DE69908626T2

DE69908626T2 - Orale kombination von lufenuron und nitenpyram gegen flöhe

Info

Publication number: DE69908626T2
Application number: DE69908626T
Authority: DE
Inventors: Olivier Tinembart; Michel Franc; Jean Steffan
Original assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH; Novartis AG
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-07
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2019-10-08
Also published as: EP1119256A1; NZ510846A; PT1119256E; DE69908626D1; CN1323161A; RU2233590C2; AU6090599A; EP1119256B1; ZA200102715B; AU757825B2; KR20010075604A; CA2345132A1; DK1119256T3; ATE241908T1; US20030139459A1; WO2000021371A1; JP2002527362A; US20020058683A1; ES2201775T3; BR9914365A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft veterinäre Zubereitungen, die auf einer Kombination von Nitroenaminderivaten der nachstehend genannten Formel (I) mit Benzoylharnstoffderivaten der auch nachstehend genannten Formel (II) basieren und deren Verwendung bei der systemischen Bekämpfung von Flöhen auf Haustieren sowie die Herstellung und Verwendung solcher Zubereitungen und Kombinationen.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine Veterinärzusammensetzung, die eine für die Bekämpfung von Flöhen wirksame Menge einer Kombination einer Verbindung der Formel (I)
worin R₁ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt;
R₂ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt;
R₃ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt und
A Heterocyclyl darstellt, das unsubstituiert oder einmal oder wiederholt mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist;
und einer Verbindung der Formel (II)
worin
X Halogen darstellt;
X₁ Wasserstoff oder Halogen darstellt;
X₂ Wasserstoff oder Halogen darstellt;
Y₁ Wasserstoff oder Halogen darstellt;
Y₂ Wasserstoff oder Halogen darstellt;
Y₃ Wasserstoff oder Halogen darstellt;
Z₁ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl darstellt und
Z₂ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl darstellt und einen physiologisch verträglichen Formulierungsexzipienten umfasst.
Die Nitroenaminderivate der Formel (I) und die Benzoylharnstoffderivate der Formel (II) sind bekannte Insektizide.
Ein bekannter Vertreter der Nitroenamine der Formel (I) ist Nitenpyram der Formel (III)
IUPAC Name: (E)-N-(6-Chlor-pyridin-3-ylmethyl)-N-ethyl-N'-methyl-2-nitrovinylidendiamin. Nitenpyram und seine Herstellung werden in EP-0 302 389 als Beispiel 41 auf Seite 63 beschrieben. Die veröffentlichte Anmeldung offenbart eine eher große Gruppe von Nitroenaminen, wovon Nitenpyram nur ein ausgewählter Vertreter ist. Diese Nitroenamine werden darin als Kontaktinsektizide und Kontaktacarizide beschrieben. Weitere Nitroenamine werden in EP-0 302 833 offenbart. Aus EP-0 616 494 ist bekannt, dass Nitenpyram auch oral an Wirtstiere verabreicht werden kann. Die synergistische Kombination von Lufenuron mit einer Vielzahl von anderen Pestiziden, einschließlich auch Nitenpyram, wird in WO 95/33380 vorgeschlagen. Darin vorgeschlagene Kombinationen sind jedoch Pflanzen pestizidzusammensetzungen für die Oberflächenbehandlung von Pflanzenblättern gegen Schädlingsbefall.
Eine Vielzahl von Benzoylharnstoffen, die unter Formel (II) fallen, und auch deren Herstellung und Verwendung werden in US-5 420 163 und in der darin zitierten Literatur beschrieben.
Verbindungen der Formel (II), worin X F darstellt, X₁ 6-F darstellt, X₂ H darstellt, Y CF₂CHFCF₃ darstellt, Y₁ 2-F darstellt, Y₂ 3-Cl darstellt, Y₃ 5-Cl darstellt, Z₁ H, Methyl oder Ethyl darstellt und Z₂ H, Methyl oder Ethyl darstellt und worin mindestens Z₁ oder Z₂ Methyl oder Ethyl darstellt, werden in WO 98/19542 offenbart.
Verbindungen der Formel (II), worin X F darstellt, X₁ 6-F darstellt, X₂ H darstellt, Y CF₂CHFCF₃ darstellt, Y₁ 2-F darstellt, Y₂ 3-Cl darstellt, Y₃ 5-Cl darstellt, Z₁ H, Methyl oder Ethyl darstellt und Z₂ H, Methyl oder Ethyl darstellt und worin mindestens Z₁ oder Z₂ Methyl oder Ethyl darstellt, werden in WO 98/29542 beschrieben.
Verbindungen der Formel (II), worin X F darstellt, X₁ 6-F darstellt, X₂ H darstellt, Y CF₂CHFCF₃ darstellt, Y₁ 3-Cl darstellt, Y₂ H darstellt, Y₃ 5-Cl darstellt, Z₁ H, Methyl oder Ethyl darstellt und Z₂ H, Methyl oder Ethyl darstellt und worin mindestens Z₁ oder Z₂ Methyl oder Ethyl darstellt, werden in WO 98/19543 beschrieben.
Verbindungen der Formel (II), worin X F darstellt, X₁ 6-F darstellt, X₂ H darstellt, Y CH(CH₃)CF₂R darstellt, R CF₃ oder CF₂CF₃ darstellt, Y₁ 2-H oder F darstellt, Y₂ 3-Cl darstellt, Y₃ 5-Cl darstellt, Z₁ H darstellt und Z₂ H darstellt, werden in WO 98/19995 beschrieben.
Verbindungen der Formel (II), worin X F darstellt, X₁ 6-F darstellt, X₂ H darstellt, Y CF=CFCF₃ oder CF₂CF₂=CFCF₃ darstellt, Y₁ 3-Cl darstellt, Y₂ H darstellt, Y₃ 5-Cl darstellt, Z₁ H darstellt und Z₂ H darstellt, werden in WO 98/19994 beschrieben.
Kombinationen einer Verbindung der Formel (II), worin X F darstellt, X₂ 6-F darstellt, X₂ H darstellt, Y CF₂CFHOCF₃ darstellt, Y₁ 3-Cl darstellt, Y₂ H darstellt, Y₃ H darstellt, Z₁ H darstellt und Z₂ H darstellt, mit anderen antiparasitären Mitteln werden in WO 98/25466 beschrieben.
Ein bekannter Vertreter der Formel (II) ist Lufenuron aus EP-0 179 021. Die hier in Frage kommende Substanz ist (R,S)-1-[2,5-Dichlor-4-(1,1,2,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)-phenyl]-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff.
Ein weiterer bekannter Vertreter der Formel (II) ist Novaluron von EP-0 271 923. Die hier in Frage kommende Substanz ist (+)-1-[3-Chlor-4-(1,1,2-trifluor-2-trifluormethoxyethoxy)-phenyl]-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff.
Die in den Definitionen der Substituenten vorliegenden Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt, in Abhängigkeit von der Anzahl der Kohlenstoffatome, sein und sie können beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl, sowie die verzweigten Isomere davon, beispielsweise Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Isopentyl, Neopentyl oder Isohexyl sein. C₃-C₇-Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl. Typische Reste Y, die teilweise oder vollständig halogeniertes C₁-C₆-Alkyl oder vollständig halogeniertes C₁-C₆-Alkyl, das durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder teilweise oder vollständig halogeniertes C₂-C₆-Alkenyl bedeuten, sind: Geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylreste, die teilweise oder vollständig mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert sind und deren Kohlenstoffkette nicht unterbrochen ist oder an einem Punkt durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist oder geradkettige oder verzweigte C₂-C₆-Alkenylreste mit einer Kohlenstoffdoppelbindung, wie OCF₃, OC₂F₅, OC₃F₇, OC₄F₉, OC₅F₁₁, OC₆F₁₃, OCF(CF₃)₂, OCF(C₂F₅)(CF₃) OCF(C₂F₅)(C₂F₅), OCF₂OCF₃, OCF₂OCF(C₂F₅)₂, OCF₂CHFCF₃, OCH(CF₃)CF₂CF₃, OCH(CF₃)CF₂C₂F₅, OCF=CFCF₃, OCF₂CF₂=CFCF₃, OCF₂(CF₃)CF₂=CFCF₃, OCF₂CCl₃, OCF₂CHCl₂, OCF₂CHF₂, OCF₂CFCl₂, OCF₂CHBr₂, OCF₂CHClF, OCH₂CHBrCH₂Br, OCF₂CHBrF, OCClFCHClF und so weiter. Alkoxyreste stammen von den Alkylgruppen, Halo bedeutet Halogen und ist normalerweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Chlor, wobei ein teilweise oder vollständig halogenierter Substituent ein oder mehrere gleiche oder verschiedene Halogenatome enthalten kann. Obwohl angemessene Angaben zu der Anzahl von enthaltenen Kohlenstoffatomen, die von Fall zu Fall in der entsprechenden Gruppe enthalten sind, erfolgten, ist Alkenyl entweder geradkettig, beispielsweise Vinyl, 1-Methylvinyl, Allyl, 1-Butenyl oder 2-Hexenyl, oder verzweigt, beispielsweise Isopropenyl.