ES2201775T3 - Combinacion oral de lufenuron y nitenpyram contra pulgas. - Google Patents
Combinacion oral de lufenuron y nitenpyram contra pulgas.Info
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- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
- A01N47/34—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the groups, e.g. biuret; Thio analogues thereof; Urea-aldehyde condensation products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
-
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Abstract
Una composición veterinaria para el control de pulgas que comprende una cantidad que es eficaz contra las pulgas de una combinación de un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y A es heterociclilo que no está sustituido o está sustituido una vez o repetidamente por átomos de halógeno idénticos o diferentes; y un compuesto de fórmula (II) en la que X es halógeno; X1 es hidrógeno o halógeno; X2 es hidrógeno o halógeno; Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono parcialmente o completamente halogenado, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono completamente halogenado que está interrumpido por un átomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono parcialmente o completamente halogenado; Y1 es hidrógeno o halógeno; Y2 es hidrógeno o halógeno; Y3 es hidrógeno ohalógeno; Z1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y Z2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y un excipiente de formulación fisiológicamente aceptable.
Description
Combinación oral de lufenuron y nitenpyram contra
pulgas.
La presente invención se refiere a preparaciones
veterinarias basadas en una combinación de los derivados de
nitroenamina de fórmula (I) nombrados en lo siguiente con derivados
de benzoilurea de fórmula (II) nombrados de forma similar en lo
siguiente, y a su uso en el control sistémico de pulgas sobre
animales domésticos, así como a la producción y a la utilización de
tales preparaciones y combinaciones.
La presente invención trata así de una
composición veterinaria para el control de pulgas, que comprende
una cantidad que es eficaz contra las pulgas de una combinación de
un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono; y
A es heterociclilo que no está sustituido o está
sustituido una vez o repetidamente por átomos de halógeno idénticos
o diferentes;
con un compuesto de fórmula (II)
en la
que
X es halógeno;
X_{1} es hidrógeno o halógeno;
X_{2} es hidrógeno o halógeno;
Y_{1} es hidrógeno o halógeno;
Y_{2} es hidrógeno o halógeno;
Y_{3} es hidrógeno o halógeno;
Z_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono; y
Z_{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono;
y un excipiente de formulación fisiológicamente
aceptable.
Los derivados de nitroenamina de fórmula (I) y
los derivados de benzoilurea de fórmula (II) son insecticidas
conocidos.
\newpage
Un representante notable de las nitroenaminas de
fórmula (I) es el nitenpyram de fórmula (III)
nombre IUPAC:
(E)-N-(6-cloropiridin-3-ilmetil)-N-etil-N'-metil-2-nitrovinilidendiamina.
El nitenpyram y su preparación se describen en
EP-0.302.389 como el Ejemplo 41 en la página 63. La
solicitud publicada describe un grupo bastante grande de
nitroenaminas, del que el nitenpyram es solo un representante
seleccionado. Estas nitroenaminas se describen allí como
insecticidas de contracto y acaricidas de contacto. Nitroenaminas
adicionales se describen en EP-0.302.833. De
EP-0616494 se sabe que el nitenpyram también puede
administrarse oralmente a animales huésped. La combinación
sinérgica de lufenuron con un número de otros plaguicidas,
incluyendo también el nitenpyram, se propone en WO 95/3382. Sin
embargo, las combinaciones propuestas allí son composiciones
plaguicidas para plantas para el tratamiento superficial de hojas
de plantas contra la infestación por
plagas.
Un número enorme de benzoilureas, que está bajo
la fórmula (II), y también su preparación y utilización se
describen en US-5.420.163 y en la literatura citada
allí.
Compuestos de fórmula (II), en la que X es F,
X_{1} es 6-F; X_{2} es H; Y es
CF_{2}CHFCF_{3}; Y_{1} es 2-F; Y_{2} es
3-Cl; Y_{3} es 5-Cl; Z_{1} es H,
metilo o etilo; y Z_{2} es H, metilo o etilo, y en la que al
menos Z_{1} o Z_{2} es metilo o etilo, se describen en WO
98/19542.
Compuestos de fórmula (II), en la que X es F,
X_{1} es 6-F; X_{2} es H; Y es
CF_{2}CHFCF_{3}; Y_{1} es 2-F; Y_{2} es
3-Cl; Y_{3} es 5-Cl; Z_{1} es H,
metilo o etilo; y Z_{2} es H, metilo o etilo, y en la que al
menos Z_{1} o Z_{2} es metilo o etilo, se describen en WO
98/19542.
Compuestos de fórmula (II), en la que X es F,
X_{1} es 6-F; X_{2} es H; Y es
CF_{2}CHFCF_{3}; Y_{1} es 3-Cl; Y_{2} es H;
Y_{3} es 5-Cl; Z_{1} es H, metilo o etilo; y
Z_{2} es H, metilo o etilo, y en la que al menos Z_{1} o Z_{2}
es metilo o etilo, se describen en WO 98/19543.
Compuestos de fórmula (II), en la que X es F,
X_{1} es 6-F; X_{2} es H; Y es
CH(CH_{3})CF_{2}R; R es CF_{3} o
CF_{2}CF_{3}; Y_{1} es 2-H; Y_{2} es
3-Cl; Y_{3} es 5-Cl; Z_{1} es H;
y Z_{2} es H, se describen en WO 98/19995.
Compuestos de fórmula (II), en la X es F, X_{1}
es 6-F; X_{2} es H; Y es CF=CFCF_{3} o
CF_{2}CF_{2}=CFCF_{3}; Y_{1} es 3-Cl;
Y_{2} es H; Y_{3} es 5-Cl; Z_{1} es H; y
Z_{2} es H; se describen en WO 98/19994.
Combinaciones de un compuesto de fórmula (II), en
la X es F, X_{1} es 6-F; X_{2} es H; Y es
CF_{2}CFHOCF_{3}; Y_{1} es 3-Cl; Y_{2} es H;
Y_{3} es H; Z_{1} es H; y Z_{2} es H; con otros agentes
antiparasitarios se describen en WO 98/25466.
Un representante conocido de fórmula (II) es el
lufenuron de EP-0179021. La sustancia en cuestión
aquí es la
(R,S)-1-[2,5-dicloro-4-(1,1,2,2,3,3,3-hexafluoropropoxi)-fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)urea.
Otro representante conocido de fórmula (II) es el
novaluron de EP-0.271.923. La sustancia en cuestión
aquí es la
(+)-1-[3-cloro-4-(1,1,2-trifluoro-2-trifluorometoxietoxi)-fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)urea.
Los grupos alquilo presentes en las definiciones
de los sustituyentes pueden ser de cadena lineal o ramificados,
dependiendo del número de átomos de carbono y pueden ser, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo, así como
los isómeros ramificados de los mismos, por ejemplo isopropilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
isopentilo, neopentilo o isohexilo. El cicloalquilo de 3 a 7 átomos
de carbono es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo
o cicloheptilo. Radicales típicos Y, que indican alquilo de 1 a 6
átomos de carbono parcialmente o completamente halogenado, o
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono completamente halogenado que está
interrumpido por un átomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6 átomos
de carbono parcialmente o completamente halogenado, son: radicales
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificados
que están parcialmente o completamente sustituidos por átomos de
halógeno idénticos o diferentes y cuya cadena de carbonos no está
interrumpida o está interrumpida en un punto por un átomo de
oxígeno, o radicales alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono de cadena
lineal o ramificados con un doble enlace entre carbonos, tales como
OCF_{3}, OC_{2}F_{5}, OC_{3}F_{7}, OC_{4}F_{9},
OC_{5}F_{11}, OC_{6}F_{13},
OCF(CF_{3})_{2},
OCF(C_{2}F_{5})(CF_{3}),
OCF(C_{2}F_{5})(C_{2}F_{5}), OCF_{2}OCF_{3},
OCF_{2}OCF(C_{2}F_{5})_{2},
OCF_{2}CHFCF_{3}, OCH(CF_{3})CF_{2}CF_{3},
OCH(CF_{3})CF_{2}C_{2}F_{5}, OCF=CFCF_{3},
OCF_{2}CF_{2}=CFCF_{3},
OCF_{2}(CF_{3})CF_{2}=CFCF_{3},
OCF_{2}CCl_{3}, OCF_{2}CHCl_{2}, OCF_{2}CHF_{2},
OCF_{2}CFCl_{2}, OCF_{2}CHBr_{2}, OCF_{2}CHCIF,
OCH_{2}CHBrCH_{2}Br, OCF_{2}CHBrF, OCCIFCHCIF, etc. Los
radicales alcoxi derivan de dichos grupos alquilo. Halo indica
halógeno y normalmente significa flúor, cloro, bromo o yodo,
preferiblemente flúor o cloro, especialmente cloro, con lo que un
sustituyente parcialmente o completamente halogenado puede contener
uno o más átomos de halógeno idénticos o diferentes. Aunque dando la
consideración debida al número de átomos de carbono contenidos de
caso en caso en el grupo correspondiente, el alquenilo es de cadena
lineal, por ejemplo vinilo, 1-metilvinilo, alilo,
1-butenilo o 2-hexenilo, o
ramificado, por ejemplo isopropenilo.
