PT810823E

PT810823E - Composicao para controlo de parasitas

Info

Publication number: PT810823E
Application number: PT96904796T
Authority: PT
Inventors: Philip Anthony Lowndes; Stefan Kemmethmuller; Steven Craig Parks; Douglas Irvin Hepler
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-02-24
Filing date: 1996-02-15
Publication date: 2001-09-28
Also published as: DE69612088D1; IL117226A; IL117226A0; BR9607262A; JP3980638B2; EP0810823A1; FI973409A0; JPH11500439A; NZ302661A; CA2213612A1; GR3036058T3; EP0810823B1; ATE199628T1; US6201012B1; ES2158292T3; DK0810823T3; AU4876796A; MX9706416A; FI118788B; ZA961467B

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO PARA CONTROLO DE PARASITAS " O presente invento relaciona-se com uma composição que compreende uma combinação de pelo menos duas substâncias com acção parasiticida e que seja apropriada para controlo de pragas em ou sobre animais, com um método para o controlo desses parasitas, com um processo para a preparação dessa composição, e com a utilização dessa composição.

Como é sabido, os ciclos de vida de muitos parasitas, em ou sobre animais, são muito complicados, o que toma extremamente difícil o controlo desses parasitas, os quais sem o seu controlo eficaz frequentemente causam prejuízos consideráveis, por exemplo económicos. No âmbito do presente invento, devem ser considerados como parasitas tanto ectoparasitas como endoparasitas.

Carraças, por exemplo, que são representativas de ectoparasitas, podem alimentar-se exclusivamente a partir de um animal hospedeiro ou também a partir de vários hospedeiros. Instalam-se no animal hospedeiro e alimentam-se do seu sangue. As fêmeas, completamente cheias de sangue, caem do animal hospedeiro e em seguida põem um grande número de ovos num nicho apropriado na vizinhança. As larvas que se desenvolvem procuram um novo animal hospedeiro a fim de se desenvolverem via o estádio de ninfa em adultos e mais uma vez se enchem de sangue. Certas espécies podem migrar de um animal hospedeiro para um segundo hospedeiro e mesmo para um terceiro. As carraças que têm um significado económico do ponto de vista etiológico pertencem -2- -2- Μ ΒΛ ι„ principalmente aos géneros Amblyomma, Boophilus, Hyalomma, Ixodes, Rhipicephalus ou Dermacentor, estando especialmente envolvidas as espécies Boophilus microplus e B. annulatus, e mais especialmente B. microplus. São também responsáveis pela transmissão de numerosas doenças que podem afectar o ser humano e animais. São transmitidas, em particular, doenças bacterianas, por protozoários, por ricketsias e a vírus.Os organismos causadores dessas doenças são transmitidos especialmente por carraças que se alimentam de um ou mais de um hospedeiros. Estas doenças podem levar ao enfraquecimento ou mesmo à morte dos animais hospedeiros. Usualmente são a causa de grandes perdas do foro económico, por exemplo devido ao facto da carne do gado produtivo perder valor, da pele utilizável ficar danificada, ou dos produtos lácteos ficarem reduzidos. As carraças são normalmente controladas tratando os animais afectados com uma composição activa acaricida em resposta a uma infestação actual, ou seja curativamente. A ocorrência de carraças, por exemplo nos campos de pastagem, depende grandemente das condições do tempo, e por último a infestação dos animais hospedeiros depende, ainda, da sua resistência em relação às carraças. Isto significa que um controlo preventivo das carraças é difícil e consome tempo visto inter alia o risco de infecção pelas pragas e o poder de resistência dos animais à infestação só poderem ser dificilmente avaliados. Além disso ao tentar um controlo preventivo dos parasitas, a potencial infestação tem que ser monitorizada em relação a um período de tempo longo, o que causa problemas adicionais. A razão pela qual, contudo, seria desejável um controlo preventivo das pragas, consiste no facto de já ter ocorrido um dano relativamente grande na altura em que o controlo curativo começa a actuar.