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist Heterocyclyl zu verstehen als mittlere aliphatische oder aromatische cyclische Reste, die mindestens ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom enthalten. Fünf- und sechsgliedrige Heterocyclen sind bevorzugt. Heterocyclyl schließt typischerweise Substituenten, wie Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrryl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Dihydrofuryl, Dihydropyranyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Oxazolinyl, Oxazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl und Dioxanyl, ein. Vorzug wird insbesondere jenen gegeben, die unsubstituiert sind oder ein oder zwei Halogenatome aufweisen, Halogen bedeutet in diesem Fall Fluor, Chlor oder Brom, jedoch insbesondere Chlor. Von diesen heterocyclischen Resten sind Pyridyl, Thiazolyl und Tetrahydrofuryl besonders bemerkenswert. Insbesondere bevorzugt sind jedoch 6,5-Dichlorpyridin-3-yl, insbesondere 6-Chlorpyridin-3-yl, jedoch auch 5-Chlorthiazol-3-yl und Tetrahydrofur-3-yl, ganz besonders 6-Clorpyridin-3-yl. Die speziell genannten Reste werden im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung als bevorzugte Ausführungsformen betrachtet.
Beim Betrachten der Kinetik von beiden Substanzklassen, jener von den Nitroenaminderivaten der Formel (I) und jener von den Benzoylharnstoffderivaten der Formel (II), wird festgestellt, dass nach Anwendung auf ein Tier Benzoylharnstoffe aufgrund ihrer langsamen Erhöhung der Blutzählungen und hohen Blutspiegel über längere Zeiträume hervorragen. Dies bedeutet, dass obwohl die Aktivität sehr langsam zunimmt, sie für einen langen Zeitraum bei einem hohen Spiegel verbleibt. Im Allgemeinen zeigen die Benzoylharnstoffderivate ihre volle Wirkung nur Tage oder Wochen nach der Verabreichung. Diese Wirkung setzt sich aber für Wochen oder auch einige Monate fort. Im Gegensatz dazu zeigen Nitroenamine ihre vollständige Wirkung fast direkt nach Verabreichung, jedoch dauert sie nur ein paar Stunden oder maximal 1 bis 2 Tage.
Obwohl beide Substanzklassen Insektizide darstellen, zeigen sie eine völlig andere Wirkungsart. Beide Substanzklassen unterbrechen tatsächlich den Lebenszyklus des Insekts, jedoch jede Substanzklasse auf ihre eigene spezielle Weise. Während die Nitroenamine als sogenannte Adultizide, die als Kontaktgifte wirken, eingestuft werden, gehören die Benzoylharnstoffderivate zur Klasse von Oviziden oder Larviziden, in Abhängigkeit von der Rate der Konzentration. Das bedeutet, dass Nitroenaminderivate als Kontaktgifte hauptsächlich die erwachsenen, auf dem Wirtstier lebenden Insekten töten, wohingegen die Benzoylharnstoffderivate zwar die erwachsenen Flöhe hinterlassen, aber Eiablage verhindern oder zum Legen von sterilen Eiern führen oder den Übergang von einem Stadium zum nächsten Jugendstadium blockieren.
Nitroenamine der Formel (I) sind äußerst wirksam, wenn sie als Kontaktinsektizide, beispielsweise extern, das heißt örtlich auf den Pelz eines befallenen Wirtstiers verabreicht werden. Sie zeigen auch eine bestimmte systemische Wirkung, das heißt, wenn sie oral, parenteral oder durch Injektion auf das befallene Wirtstier verabreicht werden. Aus EP-0 616 494 ist beispielsweise bekannt, dass Nitenpyram schon nach nur 30 Minuten in dem in-vitro-Test eine erste wesentliche Wirkung zeigt, das heißt nach Füttern von Flöhen mit kontaminiertem Blut. 100% Wirksamkeit wird nach 24 Stunden erreicht. Es wird hierin auch beschrieben, dass 6 Stunden nach oraler Verabreichung an Katzen Nitenpyram eine Wirkung von 60% gegen die auf den Katzen vorliegenden Flöhe erreicht und am 2. Tag erneuten Befalls noch 55% Wirkung ergibt. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass, um vollständige Wirkung zu erreichen, Nitenpyram oral in ein oder zwei Tagesintervallen zu verabreichen ist, was für den Halter kaum angemessen ist.
Der Befall von Flöhen auf Haustieren wirft für den Veterinärmediziner noch ein weiteres Problem auf, das noch nicht befriedigend gelöst wurde.
Flöhe haben. einen sehr komplizierten Lebenszyklus. Dies ist auch der Grund, warum keine der bekannten Methoden bei deren Bekämpfung völlig befriedigend ist. Die bekannten Methoden zielen entweder nur auf die Bekämpfung der erwachsenen Flöhe im Pelz des Wirtstiers und hinterlassen vollständig nur die verschiedenen Jugendstadien der Flöhe, welche nicht nur im Pelz des Tieres vorliegen, sondern auch auf dem Boden, in Teppichen, in den Tierlagern, auf Sesseln, im Garten und allen anderen Orten, mit denen das befallene Tier in Kontakt kommt oder sie beabsichtigen nur, die Jugendstadien zu bekämpfen.
Erwachsene Katzen- und Hundeflöhe (Ctenocephalides felis und C. canis) leben als blutsaugende Parasiten normalerweise in dem Pelz der Wirtskatze oder Wirtshund. Sie fressen von dem Blut des Wirtstiers und legen ihre Eier in seinen Pelz. Da jedoch diese Eier nicht selbst anhaftend sind, fallen sie im Allgemeinen schnell ab und können auf dem Boden, in Teppichen, im Korb des Hundes oder der Katze, auf Sesseln, die für das Tier verwendet werden, im Hinterhof und deshalb irgendwo, wo das befallene Tier in der Regel hingeht, gefunden werden.
Dies bedeutet, dass das gesamte Lebensgebiet der Wirtstiere mit den Floheiern, aus denen sich unter normalen Bedingungen innerhalb von zwei Tagen Larven bilden, befallen ist. Drei Entwicklungsstadien der Larve können unterschieden werden und jedes dauert drei Tage. Im letzten Stadium spinnt sich die Larve in ihren Kokon und wird in die Puppe umgewandelt. Unter günstigen Bedingungen, das heißt 33°C und bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 65% findet die Überführung von dem Ei zu der Puppe in etwa 8 bis 10 Tagen statt. Nach etwa weiteren 8 Tagen entwickeln sich die jungen Flöhe in den Kokons, die sich noch auf dem Boden, in den Teppichen, den Betten, Stühlen usw. befinden. Die jungen erwachsenen Flöhe bleiben dort bis sie die Anwesenheit eines annehmbaren Wirtstiers empfinden, dann schlüpfen sie aus ihrem Kokon und versuchen auf das Wirtstier zu springen. Es kann daraus ersichtlich werden, dass es mindestens drei Wochen für einen jungen Floh dauert, der sich aus einem Ei entwickelt hat, zu einer Position zu gelangen, um das Wirtstier erneut zu befallen.
Jedoch in Abhängigkeit von den Umweltbedingungen kann dieser junge Floh auch in seinem Kokon für Monate, möglicherweise bis zu einem Jahr verbleiben. Andererseits kann die Entwicklung vom Ei zum erwachsenen jungen Floh unter weniger optimalen Bedingungen 4 bis 5 Monate dauern. Um ihre Sexualreife zu erreichen, brauchen die Flöhe Blut als Nahrungsmittel, um in der Lage zu sein, sich zu reproduzieren und darüber hinaus muss dieses Blut aus dem richtigen Wirtstier stammen.
Dieser lange Lebenszyklus, der durch verschiedene Stadien gelangt und auch zum Teil unabhängig von dem Wirtstier stattfinden kann, erfordert spezielle Flohbekämpfungszusammensetzungen und Verfahren, die bis jetzt noch nicht erzeugt wurden.
Auch wenn die Flöhe im Pelz des Wirtstiers erfolgreich bekämpft werden können, das heißt, wenn alle erwachsenen Flöhe durch ein geeignetes Kontaktgift getötet werden, besteht für die Katze oder den Hund für Wochen oder auch Monate noch ein Risiko von konstantem Neubefall durch neu schlüpfende Flöhe aus der Tierumgebung. Ein typischer Kreislauf setzt ein, der zum konstanten Wiederbefall führt, auch wenn das Wirtstier nicht mit einem befallenen Tier der gleichen Spezies in Kontakt kommt. Der Halter des Tiers kann häufig nicht das Ende dieses Prozesses sehen, da er nur entdeckt, dass sein scheinbar erfolgreich behandeltes Tier nach einer geringen Zeit wieder Flöhe aufweist. Dies führt häufig zu Enttäuschung und zum Entzug der scheinbar uneffektiven Behandlung.