En el contexto de la presente invención, se
entiende que heterociclilo significa radicales cíclicos alifáticos
o aromáticos, que contienen al menos un átomo de oxígeno, azufre o
nitrógeno. Se prefieren heterociclos de 5 y 6 miembros.
Heterociclilo típicamente incluye sustituyentes tales como
dioxolanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo,
pirrolilo, pirrilo, furilo, tienilo, imidazolilo, tetrahidrofurilo,
tetrahidropiranilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, isoxazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, oxazolino, oxazolidinilo, imidazolinilo,
imidazolidinilo y dioxanilo.
Se da preferencia especialmente a los que no
están sustituidos o tienen uno o dos átomos de halógeno, indicando
halógeno en este caso flúor, cloro o bromo, pero especialmente
cloro. De estos radicales heterocíclicos, el piridilo, el tiazolilo
y el tetrahidrofurilo son especialmente notables. Sin embargo, se
prefieren especialmente el
6,5-dicloropiridin-3-ilo,
especialmente el
6-cloropiridin-3-ilo,
pero también el
5-clorotiazol-3-ilo
y el tetrahidrofur-3-ilo, en
particular el
6-cloropiridin-3-ilo.
Los radicales nombrados específicamente deben considerarse en el
contexto de la presente invención como las modalidades
preferidas.
Observando las cinéticas de ambas clases de
sustancias, las de los derivados de nitroenamina de fórmula (I) y
las de los derivados de benzoilurea de fórmula (II), se establece
que, después de la aplicación a un mamífero, las benzoilureas
destacan debido a su incremento lento en los conteos en sangre y el
alto nivel en sangre durante períodos más largos de tiempo. Esto
significa que, aunque la actividad se incremente muy lentamente,
sigue habiendo un alto nivel durante mucho tiempo. En general, los
derivados de benzoilurea exhiben su actividad completa solo días o
semanas después de la administración. Sin embargo, este efecto
continúa durante semanas o incluso varios meses. En contraste, las
nitroenaminas exhiben su actividad completa casi directamente
después de su aplicación, pero solo dura unas pocas horas o como
mucho 1-2 días.
Aunque ambas clases de sustancias son
insecticidas, presentan un modo de acción completamente diferente.
Ambas clases de sustancias rompen en efecto el ciclo vital del
insecto, pero cada clase de sustancia en su modo específico.
Mientras que los derivados de nitroenamina se clasifican como los
llamados adulticidas que actúan como venenos de contacto, los
derivados de benzoilurea pertenecen a la clase de ovicidas o
larvicidas, dependiendo del grado de concentración. Esto significa
que los derivados de nitroenamina como venenos de contacto matan
principalmente los insectos adultos que viven en el animal huésped,
mientras que los derivados de benzoilurea ignoran a las pulgas
adultas, pero evitan la oviposición o conducen a la puesta de huevos
estériles o al bloqueo de la transición desde una fase hasta la
siguiente fase juvenil.
Las nitroenaminas de fórmula (I) son
extremadamente eficaces si se administran como insecticidas de
contacto, por ejemplo externamente, es decir, tópicamente a la piel
de un animal huésped infestado. También presentan una cierta
actividad sistémica, es decir, si se aplican oralmente,
parenteralmente o mediante inyección al animal huésped infestado.
Se sabe de EP-0616494, por ejemplo, que el
nitenpyram muestra una primera actividad sustancial después de solo
30 minutos en la prueba in vitro, es decir después de
alimentar a las pulgas con sangre contaminada. Se obtiene 100% de
actividad después de 24 horas. También se describe allí que, 6
horas después de la administración oral a gatos, el nitenpyram
alcanza una actividad de 60% contra las pulgas presentes en los
gatos y, el segundo día después de una infestación renovada,
todavía da 55% de actividad. A partir de esto, puede deducirse que
para alcanzar la actividad completa, el nitenpyram tendría que
administrarse oralmente a intervalos de 1 ó 2 días, lo que es
difícilmente razonable para el cuidador.
La infestación de pulgas en animales domésticos
todavía representa para el veterinario y para el cuidador un
problema que no se ha resuelto todavía satisfactoriamente.
Las pulgas tienen un ciclo vital muy complejo.
También esta es la razón por la que ninguno de los métodos
conocidos es totalmente satisfactorio en el control de las mismas.
Los métodos conocidos se dirigen por una parte al control de las
pulgas adultas en la piel del animal huésped e ignoran
completamente las diferentes fases juveniles de las pulgas, que
existen no solo en la piel del animal sino también en el suelo, en
alfombras, en las camas del animal, sobre sillas, en el jardín y en
todos los otros lugares con los que entra en contacto el animal
infestado, o solo pretenden controlar las fases juveniles.
Las pulgas del gato y el perro
(Ctenocephalides felis y C. canis) adultas viven como
parásitos chupadores de sangre normalmente en la piel del gato
huésped o el perro huésped. Se alimentan de la sangre del animal
huésped y ponen sus huevos en su piel. Sin embargo, puesto que
estos huevos no son autoadherentes, generalmente se caen rápidamente
y pueden encontrarse en el suelo, en alfombras, en la cesta del
perro o del gato, sobre sillas usadas por el animal, en el jardín,
en el patio y por lo tanto en cualquier lugar al que tienda a ir el
animal infestado.
Eso significa que toda el área vital de los
animales huésped está infestada con huevos de pulga a partir de los
cuales se forman larvas bajo condiciones normales en dos días.
Pueden distinguirse 3 fases de desarrollo de las larvas, y cada una
dura 3 días. En la última fase, la larva forma su capullo y se
transforma en la pupa. Bajo condiciones favorables, es decir 33ºC y
a una humedad relativa de 65%, la transformación del huevo en pupa
tiene lugar en de aproximadamente 8 a 10 días. Después de
aproximadamente 8 días más, las pulgas jóvenes se desarrollan en los
capullos que todavía están sobre el suelo, en las alfombras, la
cama, las sillas, etc. Las pulgas adultas jóvenes permanecen allí
hasta que sienten la presencia de un animal huésped aceptable,
entonces eclosionan de su capullo y tratan de trepar sobre el
animal huésped. Puede observarse a partir de esto que lleva al menos
3 semanas que una pulga joven que se ha desarrollado a partir de un
huevo esté en una posición para reinfestar el animal huésped.
Sin embargo, dependiendo de las condiciones
ambientales, esta pulga joven también puede permanecer en su
capullo durante meses, posiblemente hasta 1 año. Por otra parte,
bajo condiciones menos óptimas, el desarrollo de huevo hasta pulga
joven adulta puede llevar de 4 a 5 meses. Para alcanzar su madurez
sexual, las pulgas requieren sangre como nutriente para poder
reproducirse y, además, esta sangre debe venir del animal huésped
correcto.