As pulgas, um outro exemplo representativo dos ectoparasitas, apresentam também um ciclo de vida muito complexo. Por exemplo, pulgas de gatos adultos (Ctenocephalides felis) e pulgas dos cães (C. canis) vivem normalmente na cobertura do gato hospedeiro e do cão hospedeiro. As pulgas -3- alimentam-se do sangue do animal hospedeiro e põem os seus ovos no seu pelo. Contudo, como esses ovos não se auto-aderem, eles geralmente caem com brevidade e podem ser encontrados no chão, no tapete, no cesto do cão ou no cesto do gato, numa cadeira usada pelo animal, no jardim e em todos os outros locais com os quais o animal infestado tenha entrado em contacto. Isto significa que toda a área onde o animal vive fica contaminada com ovos de pulga a partir dos quais, no espaço de dois dias, as larvas se desenvolvem. No caso das larvas, é feita uma distinção entre três estádios de desenvolvimento, cada um dos quais dura três dias. No último estádio, as larvas fazem rodar os seus casulos e transformam-se em ninfas (crisálidas) a partir das quais se desenvolvem as pulgas maduras, jóvens. As pulgas adultas jovens permanecem nesse local até sentirem a presença de um animal hospedeiro aceitável, e então emergem dos seus casulos e tentam saltar para o animal hospedeiro. Assim, leva cerca de três semanas para que uma pulga jovem adulta capaz de re-infestar o animal hospedeiro se desenvolva a partir de um ovo. A pulga jóvem pode, contudo, permanecer no seu casulo durante meses, possivelmente até um ano. Por outro lado, em condições menos do que óptimas, o desenvolvimento a partir do ovo até à pulga jovem adulta pode levar de 4 a 5 meses. As pulgas necessitam de sangue para atingirem w a sua maturidade sexual para que se possam reproduzir. As larvas da pulga alimentam-se principalmente dos excrementos das pulgas adultas que vivem no animal hospedeiro. Esses excrementos contêm elevadas proporções de sangue não digerido. A infestação por pulgas de um animal, especialmente de um cão ou de um gato, tem consequências desagradáveis não apenas para o animal, mas também para o tratador do animal. Esses efeitos desagradáveis levam, no que se refere ao animal, por exemplo, a irritação local, a comichão incómoda ou mesmo a alergias e causam frequentemente uma coceira intensa. Além disso, um animal infestado com pulgas está constantemente exposto ao risco de ser infectado com representantes de Dipylidium spp., isto é, com ténias que são transmitidas por pulgas. Além disso, as pulgas e os seus excrementos podem também levar a -4- afecções da pele semelhantes a alergia em muitas pessoas, facto que em muitos casos leva essas pessoas a desistirem de conservar o animal. O controlo eficaz de pulgas em animais, especialmente em gado produtivo e animais de companhia, especialmente em cães e gatos, tem sido assim desejável desde tempos imemoriais. O longo ciclo de vida acima descrito, uma grande parte do qual tem lugar fora do animal hospedeiro, tem um efeito significativo sobre o controlo com sucesso de pulgas no animal hospedeiro. Só quando o ciclo descrito possa ser quebrado, ou seja quando numerosos ovos de pulga e de larvas de pulga Ό presentes no meio ambiente do animal hospedeiro possam ser destruidos, o animal estará protegido de continua re-infestação por parasitas adultos. Contudo, nenhum dos métodos conhecidos para o controlo de pulgas proporciona uma satisfação global, especialmente visto que a maior parte dos métodos de controlo se apoiam nas composições contendo a substância activa a ser aplicada ao habitat dos vários estádios da pulga. Contudo, tomando em consideração o ciclo de vida complexo das pulgas, esta aplicação é muito laboriosa, consome tempo e/ou não é de confiança, isto é não é particularmente prometedora a longo prazo. Apenas a curto prazo, pode ser possível conseguir um certo alívio com estes métodos conhecidos. Se, por exemplo, o controlo tiver como alvo o tratamento de pulgas completamente desenvolvidas no pelo, o que é usualmente realizado aplicando composição contra pulgas ao pelo do animal hospedeiro, os diferentes estádios juvenis das pulgas, que vivem não somente no pelo do animal, mas sim principalmente em todos os locais com os quais o animal infestado tem contacto, r são completamente ignorados. E conhecido um grande número de métodos convencionais de controlo, os quais, contudo, apresentam várias desvantagens. Se, por exemplo, forem usados pentes para pulgas, que sejam revestidos à superfície com um insecticida, a pessoa que cuida do animal terá que pentear o animal intensivamente e com frequência. A utilização de champôs correspondentes contra pulgas não é possível em muitos casos, visto que a maior parte dos animais infestados só poderão ser banhados com dificuldade, e muitas vezes tal não é conseguido. Além disso, o efeito desses tratamentos com banho dura no máximo cerca de uma semana. Tem que se contar com os mesmos problemas ao utilizar óleos para esfregar ou produtos para lavagem. Os animais também não se submetem geralmente, sem alguma resistência, à utilização de pós. É virtualmente impossível evitar que a pessoa que cuida do animal não entre também em contacto com a composição em maior ou menor grau. Quando se utilizam sprays, a maior parte dos animais, especialmente gatos, tende a fugir ou reage de um modo agressivo ao mero ruido do spray. Além disso, os sprays apresentam também as desvantagens mencionadas em relação aos pós, e além disso os sprays são ainda mais finamente dispersos na atmosfera e podem assim ser inalados tanto pelo cuidador como pelo animal. Frequentemente, as pulgas são também controladas com as chamadas coleiras contra pulgas, as quais apresentam um bom efeito temporariamente. Contudo, uma fraqueza encontrada com este tratamento relaciona-se com a sua aplicação localmente muito limitada. Em geral, os métodos convencionais, que têm como finalidade matar a pulga adulta, proporcionam esses resultados não satisfatórios, principalmente porque dependem da paciência e da habilidade do tratador ao tratar o animal hospedeiro infestado. Um outro aspecto, ao qual não se tem dado suficiente atenção no caso dos métodos convencionais, é o facto de, devido ao ciclo de vida particular das pulgas, os animais hospedeiros serem re-infestados vezes sem conta, por um lado devido ao seu contacto com os ovos de pulga, larvas da pulga e pulgas adultas jovens no meio ambiente dos animais não poder ser evitado e, por outro lado, devido ao facto de muitos animais voltarem de novo ao contacto com membros infestados da sua própria espécie. Usando os métodos conhecidos, a re-infestação contínua não é evitada de um modo adequado, ou então a prevenção só é conseguida com elevadas taxas de aplicação das composições parasiticidas.