Flohbefall von Hunden und Katzen hat unerwünschte Nebenwirkungen nicht nur für das zu behandelnde Tier, sondern auch für seinen Halter. Flohbisse führen beispielsweise zu örtlicher Hautreizung oder lästigem Jucken und häufig ändert es sich zu starkem Kratzen und Schädigung der Haut, wobei folglich starke Infektion einsetzt. Eine große Anzahl der häufig gebissenen Tiere wird mit der Zeit auf die Flohausscheidungen allergisch, was zu sehr juckenden und krustigen Hautveränderungen um die Bissstellen auf dem Tierkörper führt. Diese Hautveränderungen haben normalerweise einen Durchmesser von etwa 3 mm oder mehr und machen das Tier häufig boshaft und veranlassen es zum Kratzen, sodass es folglich zu einem teilweisen Haarverlust kommt. Zusätzlich sind Floh befallene Tiere somit einer größeren Gefahr ausgesetzt, dass sie mit Dipylidium, einer Art Bandwurm befallen sind, der durch infizierte Flöhe übertragen wird und nur mit großer Schwierigkeit bekämpft werden kann.
Flohbefall ist nicht nur äußerst lästig für das befallene Tier, sondern hat auch unerwünschte Folgen für den Halter, da er schließlich erkennt, dass sein Haustier sich ungewöhnlich verhält und krank sein muss und leidend und dass er helfen muss. Zusätzlich kann es unerwünschte Folgen für den Halter geben, wenn er sich nicht von seinem Tier fern hält oder es stirbt oder zeitweilig von der Lebensumgebung entfernt, da frisch geschlüpfte Flöhe in dem Boden auch zwangsweise den Menschen befallen können, wenn ein geeignetes Wirtstier für einen langen Zeitraum nicht erreichbar ist, obwohl sie sich nicht fortpflanzen können, wenn Menschenblut nur die einzige Nahrungsquelle ist. Selbst wenn der Hund oder die Katze gegenwärtig ist, kann der Halter von den Flöhen gebissen werden.
Weiterhin können Hunde- und Katzenflöhe oder deren Ausscheidungen zu allergieähnlichen Hautproblemen von vielen Menschen führen, die den Eigentümer in vielen Fällen zwingen, sich von dem Tier zu trennen. Es war deshalb immer erwünscht, Flöhe von Hunden und Katzen wirksam zu bekämpfen.
Eine Reihe von üblichen Bekämpfungsmethoden ist bekannt, jedoch haben sie verschiedene Arten von Nachteilen. Wenn der Halter beispielsweise Flohkämme verwendet, dann ist die einzige Wahl, das Tier sorgfältig und häufig zu kämmen, was in Abhängigkeit von der Größe des Tiers sehr zeitaufwendig sein kann und es wird teilweise nicht von jedem Tier angenommen. Auch ist nicht jeder Halter vorbereitet oder in der Lage, die dafür benötigte Zeit aufzuwenden. In bestimmten Fällen können geeignete flohwirksame Shampoos nicht erfolgreich angewendet werden, da insbesondere Katzen und zahlreiche Hunde sich vom Halter überhaupt nicht oder nur mit Gewalt baden lassen. Außerdem dauert die Wirkung solcher Badebehandlung maximal circa eine Woche und das ganze aufwendige Verfahren muss wiederholt werden. Die gleichen oder sehr ähnliche Probleme erwachsen beim Anwenden von Tauchungen oder Spülungen. Die Verwendung von stäubenden Pulvern wird im Allgemeinen auch nicht ohne Widerstand des Tiers angenommen, da es einige Minuten braucht, um die gesamte Hautoberfläche gleichmäßig zu behandeln und unvermeidlich Staub Mund, Nase und Augen erreicht. Selbst bei sorgfältiger Auftragung kann die Möglichkeit, dass das Pulver durch das Tier und den Menschen inhaliert wird, nicht ausgeschlossen werden. Es ist praktisch unvermeidlich, dass der Mensch auch in mehr oder weniger intensiven Kontakt mit der Zusammensetzung kommt.
Bei der Verwendung von Sprühungen gibt es für viele eine unangenehme Überraschung, da die meisten Tiere, insbesondere Katzen, die Flucht ergreifen oder aggressiv reagieren, sobald sie das Sprühgeräusch hören. Darüber hinaus haben auch Sprühungen alle die für Pulver erwähnten Nachteile und zusätzlich werden sie noch in der Atmosphäre fein verteilt und deshalb durch Menschen und Tiere inhaliert. Flöhe werden auch häufig mit sogenannten Flohhalsbändern bekämpft, die gute Wirksamkeit für einen Übergangszeitraum garantieren. Eine gewisse Schwäche dieser Behandlung ist insbesondere die örtlich sehr begrenzte Anwendung. Die Tötungswirksamkeit in den Nacken- und Brustflächen ist im Allgemeinen 100%, jedoch Teile des Körpers, die weiter weg sind, werden stark befallen, zusätzlich gibt es eine Zeitgrenze für die Wirksamkeit dieser Halsbänder. Nebenbei sind viele von diesen Halsbändern unattraktiv und können das Tier stören. Man kann auch heute Scheiben kaufen, die von üblichen Halsbändern hängen und wirksam sein sollten. Diese sind von einem attraktiven Aussehen, jedoch ist ihre Wirksamkeit, weil der Hautkontakt unzureichend ist, unbefriedigend. Einige flohwirksame Organophosphorverbindungen sind auch als spot-on-Formulierungen erhältlich und werden somit auf einen örtlich begrenzten Platz auf den Pelz aufgetragen. Im Allgemeinen zeigen sie gute Kurzzeitwirkung gegen erwachsene Flöhe, jedoch hat die verwendete Zusammensetzung häufig problematische Toxizitätswerte. Organophosphorverbindungen wurden zum Teil auch oral verabreicht, jedoch gibt es strenge Sicherheitsgrenzen für diese und unter keinen Umständen dürfen sie gleichzeitig wie andere Organophosphorverbindungen angewendet werden.
Insgesamt kann gesagt werden, dass viele der vergangenen Verfahren auf das Abtöten von erwachsenen Flöhen zielen und zum Teil gute Kurzzeitbekämpfung ergeben. Jedoch was früher nicht ausreichend eingeschätzt wurde, war die Tatsache, dass aufgrund des speziellen Lebenszyklus von den Flöhen Hunde und Katzen immer wieder erneut befallen werden, einerseits ist der Kontakt mit den Floheiern, Flohlarven und jungen erwachsenen Flöhen auf dem Boden oder in der engsten Umgebung des Tiers unvermeidbar und andererseits weil viele Haustiere immer wieder in Kontakt mit befallenen Tieren der gleichen Art kommen.
Als die Notwendigkeit zum Verhindern von konstantem Wiederbefall erkannt wurde, wurden spezielle Zusammensetzungen entwickelt, die die Schlafgebiete von Hunden und Katzen desinfizierten. Das Desinfizieren ist jedoch nur anwendbar, wenn gleichzeitig das Wirtstier selbst behandelt wird.
Weiterhin wurde unter Verwendung von bestimmten Benzoylharnstoffen, wie Lufenuron, eine Substanzklasse hergestellt, die speziell auf die Jugendstadien der Flöhe wirkte. Ihre Anwendung unterbricht den Lebenszyklus der Flöhe sehr wirksam, jedoch nicht direkt am Beginn der Behandlung.
Alles in allem ist Flohbefall von Haustieren noch ein unbefriedigend gelöstes Problem. Es ist der beschriebene sehr komplizierte Lebenszyklus der Flöhe, welcher durch verschiedene Jugendstadien gelangt, die nicht nur auf dem Wirtstier leben, sondern manchmal auch in seinen Umgebungen, was die Bekämpfung um so viel schwieriger macht. Dies ist auch der Grund, warum keine der bekannten Bekämpfungsmethoden sich über einen langen Zeitraum befriedigend erwiesen hat. Moderne Flohbehandlung bedingt heutzutage noch die parallele zeit- und arbeitsaufwendige Anwendung verschiedener Methoden über lange Zeiträume. Erfolg hängt beim Behandeln gewöhnlich nicht nur von dem befallenen Tier, beispielsweise dem Hund oder der Katze, ab, sondern zusätzlich vom Desinfizieren der Orte, die das befallene Tier frequentiert. Der Halter des Tiers hat nicht nur die Arbeit, sondern hat auch die Umgebungen, die mit den Wirksubstanzen in Kontakt gekommen sind, zu berücksichtigen.