Este largo ciclo vital, que pasa a través de
varias fases, y también puede tener lugar en parte
independientemente del animal huésped, requiere composiciones y
métodos de control de pulgas especiales que, hasta ahora, todavía
no se han producido.
Incluso si las pulgas en la piel del animal
huésped pueden controlarse satisfactoriamente, es decir, si todas
las pulgas adultas se matan mediante un veneno de contacto
apropiado, el gato o el perro todavía tiene riesgo durante semanas e
incluso meses de reinfestación constante por pulgas jóvenes
recientemente eclosionadas del ambiente del animal. Se establece un
círculo vicioso, que conduce a una reinfestación constante, incluso
si el animal huésped no entra en contacto con un animal infestado de
la misma especie. El cuidador del animal a menudo no puede observar
el final de este proceso, ya que meramente descubre que este animal
aparentemente satisfactoriamente tratado tiene pulgas de nuevo
después de poco tiempo. Esto frecuentemente conduce a insatisfacción
y retirada del tratamiento aparentemente ineficaz.
La infestación por pulgas de perros y gatos tiene
efectos secundarios desagradables no solo para el animal que ha de
tratarse, sino también para su cuidador. Las picaduras de pulga
conducen, por ejemplo, a irritación cutánea local o picor molesto y
a menudo se convierten en un rascado intenso y una lesión de la
piel, por lo que se establece por consiguiente una infección
intensa. Un gran número de los animales frecuentemente picados se
vuelven alérgicos con el tiempo a las excreciones de pulga,
conduciendo a cambios de la piel que pican mucho y muy irritantes
alrededor de los sitios de las picaduras en el cuerpo del animal.
Estos cambios en la piel normalmente tienen un diámetro de
aproximadamente 3 mm o más y a menudo envician al animal y hacen que
se rasque, de modo que existe una pérdida de pelo parcial
consiguiente. Además, los animales infestados por pulgas están
expuestos continuamente al peligro de que se infecten con
Dipylidium, un tipo de tenia que es transmitida por pulgas
infectadas y solo puede controlarse con gran dificultad.
La infestación con pulgas no sólo es
extremadamente molesta para el animal infestado, sino que también
tiene consecuencias desagradables para el cuidador, ya que
finalmente aprecia que su mascota se está comportando inusualmente y
debe estar enferma y sufriendo, y que debe ayudarla. Además puede
haber consecuencias desagradables para el cuidador si se desprende
del animal o muere o es temporalmente retirado del ambiente
habitual, ya que las pulgas nuevamente eclosionadas en el suelo
pueden verse forzadas incluso a atacar a los seres humanos si un
animal huésped adecuado no está disponible durante mucho tiempo,
aunque no pueden reproducirse si la sangre humana es la única
fuente de alimento. Incluso si está presente el perro o el gato, el
cuidador también puede ser picado por las pulgas.
Por otra parte, las pulgas de perros y gatos, o
sus excreciones, pueden conducir a problemas de la piel similares a
alergias en muchos seres humanos, que en muchos casos obligan al
propietario a desprenderse de la mascota. Por lo tanto, siempre ha
sido deseable controlar eficazmente las pulgas de perros y
gatos.
Se conoce una serie de métodos de control
convencionales, pero tienen diferentes tipos de desventajas. Si el
cuidador usa peines para pulgas, por ejemplo, entonces la única
opción es peinar al animal a fondo y a menudo, lo que puede llevar
mucho tiempo dependiendo del tamaño del animal, y no es aceptado
pacientemente por todos los animales. Además, no todos los
cuidadores están preparados o en una posición para emplear el
tiempo necesario para hacer esto. En ciertos casos, los champúes
activos contra las pulgas no pueden usarse satisfactoriamente, ya
que en particular los gatos y numerosos perros no dejan que los
cuidadores los bañen o solo con esfuerzo. Además, el efecto de tal
tratamiento de baño dura como mucho alrededor de una semana, y tiene
que repetirse todo el procedimiento engorroso. Surgen problemas
iguales o bastante similares cuando se usan gotas o enjuagues. El
uso de polvos de espolvoreo tampoco es aceptado generalmente sin
resistencia por el animal, ya que lleva unos pocos minutos tratar
toda la superficie de la piel uniformemente, e inevitablemente el
polvo de espolvoreo alcanza la boca, la nariz y los ojos. Incluso
durante una aplicación cuidadosa, no puede excluirse la posibilidad
de que el polvo sea inhalado por el animal y el ser humano. Es
prácticamente inevitable que el ser humano también entre en
contacto más o menos intensivo con la composición.
Con el uso de aerosoles, muchos se llevarán una
sorpresa desagradable, ya que la mayoría de los animales,
especialmente los gatos, huyen o reaccionan agresivamente tan pronto
como oyen el ruido de la pulverización. Por otra parte, los
aerosoles también tienen todas las desventajas mencionadas para los
polvos y, además, se dispersan más finamente en la atmósfera y por
lo tanto son inhalados por los seres humanos y los animales. Las
pulgas también se controlan frecuentemente con los llamados
collares antipulgas, que garantizan buena eficacia durante un
período transitorio. Un cierto fallo de este tratamiento es, en
particular, la aplicación localmente muy restringida. La actividad
de destrucción en las áreas del cuello y el pecho es generalmente
100%, sin embargo las partes del cuerpo más alejadas eran
difícilmente afectadas. Además, hay un límite de tiempo para la
actividad de estos collares. Además de esto, muchos de estos
collares no son atractivos y pueden molestar al animal. Actualmente
también pueden comprarse discos, que cuelgan de los collares
habituales y deben ser activos. Estos son de una apariencia
atractiva, pero su actividad es insatisfactoria debido a que el
contacto con la piel es insuficiente. También están disponibles
unos pocos compuestos de organofósforo activos contra las pulgas
como formulaciones de aplicación por puntos y se aplican así a un
lugar localmente limitado de la piel. En general, muestran buena
actividad a corto plazo contra pulgas adultas, pero la composición
usada a menudo tiene valores de toxicidad problemáticos. Los
compuestos de organofósforo también se administraron en parte
oralmente, pero existen estrictos límites de seguridad sobre ellos
y bajo ninguna circunstancia pueden aplicarse al mismo tiempo que
otros compuestos de organofósforo.
Globalmente, puede decirse que muchos de los
procedimientos pasados se dirigían a destruir las pulgas adultas y
en parte daban buen control a corto plazo. Sin embargo, lo que no
se apreció previamente suficientemente fue el hecho de que, debido
al ciclo vital especial de las pulgas, los perros y gatos siempre
se reinfestan, por una parte debido a que el contacto con los
huevos de las pulgas, las larvas de las pulgas y pulgas adultas
jóvenes sobre el suelo o en el ambiente más cercano del animal es
inevitable, y por otra parte debido a que muchos animales
domésticos entran en contacto una y otra vez con animales infectados
de la misma especie.
Cuando se reconoció la necesidad de prevenir la
reinfestación constante, se desarrollaron composiciones especiales,
que desinfectaban las áreas de sueño de perros y gatos. Sin
embargo, la desinfección solo es útil si el propio animal se trata
al mismo tiempo.
Por otra parte, usando ciertas benzoilureas,
tales como lufenuron, se preparó una clase de sustancia que actuaba
específicamente sobre las fases juveniles de las pulgas. Su
utilización interrumpe el ciclo vital de las pulgas muy eficazmente,
pero no directamente al comienzo del tratamiento.