Em numerosas regiões da terra, as condições nas quais animais, especialmente animais domésticos e animais de companhia, são mantidos, -6-

i : encorajam grandemente o espalhar não apenas de ectoparasitas, mas também, em particular, de endoparasitas. Estes endoparasitas incluem especialmente as pragas geralmente referidas como helmintas, que podem infestar, por exemplo, animais domesticados, tais como porcos, carneiros, vacas, bezerros, cabras, cavalos, cães, gatos ou aves de capoeira. As helmintiases constituem um problema económico e higiénico grave em animais domesticados. Levam a anemia, má nutrição, enfermidade, perda de peso e/ou lesão das paredes do tracto gastrointestinal ou de outros orgãos, e podem, caso não sejam tratadas, levar à morte do animal afectado. De entre os helmintas, especialmente o grupo de vermes redondos (nemátodes) origina frequentemente uma infecção grave dos animais. Representativos dos géneros Nematodirus, Cooperia ou Oesophagostomum vivem nos intestinos, enquanto que os do género Haemonchus ou Ostertagia vivem no estomago, e os do género Dictyocaulus podem ser encontrados nos pulmões. Parasitas das famílias Filariidae ou Setariidae afectam principalmente o coração, os vasos sanguíneos e os vasos linfáticos. Outros exemplos de endoparasitas capazes de causar grandes danos, especialmente em cães, são os representativos do género Dirofilaria, especialmente Dirofilaria immitis (verme do coração). WO-A-8603941 apresenta a utilização de N-fenil-N'-benzoilureias no controlo de endo- e ectoparasitas de animais de sangue quente. Os compostos são sugeridos para utilização com outros agentes biologicamente activos conhecidos para produzir controlo sinergístico desses endo- e ectoparasitas; entre esses compostos encontram-se as avermectinas e as milbemicinas. EP-A-242502 apresenta combinações insecticidas e acaricidas de avermectinas e N-fenil-N'-benzoilureias. Outros metabolitos microbianos tais como milbemicinas podem ser usados em vez das avermectinas (ver página 10, linhas 9-fim). -7-