Bis jetzt mussten, wenn Haustieren umfassender und lang dauernder Schutz gegen sowohl die jungen Flohstadien als auch die Erwachsenen gegeben werde sollte, verschiedene ge trennte Behandlungsmethoden ausgeführt werden. Um Addulte auf dem Wirtstier zu entfernen, wurden schnell wirkende Kontaktadultizide örtlich, gewöhnlich in kurzen Intervallen verabreicht, während die Jungendstadien gewöhnlich oral mit Langzeitzubereitungen bekämpft wurden. Die Entfernungen von allen Stadien, die in den Umgebungen des Wirtstiers leben, wurde durch wiederholtes Desinfizieren aller Orte, die das Wirtstier frequentierte, bewirkt. Sowohl Tierärzte als auch Halter wünschten sich seit langem ein einfaches, jedoch wirksames Verfahren.
Der unterschiedliche Verlauf an Wirksamkeit und insbesondere die sehr verschiedene Dauer der Wirksamkeit von Adultiziden, wie Nitroenaminen, verglichen mit Oviziden oder Larviziden, wie Benzoylharnstoffen, hat bislang den Fachmann vom Anwenden einer Kombination von zwei Substanzklassen abgehalten.
Nebenbei wurden zahlreiche wenig erfolgreiche Versuche auch zur Beseitigung der kurzen Wirkungsdauer gemacht, welche eher für die praktische Anwendung bei systemischer Verabreichung von Nitroenaminen unbefriedigend waren. Es wurde gezeigt, dass ein Verlängern der systemischen Wirkung durch Erhöhen der Konzentration der Verabreichung nur bis zu einem Punkt erreicht werden kann, weil die Wirksubstanz viel zu schnell ausgeschieden wird. Wenn man andererseits wünscht, Depotformen unter die Haut oder in die Muskel einzuführen, welche den Wirkbestandteil über einige Wochen freisetzen, würden die zu injizierenden oder implantierenden Mengen so groß sein, dass sie nicht mehr für das Wirtstier anzunehmen sind, sodass sie zu wesentlicher Reizung führen. Deshalb wurde diese Lösung aus ethischen und praktischen Gründen abgebrochen. Es wurde in ähnlicher Weise erkannt, dass Langzeitwirksamkeit mit Hilfe von erhöhter oraler Verabreichung auch nicht erreichbar ist, weil eine größere verabreichte Menge tatsächlich keine Wirkung auf die Dauer der Wirksamkeit hat. Wenn oral verabreicht, beispielsweise als Tabletten, werden Nitroenamine absorbiert und sehr schnell im Blut über den Gastrointestinaltrakt dispergiert, jedoch so schnell wie möglich über den Harn ausgeschieden. Die Halbwertzeit im Blut von circa 7 bis 9 Stunden für Katzen und circa 3 bis 5 Stunden für Hunde ist viel zu kurz, um eine Verbesserung der Wirksamkeit mit Hilfe der Erhöhung der Dosis zu erreichen. Ein sehr jähes Ansteigen in den Blutwerten nach der Applikation wird beobachtet und ein gleichmäßig sehr schnelles Abflachen der Kurve, ohne einen wesentlichen Einfluss auf verlängerte Bioverfügbarkeit. Dies hat starke Wirkungen auf systemisch anwendbare Zubereitungen, beispielsweise Tabletten oder Injektionen. Aufgrund der kurzen Wirkungsdauer müssen Tabletten oder Injektionen in kurzen Intervallen, vorzugsweise jeden weiteren Tag verabreicht werden, das bedeutet, dass der Halter die Behandlung wiederholen muss oder häufig den Veterinärmediziner aufsuchen muss. Ein intensives Behandlungskonzept dieser Art erfordert eine große Menge Disziplin und Erfahrung hat gezeigt, dass dies nach einer kurzen Zeit eine Belastung für das Tier und den Halter verursacht. Häufig zeigt sich dies selbst als eine Aversion für eine Behandlung und führt zur Unterbrechung der Behandlung. Deshalb war ein Verlängern der systemischen Wirkung dieser sehr wirksamen Klasse von Substanzen ein Ziel, das für einen langen Zeitraum zwar erwünscht, jedoch scheinbar nicht zu erreichen war.
Obwohl die Nitroenaminderivate der Formel (I) annehmbare Antiflohwirksamkeit nur für einige Stunden bis zu einem Maximum von zwei Tagen zeigen, wenn oral an ein Wirtstier verabreicht, haben wir nun überraschenderweise ihre Wirkungsdauer durch Vereinigen derselben mit Benzoylharnstoffderivaten der Formel (II) um mindestens zwei Wochen erfolgreich verlängert. Es würde zu erwarten sein, dass beim Verabreichen von Lufenuron das Nitenpyram über den gesamten Behandlungszeitraum in wöchentlichen Intervallen zu verabreichen sein müsste, um die vollständige Breitbandwirkung gegen alle Stadien der Entwicklung zu halten. Jedoch ist dies überhaupt nicht der Fall. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass eine Behandlung von Nitenpyram für sechs Wochen vollständig ausreicht. Es war vollständig unerwartet, dass kein Wiederbefall von irgendeiner Art anschließend stattfinden würde. Dies ist auch überraschender, da das Nitenpyram auch mit Intervallen von zwei Wochen gegeben werden kann.
Es wurde also gefunden, dass mit Hilfe von systemischer Verabreichung, beispielsweise oral, parenteral oder als Implantat, einer Menge der erfindungsgemäßen Kombination, die gegen Flöhe wirksam ist, nämlich von einer Verbindung der Formel (I) und einer Verbindung der Formel (II), der Flohbefall von Haustieren von der zweiten Woche der Behandlung an und über die gesamte Dauer der Behandlung vollständig verhindert werden kann und auch die Umgebung des Wirtstiers für einen langen Zeitraum frei von Flöhen bleibt. Dies erfolgt weder während der Behandlung mit Nitenpyram einzeln noch mit Lufenuron einzeln.
Diese erwünschte Wirkung wird dabei nicht nur nach Injektion oder mit einem Implantat erreicht, sondern auch nach oraler Verabreichung, das heißt über den Durchgangsweg durch den Gastrointestinaltrakt und durch das kontaminierte Blut.
Sowohl die Verbindungen der Formel (I) als auch die Verbindungen der Formel (II) sind aufgrund ihrer ausgezeichneten Antiflohwirkung bemerkenswert und durch Vereinigen von (I) und (II) werden nicht nur die erwachsenen Flöhe schnell getötet, sondern auch alle die Jugendflohstadien. Die Flohlarve, die aus den Floheiern schlüpft, ernährt sich grundsätzlich von den Ausscheidungen der erwachsenen Flöhe. Da die erfindungsgemäßen Kombinationen ähnlich schnell die erwachsenen Flöhe töten, werden die notwendigen Ausscheidungen, die die Grundlage der Nahrung für die Jugendstadien bilden, vermisst. Diese Nahrungsbasis liegt nun nicht vor, sodass die Jugendstadien zerstört werden, bevor sie das Erwachsenensta dium erreichen. Wenn sich tatsächlich einige junge Flöhe entwickeln, werden sie durch die Kontaktwirkung entfernt.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit eine veterinäre Zusammensetzung für eine systemische und somit problemfreie und besonders umfassende Langzeitbekämpfung von Flöhen, die sofort nach Behandlung einsetzt und sich für einen langen Zeitraum fortsetzt.
Was für die Erfindung wesentlich ist, ist dass die erfindungsgemäßen Kombinationen systemisch verabreicht werden. Orale Verabreichung ist bevorzugt, jedoch insbesondere die Verabreichung von Tabletten oder Suspensionen. Ausreichende Wirksamkeit wird auch mit anderen verschiedenen Arten der Verabreichung, beispielsweise durch Injizieren der formulierten Verbindungen oder Mischen mit Nahrung, erhalten. Im Zusammenhang der vorliegenden Erfindung bedeutet formuliert, beispielsweise in Form eines Pulvers, einer Tablette, eines Granulats, einer Kapsel, einer Emulsion, einer Suspension, eines Schaums, einer mikroeingekapselten Form und so weiter, wobei wie bereits erwähnt, die Zubereitung nicht notwendigerweise an das Tier direkt gegeben werden muss, sondern auch geeigneterweise mit seiner Nahrung gemischt werden kann. Natürlich können alle oral zu verabreichenden Zusammensetzungen zusätzlich zu üblichen Formulierungsexzipienten weitere Zusätze enthalten. Diese Zusätze ermutigen den Verzehrwillen durch das Wirtstier, beispielsweise geeignete Geruchssubstanzen, Duft- und/oder Geschmacksssubstanzen.
Aufgrund ihrer einfachen Ausführbarkeit ist die orale Anwendung einer der bevorzugten Gegenstände der Erfindung. Eine weitere Art der Anwendung ist parenterale Anwendung, beispielsweise durch subcutane Injektion oder Injektion in die Vene oder die Langzeitzubereitung (Depotform) in Form eines Implantats.