En resumen, la infestación por pulgas de animales
domésticos todavía es un problema insatisfactoriamente resuelto. Es
el ciclo vital muy complejo de las pulgas descrito, que pasa a
través de diferentes fases juveniles, viviendo no solo sobre el
animal huésped sino también a veces en sus alrededores, lo que hace
el control mucho más difícil. Esta también es la razón por la que
ninguno de los métodos de control conocidos ha resultado
satisfactorio a largo plazo. El tratamiento exhaustivo de las pulgas
todavía estipula actualmente la utilización paralela y que emplea
mucho tiempo y trabajo de varios métodos durante períodos
prolongados de tiempo. El éxito depende habitualmente de tratar no
solo al animal infestado, por ejemplo el perro o el gato, sino de
desinfectar adicionalmente todos los lugares que frecuenta el animal
infestado. El cuidador del animal no solo tiene esta tarea, sino
que también tiene que tener en cuenta los alrededores que están
contaminados con las sustancias activas.
Hasta ahora, si a los animales domésticos iba a
administrárseles una protección exhaustiva y a largo plazo contra
las fases juveniles de las pulgas y los adultos, tenían que
llevarse a cabo varios métodos de tratamiento separados. Para
eliminar adultos sobre el animal huésped, adulticidas de contacto
que actuaban rápidamente se administraban habitualmente de forma
tópica a intervalos cortos, mientras que las fases juveniles se
controlaban habitualmente de forma oral con preparaciones a largo
plazo. La eliminación de todas las fases que viven en los
alrededores del animal huésped se efectuaba desinfectando
repetidamente todos los lugares que frecuentaba el animal huésped.
Tanto los veterinarios como los cuidadores han deseado desde hace
mucho tiempo un procedimiento simple pero eficaz.
El diferente transcurso de la eficacia y, en
particular, la duración muy diferente de la eficacia de los
adulticidas, tales como nitroenaminas, en comparación con ovicidas
y larvicidas, tales como benzoilureas, han disuadido hasta ahora al
experto en la técnica de usar una combinación de ambas clases de
sustancias.
Además de esto, también se hicieron numerosos
intentos insatisfactorios para eliminar la corta duración de la
eficacia, que era bastante insatisfactoria para la aplicación
práctica, en la administración sistémica de nitroenaminas. Se
observó que una prolongación de la acción sistémica aumentando la
concentración de la administración solo podía alcanzarse hasta un
punto, debido a que la sustancia activa se excreta demasiado
rápidamente. Por otra parte, si se querían insertar formas de
depósito bajo la piel o en los músculos, que liberaran el
ingrediente activo a lo largo de varias semanas, las cantidades que
tendrían que inyectarse o implantarse serían tan grandes que ya no
serían aceptables para el animal huésped, ya que conducirían a una
irritación sustancial. Por lo tanto, esta solución se cae por
razones éticas y prácticas. Se estableció de forma similar que la
eficacia a largo plazo por medio de la administración oral
incrementada tampoco puede alcanzarse, debido a que una cantidad
mayor administrada no tiene de hecho un efecto sobre la duración de
la eficacia. Cuando se administran oralmente, por ejemplo como
tabletas, las nitroenaminas son adsorbidas y dispersadas muy
rápidamente en la sangre a través del tracto gastrointestinal, pero
se excretan igual de rápidamente a través de la orina. La
semi-vida en la sangre de alrededor de
7-9 horas para gatos y de alrededor de
3-5 para perros es demasiado corta para alcanzar una
mejora en la eficacia por medio de una elevación de la dosis. Se
observa un aumento muy brusco en los valores en sangre después de la
aplicación, y un aplanamiento igualmente muy rápido de la curva,
sin una influencia significativa sobre la biodisponibilidad
prolongada. Esto tiene efectos importantes sobre preparaciones
sistémicamente empleables, por ejemplo tabletas o inyecciones.
Debido a la corta duración de la eficacia, las tabletas o las
inyecciones tienen que administrarse a intervalos cortos,
preferiblemente una vez al día, lo que significa que el cuidador
tiene que repetir el tratamiento o visitar al veterinario demasiado
frecuentemente. Un concepto de tratamiento intensivo de este tipo
requiere mucha disciplina y la experiencia ha mostrado que esto
provoca estrés al animal y al cuidador después de poco tiempo. Esto
se manifiesta a menudo como una aversión al tratamiento y conduce a
una interrupción del tratamiento. Por lo tanto, una prolongación de
la acción sistémica de esta clase extremadamente activa de
sustancias era un objetivo que se ha deseado durante mucho tiempo
pero aparentemente no se ha alcanzado.
Aunque los derivados de nitroenamina de fórmula
(I) exhiben actividad contra las pulgas aceptable solo durante unas
pocas horas hasta un máximo de 2 días cuando se administran
oralmente a un animal huésped, sorprendentemente, se ha tenido éxito
actualmente para prolongar su duración de eficacia hasta al menos
dos semanas combinándolas con derivados de benzoilurea de fórmula
(II): Se esperaría que cuando se administrara lufenuron, el
nitenpyram tuviera que administrarse durante todo el período de
tratamiento a intervalos semanales para mantener el efecto de amplia
banda completo contra todas las fases de desarrollo. Sin embargo,
este no es el caso en absoluto. Se ha establecido sorprendentemente
que un tratamiento de 6 semanas de nitenpyram es completamente
suficiente. Era totalmente inesperado que no se produjera
ulteriormente reinfestación de ningún tipo. Esto es incluso más
sorprendente, ya que el nitenpyram incluso puede administrarse en
un intervalo de dos semanas.
En resumen, se encontró que, por medio de la
administración sistémica, por ejemplo oralmente, parenteralmente o
mediante implante, de una cantidad de la combinación de acuerdo con
la invención, que es eficaz contra las pulgas, de un compuesto de
fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II), la infestación con
pulgas de animales domésticos puede evitarse completamente desde la
segunda semana de tratamiento y durante toda la duración del
tratamiento, e incluso el ambiente del animal huésped permanece
libre de pulgas durante mucho tiempo. Esto no ocurre durante el
tratamiento con nitenpyram solo o con lufenuron solo.
El efecto deseado se alcanza de ese modo no sólo
después de la inyección o con un implante, sino también incluso
después de la administración oral, esto es, mediante la ruta
indirecta a través del tracto gastrointestinal y así a través de la
sangre contaminada.
Tanto los compuestos de fórmula (I) como los
compuestos de fórmula (II) son notables por su excelente actividad
contra las pulgas, y, combinando (I) y (II), no sólo mueren
rápidamente las pulgas adultas, sino que también todas las fases de
pulga juvenil. Las larvas de pulga que eclosionan de los huevos de
pulga básicamente alimentan de excreciones de las pulgas adultas.
Puesto que las combinaciones de acuerdo con la invención destruyen
de forma similar rápidamente las pulgas adultas, las excreciones
necesarias que forman la base del alimento de las fases juveniles se
pierden. Esta base de alimento está ahora ausente, de modo que las
fases juveniles se destruyen antes de que alcancen la fase adulta.
Si, de hecho, se desarrollan unas pocas pulgas jóvenes, se eliminan
mediante la acción de contacto.
La presente invención se refiere así a una
composición veterinaria para el control a largo plazo sistémico, y
así libre de problemas, y en particular exhaustivo, de pulgas, que
se establece inmediatamente después del tratamiento y continúa
durante un largo período de tiempo.
Lo esencial para la invención es que las
combinaciones de acuerdo con la invención se administren
sistémicamente. Sin embargo, se prefiere la aplicación oral,
especialmente la administración de tabletas o suspensiones. También
se obtiene una actividad excelente con otros tipos diferentes de
aplicación, por ejemplo inyectando los compuestos formulados o
mezclándolos con alimento. En el contexto de la presente invención,
formulado significa, por ejemplo, en forma de un polvo, una
tableta, un granulado, una cápsula, una emulsión, una suspensión,
una espuma, en forma microencapsulada, etc. Por lo que, como ya se
ha mencionado, la preparación no tiene necesariamente que
administrarse al animal directamente, sino que también puede
mezclarse convenientemente con su comida. Por supuesto, todas las
composiciones que han de administrarse oralmente pueden contener
aditivos adicionales, además de excipientes de formulación
convencionales. Estos aditivos potencian el consumo complaciente
por el animal huésped, por ejemplo sustancias olorosas adecuadas,
aromatizantes y/o sustancias saboreantes.