GB-A-2220856 apresenta combinações sinergísticas insecticidas e acaricidas de avermectinas e N-fenil-N'-benzoilureias.

Tal como foi aqui anteriormente indicado, um grande número de composições para o controlo de parasitas em e sobre animais foi já proposto. Tal como foi aqui anteriormente indicado, as propriedades dessas composições conhecidas não são sempre, contudo, inteiramente satisfatórias, e assim, existe uma necessidade para tomar disponíveis outras composições activas como parasiticidas, especialmente para o controlo de insectos, representativos da ordem Acarina ou de vermes parasitários. Este problema é resolvido de acodo com o invento pela provisão (fornecimento) da presente composição. O presente invento relaciona-se consequentemente com uma composição para o controlo de parasitas, em e sobre animais, que compreende, como ingrediente activo, uma combinação, em proporções varaiáveis, de pelo menos um composto activo como parasiticida, sob uma forma livre ou so a forma de um sal, seleccionado de entre pelo menos um composto da fórmula

(I), em que

Rj é halogénio, CrC8 alquilo, C3-C8 alquilo, halo-C3-C8 ciclolaquilo, halo-CrC8 alquilo, CrC8 alcoxi, C1-C4 alcoxi-CrC4 alquilo ou halo-Ci-C8 alcoxi; R2 é halogénio, CrC8 alquilo, C3-C8 cicloalquilo, halo-Ci-C8 alquilo, halo-C3-C8 cicloalquilo, CrC8 alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, halo-C3-C8 cicloalcoxi, halo-CrC8 alcoxi, ariloxi ou heteroariloxi, ariloxi ou heteroariloxi substituído ou um grupo - -8-

CH2-0-N=C(R3)R4; R3 e R4 são cada um deles, de um modo independente um do outro, C1-C4 alquilo, C3-C8 cicloalquilo ou arilo, cada um dos quais é não substituído ou substituído; m é 0 ou 5, onde, quando m é superior a 1, os radicais Ri são iguais ou diferentes; e n é 0 a 5, onde, quando n é superior a 1, os radicais R2 são iguais ou diferentes; sob forma livre ou sob forma salina, e pelo menos um composto da fórmula

(Π), em que R5 é metilo, etilo ou isopropilo,a ligação entre os átomos 22 e 23 é uma ligação simples ou uma ligação dupla; -X- é um grupo ^C=N—OH ; R7 é hidrogénio; R8 é hidrogénio; sob forma livre ou sob forma salina.