Orale Verabreichung schließt beispielsweise auch Verabreichung über Hunde- und Katzenfutter ein, welches die erfindungsgemäße Kombination von Verbindungen der Formel (I) und (II) bereits vermischt darin, beispielsweise als Biskuit oder als Titbits, als Kaugummi, als in Wasser lösliche Kapseln oder Tabletten, in Wasser löslicher Form, die in die Nahrung getaucht werden kann oder in anderen Formen, die mit dem Tierfutter vermischt werden können, enthält. Die Implantate schließen auch alle die Vorrichtungen ein, die in den Tierkörper eingeschoben werden können, um die Substanz beispielsweise sogenannte Minipumpen freizusetzten.
Percutane Verabreichungsformen schließen beispielsweise die subcutane, dermale, intramuskuläre und auch intravenöse Verabreichung von injizierbaren Formen ein. Neben den gewöhnlichen Injektionsspritzen mit Nadeln kann auch eine nadellose Apparatur. vom Pistolentyp verwendet werden.
Durch Auswählen einer geeigneten Formulierung ist es möglich, die Eindringstärke einer erfindungsgemäßen Kombination durch das Lebendgewebe des Tiers zu verstärken oder seine Verfügbarkeit beizubehalten. Dies ist beispielsweise von Wichtigkeit, wenn eine weniger lösliche Zusammensetzung verwendet wird, deren geringe Löslichkeit ein Löslichkeit verstärkendes Maß erfordert, da die Körperflüssigkeiten des Tiers nur zu einem Zeitpunkt in der Lage sind, kleine Mengen Substanz aufzunehmen.
Weiterhin kann auch eine Kombination gemäß der Erfindung in einer Matrixformulierung vorliegen, um eine stark verzögerte Freisetzung des Wirkbestandteils zu erreichen, wobei diese Matrixformulierung physikalisch ihre Freisetzung und vorzeitige Ausscheidung verhindert und die Bioverfügbarkeit des Wirkbestandteils beibehält. Diese Matrixformulierung wird in den Körper, beispielsweise intramuskulär oder subcutan, injiziert und verbleibt als eine Art Depot, von dem die Wirkbestandteile kontinuierlich freigesetzt werden. Solche Matrixformulierungen sind dem Fachmann bekannt, sie sind im Allgemeinen wachsartige, halbfeste Substanzen, beispielsweise Pflanzenwachse und Polyethylenglycole mit einem hohen Molekulargewicht. Beide Wirkstoffbestandteilszusammensetzungen kön nen entweder in der gleichen Matrix oder in verschiedenen Matrizes verwendet werden, welche, falls erforderlich, in verschiedenen Teilen des Körpers angewendet werden.
Die Langzeitverfügbarkeit der Wirkstoffbestandteilskombination wird auch durch Einfügen eines Implantats der Wirksubstanzen in das Tier erreicht. Solche Implantate werden in der Veterinärmedizin vielfältig verwendet und bestehen häufig aus Silikon enthaltendem Kautschuk. Hier werden die Wirksubstanzen in dem festen Kautschuk dispergiert oder befinden sich in einem Hohlkautschukelement. Man muss Vorsicht walten lassen, dass eine erfindungsgemäße Kombination ausgewählt wird, welche in dem Kautschukimplantat löslich ist, da sie zuerst in dem Kautschuk gelöst wird und anschließend kontinuierlich aus dem Kautschukmaterial in die Körperflüssigkeiten des zu behandelnden Tiers einsickert. Beide Klassen von Wirkbestandteil können entweder in dem gleichen Implantat oder in verschiedenen Implantaten und in verschiedenen Körperteilen verwendet werden.
Die Geschwindigkeit der Freisetzung der Wirksubstanzen aus dem Implantat und somit die Zeitspanne, während der das Implantat Wirkung zeigt, wird allgemein durch die Genauigkeit der Messung (Menge des Wirkbestandteils in dem Implantat) des Implantats, der Umgebung des Implantats und der Polymerformulierung, aus der das Implantat hergestellt wird, bestimmt.
Die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Kombination mit Hilfe von Implantat gibt einen weiteren bevorzugten Bestandteil der vorliegenden Erfindung wieder. Diese Art der Verabreichung ist wirtschaftlich und wirksam, weil ein korrekt bemessenes Implantat eine konstante Konzentration der Wirksubstanz in dem Gewebe des Wirtstiers garantiert. Heutigentags können Implantate in einer einfachen Weise aufgebaut und implantiert werden, sodass sie in einer Position vorliegen, um den Wirkbestandteil über einige Monate frei zu setzen. Nach Einführen des Implantats gibt es keinen Bedarf, das Tier erneut zu stören und es gibt auch keinen Anlass mehr, sich über die Dosierung zu sorgen.
Die Verabreichung von veterinärmedizinischen Zusätzen an Tiernahrung ist auf dem Gebiet der Tiergesundheit bestens bekannt. Gewöhnlich wird zuerst ein sogenanntes Premix erzeugt, in dem die Wirkssubstanzen in einer Flüssigkeit oder fein verteilt in festen Trägern dispergiert sind. Dieses Premix kann normalerweise in Abhängigkeit von der gewünschten Endkonzentration in der Nahrung, etwa bis 1 bis X g eines Nitroenamins der Formel (I) und etwa 1 bis Y g eines Benzoylharnstoffs der Formel (II) pro kg Premix enthalten, wobei X und Y werte zwischen 10 und 15 sind und vom Körpergewicht des Wirtstiers abhängen.
Da die Kombinationen der Erfindung durch Bestandteile in der Nahrung beeinflusst werden können, sollten sie vorzugsweise in einer schützenden Matrix, beispielsweise in Gelatine, vor der Zugabe zu dem Premix, formuliert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch den Aspekt einer veterinären Zusammensetzung für die Flohbekämpfung, welche durch eine Wirkbestandteilskombination gemäß der Erfindung, die an das Wirtstier mit der Nahrung verabreicht wird, charakterisiert ist.
Eine erfindungsgemäße Kombination wird üblicherweise in den nachstehenden Dosierungen genommen: Nitroenamin der Formel (I) 0,01 bis 800 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 200 mg/kg, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf das Wirtstier, Benzoylharnstoff der Formel (II) 0,01 bis 800 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 200 mg/kg, insbesondere 0,5 bis 30 mg/kg Körpergewicht, bezogen auf das Wirtstier, wobei orale Verabreichung gegenüber allen anderen bevorzugt ist.
Eine gute Dosierung, die regelmäßig an das Wirtstier verabreicht werden kann, ist 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht eines Nitroenamins der Formel (I), gegeben zwei- oder vorzugsweise einmal die Woche und die Parallelverabreichung von 0,5 bis 100 mg/kg Körpergewicht eines Benzoylharnstoffs der Formel (II), gegeben monatlich, beziehungsweise dreimonatlich. Das Verabreichungsintervall für den Benzoylharnstoff der Formel (II) kann bei einer späteren Behandlungsphase sogar bis zu einem halben Jahr ausgedehnt werden, wodurch die Zugabe des Nitroenamins der Formel (I) auch dosiert sein kann, wenn es einen geringen Befall aus der Umgebung des Haustiers gibt.
Die Anordnung, unter der eine Kombinationszubereitung eines Nitroenamins der Formel (I) und eines Benzoylharnstoffs der Formel (II) verabreicht wird, kann auf vielen verschiedenen Wegen ausgeführt werden. Der Anwender, ob ein Tierarzt die Behandlung ausführt oder der Halter, kann zu seiner Verfügung speziell konstruierte Verpackungen haben, in denen entweder getrennte Einheitsdosen für jeden Wirkstoff vorliegen, beispielsweise Tabletten, die eine spezielle Einzeldosis für den Wirkbestandteil enthalten und gemäß einem bestimmten Verabreichungsschema appliziert werden müssen oder in denen speziell charakterisierte Einheitsdosen vorliegen, beispielsweise Tabletten, die beide Wirkbestandteile in der gleichen Tablette und in den relevanten Konzentrationen enthalten und bei gegebenem Intervall zu verabreichen sind.
Die Gesamtdosis für den gleichen Wirkbestandteil kann von den Arten des Tiers zu einer anderen und auch innerhalb einer Art variieren, da sie unter anderem von dem Gewicht, dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden Wirtstiers abhängt.