Debido a su aplicación práctica simple, la
utilización oral es una de las materias preferidas de la invención.
Un tipo de aplicación adicional es la utilización parenteral, por
ejemplo mediante inyección subcutánea o inyección en la vena, o la
preparación a largo plazo (forma de depósito) en la forma de un
implante.
La aplicación oral también incluye, por ejemplo,
la administración de comida para perros y gatos, que contiene la
combinación de acuerdo con la invención de los compuestos de
fórmula (I) y (II) ya mezclados allí, por ejemplo como galletas o
golosinas, como productos masticables, como cápsulas o tabletas
solubles en agua, en forma soluble en agua que puede añadirse en
forma de gotas sobre el alimento, o en otras formas que pueden
mezclarse con el alimento para animales. Los implantes también
incluyen todos los dispositivos que pueden insertarse en el cuerpo
del animal para aportar la sustancia, por ejemplo las llamadas
minibombas.
Formas de aplicación percutánea incluyen, por
ejemplo, la administración subcutánea, dérmica, intramuscular e
incluso intravenosa de formas inyectables. Aparte de las jeringas
de inyección habituales con agujas, también pueden usarse aparatos
de tipo de pistola sin aguja.
Eligiendo una formulación apropiada, es posible
mejorar el poder de penetración de una combinación de acuerdo con
la invención a través del tejido vivo del animal, o mantener su
disponibilidad. Esto es importante, por ejemplo, si se usa una
composición menos soluble, cuya baja solubilidad requiere una medida
mejoradora de la solubilidad ya que los fluidos corporales del
animal solo son capaces de disolver pequeñas cantidades de la
sustancia de una vez.
Por otra parte, una combinación de acuerdo con la
invención también puede estar presente en una formulación de matriz
para alcanzar una liberación muy retardada de ingrediente activo,
evitando físicamente esta formulación de matriz su liberación y
secreción prematura y manteniendo la biodisponibilidad del
ingrediente activo. Esta formulación de matriz se inyecta en el
cuerpo, por ejemplo intramuscularmente o subcutáneamente, y
permanece allí como un tipo de depósito, del que se liberan
continuamente los ingredientes activos. Tales formulaciones de
matriz son conocidas por el experto en la técnica. Generalmente son
sustancias semisólidas cerosas, por ejemplo ceras de plantas y
polietilenglicoles con un alto peso molecular. Ambas composiciones
de ingrediente activo pueden usarse en la misma matriz o en
diferentes matrices, que se usan en diferentes partes del cuerpo si
se requiere.
La disponibilidad a largo plazo de la combinación
de ingredientes activos también se alcanza insertando un implante
de las sustancias activas en el animal. Tales implantes son
ampliamente usados en medicina veterinaria y a menudo consisten en
caucho que contiene silicona. Aquí, las sustancias activas se
dispersan en el caucho sólido o se encuentran en el interior de un
elemento de caucho hueco. Debe tenerse cuidado de que se seleccione
una combinación de acuerdo con la invención que sea soluble en el
implante de caucho, ya que se disuelve en primer lugar en el caucho
y a continuación se barre continuamente del material de caucho
hacía los fluidos corporales del animal que ha de tratarse. Ambas
clases de ingrediente activo pueden usarse en el mismo implante o
en diferentes implantes y en diversas partes del cuerpo.
La velocidad de liberación de las sustancias
activas desde el implante, y así el tiempo transcurrido durante el
que el implante muestra actividad, está determinada generalmente
por la exactitud de la medida (cantidad de ingrediente activo en el
implante) del implante, el ambiente del implante y la formulación de
polímero de la que está hecho el implante.
La administración de una combinación de acuerdo
con la invención por medio de un implante representa un
constituyente preferido adicional de la presente invención. Este
tipo de administración es económico y eficaz debido a que un
implante de dimensiones correctas garantiza una concentración
constante de la sustancia activa en el tejido del animal huésped.
Hoy en día, los implantes pueden diseñarse e implantarse de una
manera simple, de modo que están en una posición para aportar el
ingrediente activo durante algunos meses. Después de insertar el
implante, no hay necesidad de molestar al animal de nuevo, y ya no
hay necesidad de preocuparse de la dosificación.
La administración de sustancias activas de
medicina veterinaria a alimentos para animales es mejor conocida en
el campo de la salud animal. Habitualmente, en primer lugar, se
produce la llamada premezcla, en la que las sustancias activas están
dispersadas en un líquido o finamente distribuidas en portadores
sólidos. Esta premezcla puede contener normalmente, dependiendo de
la concentración final deseada del alimento, de aproximadamente 1 a
X g de una nitroenamina de fórmula (I) y de aproximadamente 1 a Y g
de una benzoilurea de fórmula (II) por kg de la premezcla, con lo
que X e Y son valores entre 10 y 15 y dependen del peso corporal
del animal huésped.
Puesto que las combinaciones de acuerdo con la
invención pueden estar afectadas por constituyentes del alimento,
preferiblemente deben formularse en una matriz protectora, por
ejemplo en gelatina, antes de añadir a la premezcla.
La presente invención también se refiere así al
aspecto de una composición veterinaria para control de las pulgas
que se caracteriza por una combinación de ingredientes activos de
acuerdo con la invención que se administra al animal huésped con el
alimento.
Una combinación de acuerdo con la invención se
toma convenientemente en las siguientes dosificaciones:
Nitroenamina de fórmula (I) de 0,01 a 800 mg/kg,
preferiblemente de 0,1 a 200 mg/kg, especialmente de 0,5 a 30 mg/kg
de peso corporal, basado en el animal huésped.
Benzoilurea de fórmula (II) de 0,01 a 800 mg/kg,
preferiblemente de 0,1 a 200 mg/kg, especialmente de 0,5 a 30 mg/kg
de peso corporal, basado en el animal huésped; con lo que la
administración oral se prefiere a todas las otras.
Una buena dosificación que puede administrarse
regularmente al animal huésped es de 0,5 a 100 mg/kg de peso
corporal de una nitroenamina de fórmula (I) que ha de administrarse
2 veces al día o preferiblemente 1 vez a la semana, y la
administración paralela de 0,5 a 100 mg/kg de peso corporal de una
benzoilurea de fórmula (II) administrada mensualmente o cada 3
meses. El intervalo de administración para la benzoilurea de fórmula
(II) puede prolongarse incluso en una fase de tratamiento ulterior
hasta medio año, por lo que incluso puede prescindirse de la adición
de la nitroenamina de fórmula (I) si hay poca infestación del
ambiente del animal doméstico.
El programa bajo el que se administra una
preparación de combinación de una nitroenamina de fórmula de (I) y
una benzoilurea de fórmula (II) puede llevarse a cabo de muchos
modos diferentes. El usuario, ya sea el veterinario que da el
tratamiento o el cuidador, puede tener a su disposición envases
especialmente diseñados, en los que están presente dosis unitarias
separadas para cada ingrediente activo, por ejemplo tabletas que
contienen una dosis simple específica del ingrediente activo, y
tienen que aplicarse de acuerdo con un cierto esquema de
administración, o en los que están presentes dosis unitarias
especialmente caracterizadas, por ejemplo tabletas que contienen
ambos ingredientes activos en la misma tableta y en las
concentraciones pertinentes, y tienen que administrarse a
intervalos dados.
La dosis total para el mismo ingrediente activo
puede variar de una especial de animal a otra e incluso dentro de
una especie, ya que depende entre otras cosas del peso, la edad y
la constitución del animal huésped.
Con las combinaciones de acuerdo con la
invención, los ingredientes activos no se aplican normalmente en
forma pura, sino preferiblemente en forma de una composición o
preparación que contiene, además del ingrediente activo,
constituyentes mejoradores de la aplicación o excipientes de
formulación, por lo que tales constituyentes son beneficiosos para
el animal huésped.