Um composto I ou II, que tem pelo menos um centro básico, pode formar, por exemplo, sais de adição de ácido. Estes sais de adição de ácido são formados, por exemplo, com ácidos inorgânicos fortes, tais como ácidos minerais, por exemplo ácido perclórico, ácido sulfurico, ácido azótico, ácido azotoso, um ácido fosfórico ou um ácido halídrico, com ácidos carboxílicos orgânicos fortes, tais como ácidos C1-C4 alcanocarboxílicos, não substituídos ou substituídos, por exemplo substituídos com halogénio, por exemplo ácido acético, ou ácidos dicarboxílicos não saturados ou saturados, por exemplo ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico ou ácido ftálico, ou ácidos hidroxicarboxílicos, por exemplo ácido ascórbico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico ou ácido cítrico, ou ácido benzóico, ou com ácidos sulfónicos orgânicos, tais como ácidos CrC4 alcano-ou arilsulfónicos, não substituídos ou substituídos, por exemplo substituídos com halogénio, por exemplo ácido metano- ou p-toluenosulfónico. Um composto I ou II, que tem pelo menos im grupo acídico, pode formar sais com bases. Sais apropriados com bases são, por exemplo, sais de metal tais como sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso, por exemplo sais de sódio, sais de potássio ou sais de magnésio, ou sais com amónia ou com amina orgânica, tal como morfolino, piperidina, pirrolidina, uma mono-, di- ou tri-alquilamina inferior, por exemplo etil-, dietil, -trietil- ou dimetil-propil-amina, ou uma mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilamina inferior, por exemplo mono-, di- ou trietanolamina. Além disso, sais internos correspondentes podem também ser formados, quando possível. Sais preferidos no âmbito deste invento são sais veterinariamente vantajosos. Devido à íntima relação entre um composto I ou II sob a forma livre e sob a forma do seu sal, um composto I ou II livre, ou os seus sais, respectivamente, devem ser considerados de um modo análogo aqui anteriormente e aqui a seguir como significando, caso seja apropriado, também os sais correspondentes e os compostos I ou II livres, respectivamente. Geramente preferida é, em cada caso, a forma livre. No caso de sais, são preferidas as formas de sais veterinariamente aceitáveis.

Os compostos II, podem ocorrer sob a forma de sin-isómeros ou de anti-isómeros no que se refere à dupla ligação C=N. De acordo com o invento, ambas as formas são incluídas, tendo em mente tanto os isómeros puros como misturas de isómeros. -10- -10-

'Μ- tf ξ % A não ser que seja definido de um modo diferente, os termos gerais usados aqui anteriormente e aqui a seguir têm os significados atribuídos mais abaixo.

Halogénio - como um grupo per se e como uma unidade estrutural de outros grupos e compostos, tais como haloalquilo, halocicloalquilo, halocicloalcoxi e haloalcoxi, - fluor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo, mais especialmente fluor ou cloro. A não ser que seja definido de um modo diferente, grupos e compostos contendo átomos de carbono contêm de preferência de 1 até e incluindo 20, com maior preferência de 1 até e incluindo 19, e com a maior preferência de 1 até e incluindo 10, especialmente de 1 até e incluindo 6, o mais especialmente de 1 até e incluindo 4, especialmente de 1 até e incluindo 3, átomos de carbono.

Alquilo - como um grupo per se e como uma unidade estrutural de outros grupos e compostos, tais como haloalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilalquilo e haloalcoxi, - tem por exemplo uma cadeia linear, por exemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-hexilo, n-octilo, n-decilo, n-dodecilo, n-hexadecilo ou n-ocatdecilo, ou uma cadeia ramificada, por exemplo isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, ispentilo, neopentilo ou iso-hexilo.

Alquenilo - como um grupo per se e como uma unidade estrutural de outros grupos e compostos, tais como alqueniloxi, tem cadeia linear ou ramificada, por exemplo vinil-2-metilvinilo, alilo, but-l-en-l-ilo ou isopropenilo, especialmente alilo.

Alquinilo - como um grupo per se e como uma unidade estrutural - 11 - de outros grupos e compostos, tal como de alquiniloxi, tem cadeia linear ou ramificada, por exemplo etinilo, prop-l-in-l-ilo, propargiloo ou but-l-in-3-ilo, especialmente propargilo.