Mit den erfindungsgemäßen -Kombinationen werden die Wirkbestandteile normalerweise nicht in reiner Form verab reicht, sondern vorzugsweise in Form einer Zusammensetzung oder Zubereitung, die zusätzlich zu dem Wirkbestandteil applikationsfördernde Bestandteile oder Formulierungsexzipienten enthält, wobei solche Bestandteile für das Wirtstier hilfreich sind.
Solche erfindungsgemäß anzuwendenden Zusammensetzungen oder Zubereitungen enthalten gewöhnlich 0,1 bis 99 Ge wichtsprozent, insbesondere 0,1 bis 95 Gewichtsprozent eines Nitroenamins der Formel (I) oder eines Benzoylharnstoffs der Formel (II) oder von beiden Wirkbestandteilen und 99,9 bis 1 Gewichtsprozent, insbesondere 99,9 bis 5 Gewichtsprozent eines festen oder flüssigen, physiologisch verträglichen Trägers, einschließlich 0 bis 25 Gewichtsprozent, insbesondere 0,1 bis 25 Gewichtsprozent, eines nicht toxischen Tensids.
Obwohl es bevorzugt ist, kommerzielle Produkte als Konzentrate zu formulieren, wird der Endverbraucher normalerweise verdünnte Formulierungen anwenden.
Solche Zusammensetzungen können auch weitere Zusätze, wie Stabilisatoren, Antischaummittel, Viskositätsregulatoren, Bindemittel oder Klebrigkeitsmacher, sowie andere Wirkbestandteile enthalten, um die speziellen Wirkungen zu erreichen.
Die Formulierungsexzipienten, die verwendet werden können, sind physiologisch verträgliche Träger, die von der Veterinärmedizin zur oralen und parenteralen Verabreichung und zur Verabreichung durch Implantate bekannt sind. Einige Beispiele werden anschließend erwähnt.
Geeignete Träger sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, beispielsweise Lactose, Saccharose, Mannit und Sorbit, Cellulosezubereitungen und/oder Calciumphosphate, beispielsweise Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat in einem breiteren Sinn auch Bindemittel, wie Stärkepasten, unter Verwendung von beispielsweise Mais, Weizen, Reis oder Kartoffelstärke, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose und/ oder, falls erwünscht, Sprengmittel, wie die vorstehend erwähnten Stärken, in einem breiteren Sinne auch Carboxymethylstärke, vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat. Exzipienten sind insbesondere Fließkonditionierungsmittel und Gleitmittel, beispielsweise Kieselsäure, Talkum, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Polyethylenglycol. Tablettenkerne können mit geeigneten, falls pas send, Magensaft resistenten Beschichtungen unter Verwendung von unter anderem konzentrierten Zuckerlösungen, die Gummiarabicum, Talkum, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglycol und/ oder Titandioxid umfassen können, oder Beschichtungslösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder zur Herstellung von Magensaft resistenten Beschichtungen, Lösungen von geeigneten Cellulosezubereitungen, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, bereitgestellt werden. Farbstoffe, Duftstoffe oder Pigmente können den Tabletten oder Tablettenbeschichtungen zugesetzt werden, beispielsweise für Identifizierungszwecke oder um verschiedene Dosen des Wirkstoffs anzuzeigen.
Weitere oral verabreichbare Zubereitungen sind harte Kapseln, die aus Gelatine bestehen, und auch weiche verschlossene Kapseln, die aus Gelatine und einem Plastifizierungsmittel, wie Glycerin oder Sorbit, bestehen. Die harten Kapseln können den Wirkbestandteil in Form von Granulaten, beispielsweise in Anmischung mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talkum oder Magnesiumstearat, und wo geeignet, Stabilisatoren enthalten. In Weichkapseln werden die Wirkstoffe vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylglycolen, gelöst oder suspendiert und gleichfalls können Stabilisatoren zugesetzt werden. Unter anderen Formen sind Kapseln, die entweder leicht gekaut oder auch leicht geschluckt werden können, bevorzugt.
Die zur parenteralen Verabreichung geeigneten Formulierungen sind insbesondere wässrige Lösungen von Wirkbestandteilen in Wasser löslicher Form, beispielsweise ein Wasser lösliches Salz im breiteren Sinne, auch Suspensionen der Wirkbestandteile, wie geeignete ölige injizierbare Suspensionen unter Verwendung von geeigneten lipophilen Lösungsmitteln oder Trägern, wie Ölen, beispielsweise Sesamöl oder synthetischen Fettsäureestern, beispielsweise Ölsäureethylester oder Triglyceride oder wässrige, injizierbare Suspensionen, die viskositätserhöhende Mittel enthalten, beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und, falls geeignet, Stabilisatoren.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise mit Hilfe von üblichen Vermisch-, Granulier-, Beschichtungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können beispielsweise durch Kombinieren des/der Wirkbestandteils(e) mit festen Trägern, Granulieren eines erhaltenen Gemisches, falls geeignet und falls erforderlich, Verarbeiten des Gemisches oder Granulate oder notwendig unter Bildung von Tabletten oder Tablettenkernen nach der Zugabe von geeigneten Exzipienten erhalten werden.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann entweder durch Überführen beider Wirkbestandteile als ein tatsächliches Gemisch in einer einzelnen Dosierungsform und Verabreichen an das Wirtstier oder durch Verabreichen an das Wirtstier in getrennten Dosierungsformen, sodass die Wirksubstanzen nur miteinander in den Körperflüssigkeiten, insbesondere im Blut, vermischt werden, stattfinden. Das letztere Verfahren ist vorteilhaft, da die Wirksubstanzen auch mit verschiedenen Zeitverzögerungen appliziert werden können. Beispielsweise kann der Benzoylharnstoff, der über lange Zeitperioden wirksam ist, bei längeren Intervallen appliziert werden und das kürzer wirkende Nitroenaminderivat kann in etwas kürzeren Intervallen appliziert werden. Dieses Verfahren führt zu einer Verminderung der Menge an verwendeter Wirksubstanz.
Es sind ebenfalls Applikationen denkbar, in denen eine Packung für den Halter verfügbar ist, in der Einzeldosierungsformen verschiedene Mengen an Benzoylharnstoff und Nitroenaminderivat enthalten und der Anwender einem Verabreichungsschema folgt.
Folglich können in Kombinationen gemäß der Erfindung oder der Anwendung der Verbindungen der Formeln (I) und (II) gemäß der Erfindung die Wirkbestandteile in der Dosierungsform tatsächliche Gemische wiedergeben, jedoch können sie auch einzeln verabreicht werden und nur Gemische bilden, wenn sie sich im Wirtsorganismus befinden. Ausschlaggebend ist, dass sie für bestimmte Zeiträume lange genug in dem Wirtsorganismus zusammen vorliegen, sodass die gewünschte Wirkung entsteht.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln (I) und (II) innerhalb des Zusammenhangs der vorliegenden Erfindung werden in den nachstehenden Tabellen 1 und 2 gezeigt.
Tabelle 1: Verbindungen der Formel (I), worin A darstellt
Tabelle 2: Bevorzugte Benzoylharnstoffe der Formel (II)
Die nachstehenden Kombinationen von Verbindungen der Formel (I) und Formel (II) sind insbesondere bevorzugt:
Die nachstehenden Beispiele und Patentansprüche erläutern die vorliegende Erfindung, jedoch begrenzen sie in keiner Weise ihren Umfang. Die Temperaturen werden in Grad Celsius angegeben.
In den nachstehenden Formulierungsbeispielen gibt der Begriff der Verbindung der Formel (I) (E)-N-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)-N-ethyl-N'-methyl-2-nitrovinylidendiamin oder (R,S)-1-[2,5-Dichlor-4-(1,1,2,2,3,3,3-hexafluorpropoxy)-phenyl-3-(2,6-difluorbenzoyl)harnstoff wieder.
Beispiel 1: Tabletten, enthaltend 25 mg der Verbindung der Formel (I) oder (II) oder von beiden Wirkstoffen, können wie nachstehend hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Tabletten)