Tales composiciones o preparaciones que han de
usarse de acuerdo con la invención contienen habitualmente de 0,1 a
99% en peso, especialmente de 0,1 a 95%, de una nitroenamina de
fórmula (I) o de una benzoilurea de fórmula (II) o de ambos
ingredientes activos, y de 99,9 a 1% en peso, especialmente de 99,9
a 5% en peso, de un portador fisiológicamente aceptable sólido o
liquido, incluyendo de 0 a 25% en peso, especialmente de 0,1 a 25%
en peso, de un tensioactivo no iónico.
Aunque se prefiere formular los productos
comerciales como concentrados, el usuario final usará normalmente
formulaciones diluidas. Tales composiciones también pueden contener
aditivos adicionales, tales como estabilizantes, agentes
antiespumantes, reguladores de la viscosidad, agentes aglutinantes
o adherentes, así como otros ingredientes activos, para alcanzar
efectos especiales.
Los excipientes de formulación que pueden usarse
son los portadores fisiológicamente aceptables que son conocidos de
la medicina veterinaria para la administración oral y parenteral y
para la administración mediante implantes. Unos pocos ejemplos se
mencionan más adelante aquí.
Portadores adecuados son en particular cargas,
tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol y
sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos cálcicos, por
ejemplo fosfato tricálcico o hidrogenofosfato cálcico, en un
sentido más amplio también aglutinantes, tales como pastas de
almidón que usan, por ejemplo, almidón de maíz, trigo, arroz o
patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa y/o si se desea
desintegrantes, tales como los almidones mencionados previamente, en
un sentido más amplio carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona
reticulada, agar, ácido algínico o una sal del mismo, tal como
alginato sódico. Los excipientes son especialmente acondicionadores
del flujo y lubricantes, por ejemplo ácido silícico, talco, ácido
esteárico o sales del mismo, tales como estearato magnésico o
cálcico, y/o polietilenglicol. Los núcleos de tabletas pueden estar
provistos de revestimientos adecuados, cuando sea apropiado,
resistentes a los jugos gástricos, usando entre otras cosas
soluciones de azúcar concentradas que pueden comprender goma
arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido
de titanio, o soluciones de revestimiento en disolventes orgánicos o
mezclas de disolventes orgánicos adecuados, o, para la preparación
de revestimientos resistentes a los jugos gástricos, soluciones de
preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de
acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Pueden
añadirse colorantes, aromas o pigmentos a las tabletas o los
revestimientos de tabletas, por ejemplo con propósitos de
identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente
activo.
Preparaciones administrables oralmente
adicionales son cápsulas duras que consisten en gelatina, y también
cápsulas selladas blandas que consisten en gelatina y un
plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras
pueden contener el ingrediente activo en forma de gránulos, por
ejemplo mezclados con cargas, tales como lactosa, aglutinantes,
tales como almidones, y/o deslizantes, tales como talco o estearato
magnésico, y, cuando es apropiado, estabilizantes. En las cápsulas
blandas, los ingredientes activos se disuelven o suspenden
preferiblemente en líquidos adecuados, tales como aceites grasos,
aceite de parafina o polietilenglicoles, y asimismo también pueden
añadirse estabilizantes. Entre otras formas, se prefieren las
cápsulas que tanto pueden masticarse fácilmente como también
tragarse.
Las formulaciones adecuadas para la
administración parenteral son especialmente soluciones acuosas de
los ingredientes activos en forma soluble, por ejemplo una sal
soluble en agua, en un sentido más amplio también suspensiones de
los ingredientes activos, tales como suspensiones inyectables
aceitosas apropiadas que usan disolventes o vehículos lipófilos
adecuados, tales como aceites, por ejemplo aceite de sésamo o
ésteres de ácidos grasos sintéticos, por ejemplo oleato de etilo o
triglicéridos, o suspensiones inyectables acuosas que contienen
agentes que incrementan la viscosidad, por ejemplo
carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, cuando es
apropiado, estabilizantes.
Las composiciones de la presente invención pueden
prepararse de una manera conocida de por sí, por ejemplo por medio
de procedimientos de mezcladura, granulación, revestimiento,
disolución o liofilización convencionales. Las composiciones
farmacéuticas para administración oral pueden obtenerse, por
ejemplo, combinando el ingrediente o los ingredientes activos con
portadores sólidos, granulando una mezcla resultante cuando sea
apropiado y procesando la mezcla o los gránulos, si se desea o es
necesario, para formar tabletas o núcleos de tableta después de la
adición de excipientes adecuados.
La administración de las combinaciones de acuerdo
con la invención puede tener lugar transformando ambos ingredientes
activos como una mezcla verdadera en una sola forma de dosificación
y administrando al animal huésped, o administrando al animal
huésped en formas de dosificación separadas, de modo que las
sustancias activas solo se mezclan entre sí en los fluidos
corporales, especialmente en la sangre. El último método tiene la
ventaja de que las sustancias activas también pueden aplicarse con
diferentes retrasos temporales. Por ejemplo, la benzoilurea que es
eficaz durante largos períodos puede aplicarse a intervalos más
largos y el derivado de nitroenamina de acción más corta puede
aplicarse a intervalos algo más cortos. Este procedimiento conduce a
una reducción en la cantidad de sustancia activa usada.
También puede concebirse tener aplicaciones en
las que esté disponible un envase para el cuidador, en el que las
formas de dosificación simples contienen diferentes cantidades de
derivado de benzoilurea y nitroenamina, y el usuario sigue un
esquema de administración.
Por consiguiente, en las combinaciones de acuerdo
con la invención o la utilización de los compuestos de fórmula (I)
y (II) de acuerdo con la invención, los ingredientes activos en la
forma de dosificación pueden representar mezclas verdaderas, pero
también pueden administrarse individualmente y formar mezclas sólo
cuando están en el organismo huésped. Lo que es crucial es que estén
presentes juntos durante ciertos períodos o más tarde en el
organismo huésped, de modo que surja el efecto deseado.