Grupos contendo carbono substituídos com halo são compostos, tais como haloalquilo, halocicloalquilo, halocicloalcoxi e haloalcoxi, podem ser parcialmente halogenados ou perhalogenados, e, no caso de halogenação múltipla, os substituintes halogénio podem ser idênticos ou diferentes. Exemplos de haloalquilo - como um grupo per se e como uma unidade estrutural de outros grupos e compostos, tais como haloalcoxi, são metilo substituído por de um a três átomos de flúor, cloro e/ou bromo, tais como CHF2, CF3 ou CH2C1; etilo substituído por de um a cinco átomos de fluor, cloro e/ou bromo, tais como CH2CF3, CF2CF3, CF2CC13, CF2CHC12, CF2CHF2, CF2CFC12, CH2CH2C1, CF2CHBr2, CF2CHC1F, CF2CHBrF ou CC1FCHC1F; propilo ou isopropilo substituído por de um a sete átomos de fluor, cloro e/ou bromo, tal como CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3, CF2CF2CF3, CH(CF3)2 ou CH2CH2CH2C1; e butilo ou um dos seus isómeros substituído por um a nove átomos de fluor, cloro e/ou bromo, tal como CF(CF3)CHFCF3, CF2(CF2)CF3 ou CH2(CF2)CF3. Exemplos de halocicloalquilo - como um grupo per se e como uma unidade estrutural de outros grupos e compostos, tais como de halocicloalcoxi, são 2,2-difluorociclopropilo ou 2,2-diclorociclopropilo.

Cicloalquilo - como um grupo per se e como uma unidade estrutural de outros grupos e compostos, tais como halocicloalquilo, halocicloalcoxi e cicloalcoxi, é ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo. E preferido ciclopropilo.

Arilo - como um grupo per se e como uma unidade estrutural de outros grupos e compostos, tais como de ariloxi, é de preferência fenilo ou - 12-

naftilo, especialmente fenilo.

Alcoxialquilo é de preferência alquilo substituído por dois ou de preferência um radical alcoxi, por exemplo metoximetilo ou 2-metoxietilo.

Arilalquilo é de preferência alquilo substituído por dois ou de preferência um radical arilo, por exemplo benzilo ou 2-feniletilo.

Heteroarilo em radicais heteroariloxi é de preferência um sistema de anel aromático, monocíclico ou bicíclico, cujo sistema compreende um ou dois aneis, seleccionado de entre o grupo consistindo em aneis com 5 e 6 membros, cujo sistema é não substituído ou é substituído por um ou dois substituintes, seleccionados de entre o grupo consistindo em halogénio, nitro, Cj-Cg alcoxi, halo-CpCg alcoxi, ciano, hidroxi, CpCg alquilo e halo-CpCg alquilo, e cujo sistema contem 1 ou 2 hetero átomos, seleccionados de entre o grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio e enxofre. Preferidos são sistemas de anel tendo um ou dois átomos de azoto no anel, especialmente piridilo, pirimidilo e quinolilo, mais especialmente piridilo ou pirimidilo não substituído, cloro-piridilo, trifluorometil-piridilo, nitro-piridilo, cloro-trifluorometil-piridilo e cloroquinolilo.

Heterociclilo é, por exemplo, heteroarilo, por exemplo tal como foi aqui anteriormente definido, ou é de preferência um não aromático, de preferência um sistema de anel monocíclico com 5 ou 6 membros, sistema esse que é não substituído ou é de preferência substituído por 1 a 4 substituintes, seleccionados de entre o grupo consistindo em halogénio, CpCg alquilo, halo-Cp C8 alquilo, CpCg alcoxi, halo-CpCg alcoxi, hidroxi, nitro, ciano e heterocicliloxi não substituído ou mono- ou tetra-substituido, sendo os substituintes de heterocicliloxi substituído seleccionados de entre o grupo consistindo em CpCg - 13 - alquilo, Ci-C8 alcoxi e hidroxi, e cujo sistema contem 1 ou 2 hetero átomos, seleccionados de entre o grupo consistindo em átomos de azoto, oxigénio e enxofre. Preferidos são sistemas de anel tendo um átomo de oxigénio no anel, tais como oxaciclopentilo ou de preferência oxaciclo-hexilo, especialmente o grupo 4-(a-L-oleandrosil)-a-L-oleandrose.