Wirkbestandteil 25,0 g

Lactose 100,7 g

Weizenstärke 7,5 g

Polyethylenglycol 6000 5,0 g

Talkum 5,0 g

Magnesiumstearat 1,8 g

Entmineralisiertes Wasser q. s.
Zubereitung: Zuerst werden alle festen Bestandteile in ein Sieb von 0,6 mm Maschengröße gedrückt. Dann werden der Wirkbestandteil, die Lactose, das Talkum und die Hälfte der Stärke angemischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension wird zu einer kochenden Lösung von Polyethylenglycol in 100 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Stärkepaste wird zu der Hauptmenge gegeben und das Gemisch, falls erforderlich, unter Zusetzen von Wasser granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschengröße gedrückt, mit dem Magnesiumstearat vermischt und in bikonkave Tabletten von ca. 6 mm Durchmesser verpresst.
Beispiel 2: Tabletten, enthaltend 0,02 g der Verbindung der Formel (I) oder (II) oder von beiden Wirkstoffen, können wie nachstehend hergestellt werden: Bestandteile (für 10 000 Tabletten)

Wirkbestandteil 200,00 g

Lactose 290,80 g

Kartoffelstärke 274,70 g

Stearinsäure 10,00 g

Talkum 200,00 g

Magnesiumstearat 2,50 g

Kolloidales Siliciumdioxid 32,0 g

Ethanol q. s.
Ein Gemisch einer Verbindung der Formel (I), die Lactose und 194,70 g Kartoffelstärke wird mit einer ethanolischen Lösung von Stearinsäure angefeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach Trocknen werden die verbleibende Kartoffelstärke, das Talkum, das Magnesiumstearat und das kolloidale Siliciumdioxid angemischt und das Gemisch wird in Tabletten von jeweils 0,1 g Gewicht verpresst, welche mit Teilungskerben für die feinere Dosierungseinstellung ausgestattet sein können.
Beispiel 3: Kapseln, enthaltend 0,025 g einer Verbindung der Formel (I) oder (II) oder beiden Wirkstoffen, können wie nachstehend hergestellt werden: Bestandteile (für 1000 Kapseln)

Wirkbestandteil 25,00 g

Lactose 249,80 g

Gelatine 2,00 g

Maisstärke 10,00 g

Talkum 15,00 g

Wasser q. s.
Der/die Wirkbestandteil e) wird/werden mit der Lactose vermischt, wobei das Gemisch gleichmäßig mit einer wässrigen Lösung von Gelatine befeuchtet wird und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,2–1,5 mm granuliert wird. Das Granulat wird mit der getrockneten Maisstärke und dem Talkum vermischt und 300 mg Portionen davon werden in Hartgelatinekapseln (Größe 1) gefüllt.
Beispiel 4: Premix (Nahrungszusatz)

0,25 Gewichtsteile Wirkbestandteil und
4,75 Gewichtsteile sekundäres Calciumphosphat, Aluminiumoxid, Aerosil, Carbonat oder Kalk werden vermischt bis zur Homogenität mit
95 Gewichtsteilen eines Tierfutters.

Beispiel 5: Premix (Nahrungszusatz)

0,40 Gewichtsteile Wirkbestandteil und
5,00 Gewichtsteile Aerosil/Kalk (1 : 1) werden bis zur Homogenität vermischt mit
94,6 Gewichtsteilen eines kommerziellen Trockenfutters.

Beispiel 6: Emulgatorkonzentrat

20 Gewichtsteile Wirkbestandteile werden vermischt mit
20 Gewichtsteilen eines Emulgators, beispielsweise einem Gemisch von Alkylarylpolyglycolether mit Alkylarylpolysulfonaten und mit
60 Gewichtsteilen eines Lösungsmittels, bis die Lösung vollständig homogenisiert war. Durch Verdünnen mit Wasser werden Emulsionen einer gewünschten Konzentration erhalten.

Beispiel 7: Lösungen (beispielsweise zur Verwendung als ein Trankzusatz)

15 Gewichtsprozent Wirkbestandteil,
10 Gewichtsprozent Wirkbestandteil in Diethylenglycolmonoethylether,
10 Gewichtsprozent in Polyethylenglycol 300 und
5 Gewichtsprozent in Glycerin.

