewertung der Sicherheit der verschiedenen
Verbindungen. Diese wurde durch Überprüfen der
Haut an der/den Aufbringungsstelle(n) und dem Verhalten der Hunde
nach der Aufbringung ermittelt. Keine der Formulierungen hinterließ an der
Aufbringungsstelle eine Reizung, und keiner der Hunde zeigte nach
der Aufbringung Unwohlsein. Deshalb wurde festgestellt, dass die
Kombination aus Permethrin und Imidacloprid sicher, nichtreizend
und wirksam bei der Bekämpfung
von Zecken und Flöhen war.
Es wird auch angenommen, dass die Kombination gegen Milben wirksam
ist, da diese eine den Zecken ähnliche
Reaktion zeigen.
oder eine bifunktionelle Gruppe ist, die mit dem Rest A oder dem Rest X verbunden ist.