Um grupo substituído arilo, ariloxi, alquilo, alcoxi, alquenilo ou alquinilo transporta, por exemplo, dois ou de preferência um substituinte, seleccionado, por exemplo, de entre o grupo consistindo em halogénio, Cj-Cg alquilo, halo-Cj-Cg alquilo, Cj-Cg alcoxi, halo-Q-Cg alcoxi, hidroxi, nitro e ciano.

Especialmente preferida no âmbito do presente invento é uma composição correspondente, que compreende, como ingrediente activo, por um lado pelo menos um composto da fórmula I, seleccionado de entre qualquer um dos grupos que se seguem (1) a (11): (1) um composto da fórmula I, em que Rj é halogénio, especialmente fluor, mais especialmente (Ri)m é 2,6-difluorina; (2) um composto da fórmula I, em que R2 é halogénio, halo-CrC4 alquilo, halo-Ci-C4 alcoxi ou piridiloxi substituído, e n é 1, 2, 3 ou 4, especialmente em que R2 é fluor, cloro, halo-CrC3 alcoxi ou cloro-trifluorometil-piridiloxi; (3) o composto l-[2,5-dicloro-4-(l,l,2,3,3,3)-hexafluoroprop-l-oxi)-fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)-ureia (Lufenuron); (4) o composto l-[3-(3-cloro-5-trifluorometil-pirid-2-iloxi)-4-cloro-fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)-ureia (Fluazuron); (5) o composto l-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)-ureia (Diílubenzuron); (6) o composto l-[3,5-dicloro-4-(l,l,2,2-tetrafluoroetoxi)-fenil]-3-(2,6-difluoro-benzoil)-ureia (Hexaflumuron); (7) o composto l-(3,5-dicloro-2,4-difluoro-fenil)-3-(2,6-difluorobenzoil)-ureia (Teflubenzuron); (8) o composto l-[3,5-dicloro-4-(3-cloro-5-trifluorometil-pirid-2-iloxi)-fenil]-3-(2,6-difluorobenzoil)-ureia (Clorfluazuron); (9) o composto l-(2-clorobenzoil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-ureia (Triflumu- ron); (10) o composto l-[4-(2-cloro-4-trifluorometil-fenoxi)-2-fluoro-fenil]-3-(2,6-di-fluorobenzoil)-ureia (Flufenoxuron); (11) o composto l-[a-(4-cloro-a-ciclopropil-benzilidenoaminooxi)-p-tolil]-3-(2,6-difluorobenzoil)-ureia (Flucycloxuron); (e por outro lado pelo menos um composto da fórmula II, seleccionado de entre qualquer um dos grupos que se seguem (12) a (18): (12) um composto da fórmula II, em que R3 é metilo, etilo ou isopropilo, especialmente metilo ou etilo; (14) um composto da fórmula II, em que -X- é \/ C=N—O-R10 e R]0 é hidro génio; -15- (16) um composto da fórmula II, em que a ligação entre os átomos 22 e 23 é uma ligação simples e R7 é hidrogénio; (17) um composto da fórmula II, em que R5 é metilo, etilo ou isopropilo, especialmente metilo ou etilo, -X- é 0=N—0—-H , R7 e Rg são hidrogénio e a ligação entre os átomos 22 e 23 é uma ligação simples: (18) \ /

Uma mistura de dois compostos da fórmula II, em que -X- é =N—O—H , R7 e R8 são hidrogénio, a ligação entre os átomos 22 e 23 é uma ligação simples e em aproximadamente 20% em peso da mistura R5 é metilo e em aproximadamente 80% em peso da mistura R5 é etilo.