Beispiel 8: Lösliches Pulver

25 Gewichtsteile Wirkbestandteil
1 Gewichtsteile Natriumlaurylsulfat
3 Gewichtsteile kolloidales Siliciumdioxidgel und
71 Gewichtsteile Harnstoff.

Die Bestandteile werden vermischt und bis zur Homogenität miteinander vermahlen.
Weitere biologisch wirksame Substanzen oder Zusätze, die gegenüber dem Wirkbestandteil neutral sind und keine schädliche Wirkung auf das zu behandelnde Wirtstier aufweisen, sowie Mineralsalze oder Vitamine können den beschriebenen Zusammensetzungen zugesetzt werden.
Weitere Zubereitungen für Wirkstoffe der Formel (2) oder (II) können auch analog zu den vorstehend beschriebenen Formulierungen in Beispielen 1 bis 8 hergestellt werden.
Biologisches Beispiel

Beispiel B 1: Vergleich zwischen der Wirkung von Lufenuron allein und der Kombination von Nitenpyram und Lufenuron gegen, Hundeflöhe in einer kontaminierten Umgebung, entsprechend den tatsächlichen Bedingungen. Ort: Parasitologie- und Dermatologieabteilung der Toulouser Veterinärschule, Toulouse, Frankreich.

Art der Studie:	Wirkung gegen Flöhe
Zeitraum:	Frühling bis Herbst 1997
Zu testende Tiere:	20 Hunde, gesunde Beagle der gleichen Züchtung
Parasiten:	Katzenfloh Ctenocephalides felis
Verfahren:	Placebo-kontrolliert, Blindtest, Simulation der neutralen Umgebung (Haus)
Behandlungsmethode:	Bestimmung der Wirksamkeit in einer kontaminierten Umgebung nach oraler Verabreichung von Tabletten
Testsubstanzen:	Nitenpyram als wohlschmeckende, runde,bikonvexe und duftende Tabletten von 100 mg (11,4 mg Wirkstoff) für Hunde von 1,0 bis 11,0 kg und 500 mg (57 mg Wirkstoff) für Hunde von 11,1 bis 57 kg Lufenuron wurde in Form von kommerziell verfügbaren PROGRAM^® M Tabletten, enthaltend 204,9 mg Lufenuron für Hunde von 7 bis 29 kg Körpergewicht, verabreicht.
Placebo:	Wohlschmeckende, runde, bikonvexe und duftende 100 bis 500 mg Tabletten wie vorstehend, jedoch ohne den Wirkstoff

In der Studie wurden im Haushalt vorliegende Bedingungen simuliert. Dazu wurden vier isolierte und klinisch saubere Räume verwendet. Sie enthielten einen Schlafbereich, der mit Stroh ausgelegt wurde, und einen kleinen Auslauf nach außen. Die Räume wurden natürlichen Lichtbedingungen unterzogen. Fünf gesunde Hunde wurden in jedem Raum angeordnet und jeweils dreimal die Woche mit 50 frisch geschlüpften Flöhen infiziert, bis die Hunde eine konstante Flohpopulation aufwiesen. Anschließend wurde jede Gruppe von Hunden einer unterschiedlichen Behandlung unterzogen. Kontrollgruppe 1 wurde kein Wirkstoff gegeben, jedoch nur ein Placebo und diente als Bezugsgruppe. Gruppe 2 wurde Lufenuron in einer monatlichen Dosierung gemäß den Anweisungen der Verpackung gegeben und einmal die Woche wurde ein Placebo gegeben. Gruppe 3 wurde Lufenuron in einer monatlichen Dosierung gemäß den Anweisungen der Packung gegeben und einmal die Woche wurde zusätzlich Nitenpyram für einen Zeitraum von 6 Wochen gegeben. Gruppe 4 wurde Lufenuron in einer monatlichen Dosierung gemäß den Anweisungen der Packung gegeben und zweimal die Woche wurde oral Nitenpyram für einen Zeitraum von 6 Wochen gegeben. Dies war ein Blindtest, in dem Behandlung und Bewertung durch verschiedene Menschen ausgeführt wurden, die nicht den Testverlauf kannten. Für alle vier Gruppen wurden die Flohpopulation durch Zählen derselben zweimal wöchentlich vor der ersten Behandlung und einmal wöchentlich während der Behandlung bestimmt. Die Wirkung der Testsubstanzen wurde unter simulierten Haushaltsbedingungen gemäß der nachstehenden Formel bestimmt:
Nach der ersten Verabreichung von Nitenpyram starben alle Flöhe mit Ausnahme von einem innerhalb von 16 bis 24 Tagen, jedoch gab es deutliche Unterschiede während der gesamten Behandlung. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Wirkung (% bezogen auf Kontrolle) von Gruppen 1 bis 4 nach der ersten Behandlung
Wie ersichtlich, war die Wirkung von Gruppe 2, die nur mit Lufenuron behandelt wurde, sehr niedrig bis zu Tag 28, im Vergleich mit Gruppen 3 und 4 und erreichte erst nach ca. 84 Tagen ein befriedigendes Niveau zur praktischen Verwendung. Im Gegensatz dazu war die Wirkung in Gruppen 3 und 4 vom Beginn an beträchtlich höher und erreichte die vollständige Wirkung nach spätestens 28 Tagen. Gruppen 3 und 4 unterschieden sich nicht wesentlich von einander, das heißt, kein wesentlicher Unterschied wurde in der ein- oder zweiwöchentlichen Verabreichung von Nitenpyram erkannt.

Claims

Veterinärzusammensetzung für die Bekämpfung von Flöhen, umfassend eine gegen Flöhe wirksame Menge einer Kombination einer Verbindung der Formel (I)
worin R₁ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt; R₂ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt; R₃ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt und A Heterocyclyl darstellt, das unsubstituiert oder einmal oder wiederholt mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist; und einer Verbindung der Formel (II)
worin X Halogen darstellt; X₁ Wasserstoff oder Halogen darstellt; X₂ Wasserstoff oder Halogen darstellt; Y teilweise oder vollständig halogeniertes C₁-C₆-Alkyl oder vollständig halogeniertes C₁-C₆-Alkyl, das durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder teilweise oder vollständig halogeniertes C₂-C₆-Alkenyl darstellt; Y₁ Wasserstoff oder Halogen darstellt; Y₂ Wasserstoff oder Halogen darstellt; Y₃ Wasserstoff oder Halogen darstellt; Z₁ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl darstellt und Z₂ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl darstellt und einen physiologisch verträglichen Formulierungsexzipienten.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
worin R₁ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt; R₂ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder C₃-C₇-Cycloalkyl darstellt; R₃ Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl darstellt und A Heterocyclyl darstellt, das unsubstituiert oder einmal oder wiederholt mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen substituiert ist; in Kombination mit einer Verbindung der Formel (II)
worin X Halogen darstellt; X₁ Wasserstoff oder Halogen darstellt, X₂ Wasserstoff oder Halogen darstellt; Y teilweise oder vollständig halogeniertes C₁-C₆-Alkyl oder vollständig halogeniertes C₁-C₆-Alkyl, das durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist, oder teilweise oder vollständig halogeniertes C₂-C₆-Alkenyl darstellt; Y₁ Wasserstoff oder Halogen darstellt; Y₂ Wasserstoff oder Halogen darstellt; Y₃ Wasserstoff oder Halogen darstellt; Z₁ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl darstellt und Z₂ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl darstellt; zur Herstellung eines Veterinärarzneimittels für die Bekämpfung von Flöhen auf Haustieren.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Veterinärarzneimittel eine orale Verabreichungsform ist.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Veterinärarzneimittel aus getrennten Dosierungsformen der Verbindung der Formel (I) und jener von Formel (II) besteht, jedoch worin beide Dosierungsformen parallel verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Veterinärarzneimittel aus getrennten Dosierungsformen der Verbindung der Formel (I) und jener der Formel (II) besteht und wobei die Dosierungsform der Verbindung der Formel (I) zuerst verabreicht wird und die Behandlung mit der Verbindung der Formel (II) anschließend ausgeführt wird.