Compuestos preferidos de fórmula (I) y (II)
dentro del contexto de la presente invención se muestran en las
siguientes Tablas 1 y 2:
Compuestos de fórmula (I), en la que A es
| N°. | S | T | R_{1} | R_{2} | R_{3} |
| 1.01 | 6-Cl | H | C_{2}H_{5} | H | CH_{3} |
| 1.02 | 6-Cl | 5-Cl | C_{5}H_{5} | H | CH_{3} |
| 1.03 | 6-Cl | 5-F | C_{2}H_{5} | H | CH_{3} |
| 1.04 | 6-Cl | 4-F | C_{2}H_{5} | H | CH_{3} |
| 1.05 | 6-Cl | H | CH_{3} | H | CH_{3} |
| 1.06 | 6-Cl | 5-Cl | CH_{3} | H | CH_{3} |
| 1.07 | 6-Cl | 2-F | CH_{3} | H | CH_{3} |
| 1.08 | 6-Cl | 4-F | CH_{3} | H | CH_{3} |
| 1.09 | 6-Cl | H | H | H | CH_{3} |
| 1.10 | 6-C1 | 5-Cl | H | H | CH_{3} |
| 1.11 | 6-Cl | 5-F | H | H | CH_{3} |
| 1.12 | 6-Cl | 4-F | H | H | CH_{3} |
| 1.13 | 6-Cl | H | nC_{3}H_{7} | H | CH_{3} |
| 1.14 | 6-Cl | 5-Cl | nC_{3}H_{7} | H | CH_{3} |
| 1.15 | 6-Cl | 5-F | nC_{3}H_{7} | H | CH_{3} |
| 1.16 | 6-Cl | 4-F | nC_{3}H_{7} | H | CH_{3} |
| 1.17 | 6-Cl | H | iC_{3}H_{7} | H | CH_{3} |
| 1.18 | 6-Cl | H | C_{5}H_{5} | CH_{3} | CH_{3} |
| 1.19 | 6-Cl | 5-Cl | C_{2}H_{5} | CH_{3} | CH_{3} |
| 1.20 | 6-Cl | 5-F | C_{2}H_{5} | CH_{3} | CH_{3} |
| 1.21 | 6-Cl | 4-F | C_{2}H_{5} | CH_{3} | CH_{3} |
Benzoilureas preferidas de fórmula (II)
| N° | X | X_{1} | X_{2} | Z_{1} | Z_{2} | Y | Y_{1} | Y_{2} | Y_{3} |
| 2.01 | F | 6-F | H | H | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-Cl | 5-Cl | H |
| 2.02 | F | 6-F | H | H | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5-d |
| 2.03 | F | 6-F | H | H | CH_{3} | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5-Cl |
| 2.04 | F | 6-F | H | H | C_{2}H_{5} | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5-Cl |
| 2.05 | F | 6-F | H | CH_{3} | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5-Cl |
| 2.06 | F | 6-F | H | CH_{3} | CH_{3} | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5-Cl |
| 2.07 | F | 6-F | H | CH_{3} | C_{2}H_{5} | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5.Cl |
| N° | X | X_{1} | X_{2} | Z_{1} | Z_{2} | Y | Y_{1} | Y_{2} | Y_{3} |
| 2.08 | F | 6-F | H | C_{5}H_{5} | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5-Cl |
| 2.09 | F | 6-F | H | C_{2}H_{5} | CH_{3} | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5-Cl |
| 2.10 | F | 6-F | H | C_{2}H_{5} | C_{2}H_{5} | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-F | 3-Cl | 5-Cl |
| 2.11 | F | 6-F | H | H | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.12 | F | 6-F | H | H | CH_{3} | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.13 | F | 6-F | H | H | C_{2}H_{5} | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.14 | F | 6-F | H | CH_{3} | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.15 | F | 6-F | H | CH_{3} | CH_{3} | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.16 | F | 6-F | H | CH_{3} | C_{2}H_{5} | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.17 | F | 6-F | H | C_{2}H_{5} | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.18 | F | 6-F | H | C_{2}H_{5} | CH_{3} | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.19 | F | 6-F | H | C_{2}H_{5} | C_{2}H_{5} | CF_{2}CHFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.20 | F | 6-F | H | H | H | CH(CH_{3})C_{2}F_{5} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.21 | F | 6-F | H | H | H | CH(CH_{3})C_{2}F_{5} | 3-Cl | 2-F | 5-Cl |
| 2.22 | F | 6-F | H | H | H | CH(CH_{3})C_{2}F_{4}CF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.23 | F | 6-F | H | H | H | CH(CH_{3})C_{2}F_{4}CF_{3} | 3-Cl | 2-F | 5-Cl |
| 2.24 | F | 6-F | H | H | H | CF=CFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.25 | F | 6-F | H | H | H | CF_{2}CF_{2}=CFCF_{3} | 3-Cl | H | 5-Cl |
| 2.28 | F | 6-F | H | H | H | CF_{3} | 2-Cl | 5-Cl | H |
| 2.29 | F | 6-F | H | H | H | CF_{2}CHCIF | 2-Cl | 5-Cl | H |
| 2.30 | F | 6-F | H | H | H | CF_{2}CHCHCl_{2} | 2-Cl | 5-Cl | H |
| 2.31 | F | 6-F | H | H | H | CF_{2}CHCFBr | 2-Cl | 5-Cl | H |
| 2.32 | F | H | H | H | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-Cl | 5-Cl | H |
| 2.33 | Cl | H | H | H | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 2.Cl | 5-Cl | H |
| 2.34 | F | 6-Cl | H | H | H | CF_{2}CHFCF_{3} | 2-Cl | 5-Cl | H |
Los siguientes ejemplos y reivindicaciones de
patentes ilustran la presente invención, pero de ningún modo
limitan su alcance. Las temperaturas se dan en grados Celsius.
En los siguientes ejemplos de formulación, el
término el compuesto de fórmula (I) representa
(E)-N-(6-cloro-3-piridilmetil)-N-etil-N'-metil-2-nitrovinilidendiamina
o
(R,S)-1-[2,5-dicloro-4-(1,1,2,2,3,3,3-hexafluoropropoxi)-fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)urea.
Tabletas que contenían 25 mg del compuesto de
fórmula (I) o (II) o de ambas sustancias activas pueden producirse
como sigue:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
| Ingrediente activo | 25,0 g |
| lactosa | 100,7 g |
| almidón de maíz | 7,5 g |
| polietilenglicol 6000 | 5,0 g |
| talco | 5,0 g |
| estearato magnésico | 1,8 g |
| agua desmineralizada | c.s. |
En primer lugar, todos los ingredientes sólidos
se fuerzan a través de un tamiz de tamaño de malla 0,6 mm. A
continuación, el ingrediente activo, la lactosa, el talco y la
mitad del almidón se mezclan, la otra mitad del almidón se suspende
en 40 ml de agua y esta suspensión se añade a una solución a
ebullición de polietilenglicol en 100 ml de agua. La pasta de
almidón obtenida se añade a la cantidad principal y la mezcla se
granula, si es necesario añadiendo agua. El granulado se seca
durante la noche a 35ºC, se fuerza a través de un tamiz de tamaño
de malla 1,2 mm, se mezcla con el estearato magnésico y se prensa
como tabletas bicóncavas de alrededor de 6 mm de diámetro.
Tabletas que contienen 0,02 g del compuesto de
fórmula (I) o (II) o de ambas sustancias activas pueden producirse
como sigue:
Constituyentes (para 10.000 tabletas)
| ingrediente activo | 200,0 g |
| lactosa | 290,80 g |
| almidón de patata | 274,70 g |
| ácido esteárico | 10,0 g |
| talco | 200,0 g |
| estearato magnésico | 2,50 g |
| dióxido de silicio coloidal | 32,00 |
| etanol | c.s. |
Una mezcla del compuesto de fórmula (I), la
lactosa y 194,70 g de almidón de patata se humedece con una
solución etanólica del ácido esteárico y se granula a través de un
tamiz. Después de secar se mezclan el almidón de patata restante, el
talco, el estearato magnésico y el dióxido de silicio coloidal y la
mezcla se prensa como tabletas, cada una de 0,1 g de peso, que
pueden proveerse de marcas de división para un ajuste más fino de
la dosificación.
Cápsulas que contienen 0,025 g del compuesto de
fórmula (I) o (II) o de ambas sustancias activas pueden producirse
como sigue:
Constituyentes (para 1000 tabletas)
| ingrediente activo | 25,00 g |
| lactosa | 249,80 g |
| gelatina | 2,00 g |
| almidón de maíz | 10,00 g |
| talco | 15,00 g |
| agua | c.s. |
El ingrediente o los ingredientes activos se
mezclan con la lactosa, la mezcla se humedece uniformemente con una
solución acuosa de la gelatina y se granula a través de un tamiz
que tiene un tamaño de malla de 1,2-1,5 mm. El
granulado se mezcla con el almidón de maíz secado y el talco y
porciones de 300 mg de esto se rellenan en cápsulas de gelatina
duras (tamaño 1).
| 0,25 | partes en peso de ingrediente activo y |
| 4,75 | partes en peso de fosfato cálcico, alúmina, Aerosil, carbonato o cal secundarios se mezclan hasta la |
| homogeneidad con | |
| 95 | partes en peso de un pienso para animales. |
| 0,40 | partes en peso de ingrediente activo y |
| 5,00 | partes en peso de Aerosil/cal (1:1) se mezclan hasta homogeneidad con |
| 94,6 | partes en peso de un alimento seco comercial. |
| 20 | partes en peso de ingrediente activo se mezclan con |
| 20 | partes en peso de un emulsionante, por ejemplo una mezcla de alquilaril-poliglicol-éter con |
| alquilaril-polisulfonatos y con | |
| 60 | partes en peso de disolvente hasta que la solución se ha homogeneizado completamente. |
| Diluyendo con agua, se obtienen emulsiones de una concentración deseada. |
| 15 | por ciento en peso de ingrediente activo |
| 10 | por ciento en peso del ingrediente activo en éter monoetílico de dietilenglicol, |
| 10 | por ciento en peso de polietilenglicol 300 y |
| 5 | por ciento en peso en glicerol |
| 25 | partes en peso de ingrediente activo |
| 1 | parte en peso de laurilsulfato sódico, |
| 2 | partes en peso de gel de sílice coloidal y |
| 71 | partes en peso de urea |
Los constituyentes se mezclan y se trituran entre
sí hasta homogeneidad.
Pueden añadirse a las composiciones descritas
sustancias biológicamente activas o aditivos adicionales que son
neutros para los ingredientes activos y no tienen un efecto
perjudicial sobre el animal que ha de tratarse, así como sales
minerales o vitaminas.
Preparaciones adicionales con las sustancias
activas de fórmula (I) y/o (II) también pueden prepararse
análogamente a las formulaciones descritas previamente de los
ejemplos 1 a 8.
- Lugar:
- Departamento de Parasitología y Dermatología de la Escuela Veterinaria de Toluose, Toulose, Francia.
- Tipo de estudio:
- Actividad contra las pulgas.
- Período:
- Verano a otoño de 1997.
- Animales que se prueban:
- 20 perros, sabuesos sanos de la misma raza.
\vskip1.000000\baselineskip
- Parásito:
- pulga del gato Ctenocephalides felis.
- Procedimiento:
- controlado con placebo; prueba ciega, simulación del ambiente natural (doméstico).
- Método de tratamiento:
- determinación de la eficacia en un ambiente constante después de la administración oral de tabletas.
\newpage
- Sustancias de prueba:
- Nitenpyram como tabletas apetecibles, redondas, biconvexas y perfumadas de 100 mg (11,4 mg de sustancia activa) para perros de 1,0 a 11,0 kg y 500 mg (57 mg de sustancia activa) para perros de 11,5 a 57 kg). Se administró lufenuron en la forma de tabletas PROGRAM® M disponibles comercialmente que contenían 204,9 mg de lufenuron para perros de 7 a 29 kg de peso corporal.
- Placebo:
- tabletas de 100 y 500 mg apetecibles, redondas, biconvexas y perfumadas como las anteriores pero sin el ingrediente activo.
En el estudio, se simularon las condiciones
existentes en el hogar. A este fin, se usaron 4 habitaciones
aisladas y clínicamente limpias. Contenían un área de sueño con
paja extendida y un pequeño camino hacía el exterior. Las
habitaciones se sometieron a condiciones de luz natural. Se
pusieron 5 perros sanos en cada habitación y cada uno se infectó 3
veces a la semana con 50 pulgas recientemente eclosionadas, hasta
que los perros tenían una población de pulgas constante.
Subsiguientemente, cada grupo de perros sufría un tratamiento
diferente.
Al grupo de control 1 no se le administró
ingrediente activo, sino solo un placebo y servía como el grupo de
referencia, al grupo 2 se le administró lufenuron en una
dosificación mensual de acuerdo con las instrucciones del envase y
una vez a la semana se administró un placebo. Al grupo 3, se le
administró lufenuron en una dosificación mensual de acuerdo con las
instrucciones del envase y una vez a la semana se le administró
adicionalmente nitenpyram durante un período de 6 semanas. Al grupo
4, se le administró lufenuron en una dosificación mensual de acuerdo
con las instrucciones del envase y dos veces a la semana se le
administró adicionalmente nitenpyram durante un período de 6
meses.
Esta era una prueba ciega, en la que el
tratamiento y la evaluación eran llevados acabo por gente diferente
que no conocía el procedimiento de prueba.
En los cuatro grupos, la población de pulgas se
determinó contándolas dos veces a la semana antes del primer
tratamiento y una vez a la semana durante el tratamiento.
La actividad de las sustancias de prueba se
determinó bajo condiciones domésticas simuladas de acuerdo con la
siguiente fórmula:
| (número de pulgas | (número de pulgasfleas | |||
| en el grupo de control) | - | en el tratamiento de grupos) | ||
| actividad en % = | ------------------------------------------------------------------------------------------------ | x 100 | ||
| (número de pulgas en el grupo de control) |
Después de la primera administración de
nitenpyram, todas las pulgas excepto una morían en
16-24 días, pero había diferencias claras durante el
tratamiento total. Los resultados se resumen en la Tabla 1:
| Grupo/días | 0 - 28 | 29 - 56 | 57 - 84 | 85 - 112 |
| Grupo 1 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| control, solo placebo | ||||
| Grupo 2 | 25,4 | 78,6 | 72,1 | 94,3 |
| solo lufenuron | ||||
| Grupo 3 | 94,2 | 99,9 | 99,9 | 100 |
| lufenuron + nitenpyram una vez a la semana | ||||
| Grupo 4 | 99,1 | 99,8 | 99,8 | |
| lufenuron + nitenpyram dos veces a la semana |
Como puede observarse, la actividad del grupo 2,
que se había tratado solamente con lufenuron, era muy baja hasta el
día 28 en comparación con los grupos 3 y 4, y sólo alcanzaba un
nivel satisfactorio para la utilización práctica después de
alrededor de 84 días. En contraste, la actividad en los grupos 3 y 4
era considerablemente superior desde el principio y alcanzaba un
efecto completo después de al menos 28 días. Los grupos 3 y 4 no
eran significativamente diferentes entre sí, es decir, no se
establecieron diferencias sustanciales en la administración de
nitenpyram una vez o dos veces por semana.
Claims (5)
1. Una composición veterinaria para el control de
pulgas que comprende una cantidad que es eficaz contra las pulgas de
una combinación de un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
R^{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
R^{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono; y
A es heterociclilo que no está sustituido o está
sustituido una vez o repetidamente por átomos de halógeno idénticos
o diferentes;
y un compuesto de fórmula (II)
en la
que
X es halógeno;
X_{1} es hidrógeno o halógeno;
X_{2} es hidrógeno o halógeno;
Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
parcialmente o completamente halogenado, o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono completamente halogenado que está interrumpido por un
átomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono
parcialmente o completamente halogenado;
Y_{1} es hidrógeno o halógeno;
Y_{2} es hidrógeno o halógeno;
Y_{3} es hidrógeno o halógeno;
Z_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono; y
Z_{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono;
y un excipiente de formulación fisiológicamente
aceptable.
2. Uso de un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R_{1} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{2} es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono o cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono;
R_{3} es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono; y
A es heterociclilo que no está sustituido o está
sustituido una vez o repetidamente por átomos de halógeno idénticos
o diferentes;
en combinación con un compuesto de fórmula
(II)
en la
que
X es halógeno;
X_{1} es hidrógeno o halógeno;
X_{2} es hidrógeno o halógeno;
Y es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono
parcialmente o completamente halogenado, o alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono completamente halogenado que está interrumpido por un
átomo de oxígeno, o alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono
parcialmente o completamente halogenado;
Y_{1} es hidrógeno o halógeno;
Y_{2} es hidrógeno o halógeno;
Y_{3} es hidrógeno o halógeno;
Z_{1} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono; y
Z_{2} es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de
carbono; para la fabricación de un medicamento veterinario para el
control de pulgas en animales domésticos.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el medicamento veterinario es una forma de administración
oral.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el medicamento veterinario consiste en formas de dosificación
separadas del compuesto de fórmula (I) y del de fórmula (II), pero
en el que ambas formas de dosificación se administran en
paralelo.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el
que el medicamento veterinario consiste en formas de dosificación
separadas del compuesto de fórmula (I) y del de fórmula (II) y en
el que la forma de dosificación del compuesto de fórmula (I) se
aplica en primer lugar y el tratamiento con el compuesto de fórmula
(II) se lleva a cabo subsiguientemente.
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