Muito especialmente preferida no âmbito do presente invento é uma composição correspondente, que compreende, como ingrediente activo, quer (22) Lufenuron e uma mistura de dois compostos da fórmula II, em que -X- é ^,C=N—O— H , R7 e Rs são hidrogénio, a ligação entre os átomos 22 e 23 é uma w* ligação simples e R5 é por um lado metilo e por outro lado etilo; quer (23) Fluazuron e uma mistura de dois compostos da fórmula II, em que -X- é ^,C=N—O—H , R7 e Rg são hidrogénio, e a ligação entre os átomos 22 e 23 é uma ligação simples e R5 é por um lado metilo e por outro lado etilo; ou (24) Lefenuron e milbemicina oxima.

Os compostos das fórmulas I e II são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com métodos que são conhecidos per se. Especificamente: - Lufenuron é conhecido a partir de EP-B1-0 179 022; -16-

\ / C=N—O—H , R7 e Rg são - Fluazuron é conhecido a partir de EP-A-0 079 311; - Diflubenzuron é conhecido a partir de The Pesticide Manual, 9th Ed. (1991), The British Crop Protection Council, London, page 281; - Teflubenzuron é conhecido a partir de The Pesticide Manual, 9 Ed. (1991), The British Crop Protection Council, London, page 790; - Chlorfluazuron é conhecido a partir de The Pesticide Manual, 9th Ed. (1991), The British Crop Protection Council, London, page 143; - Hexaflumuron é conhecido a partir de The Pesticide Manual, 9th Ed. (1991), The British Crop Protection Council, London, page 471; - Triflumuron é conhecido a partir de The Pesticide Manual, 10th Ed. (1991), The British Crop Protection Council, London, page 1023; - Flufenoxuron é conhecido a partir de The Pesticide Manual, 10th Ed. (1991), The British Crop Protection Council, London, page 483; - Flucycloxuron é conhecido a partir de The Pesticide Manual, 10 Ed. (1991), The British Crop Protection Council, London, page 478; - os compostos da fórmula II, em que -X- é hidrogénio, a ligação entre os átomos 22 e 23 é uma ligação simples e R5 é metilo ou etilo, são conhecidos pelos termos milbemicina oxima A3 (derivada de metilo) e milbemicina oxima A4 (derivada de etilo), respectivamente, e são descritos em EP-B1-0 110 667; - milbemicina A3 e milbemicina A4 são conhecidas a partir da Patente dos E.U.A. No. 3.950.360; - milbemicina D é conhecida a partir da Patente dos E.U.A. No. 4.346.171; e avermectina Aia, avermectina Aib, avermectina A2a, avermectina A2b, avermectina Bla, avermectina Bib, avermectina B2a, e avermectina B2b são descritas em DE-OS 27 17 040. - 17-

De um modo surpreendente, a composição de acordo com o invento é invulgarmente apropriada para o controlo curativo e, de um modo surpreendente, também para o controlo preventivo de um espectro muito vantajoso de parasitas em ou sobre animais, mesmo com taxas baixas de aplicação, sendo entretanto bem tolerada por, por exemplo, animais de sangue quante, peixes e plantas. A composição de acordo com o invento é eficaz contra todos os estádios de desenvolvimento ou apenas de um estádio individual desse desenvolvimento de parasitas animais normalmente sensíveis e também resistentes, tais como insectos, representativos da ordem Acarina ou vermes parasitas, tais como os helmintas. A boa actividade pesticida da composição de acordo com o invento pode ela própria manifestar-se directamente, ou seja pela morte dos parasitas, que ocorre imediatamente ou apenas numa data mais tardia, ou indirectamente, por exemplo por uma deposição de ovos reduzida e/ou por uma taxa de incubação reduzida de parasitas correspondentes, a boa actividade correspondendo, por exemplo, a uma mortalidade e/ou uma redução na deposição de ovos e/ou na taxa de incubação de pelo menos 50 a 60%.

Os parasitas que podem ser controlados com a composição de acordo com o invento, incluem, por exemplo: da ordem Acarina por exemplo representantes das famílias Argasidae, Dermanyssidae, Ixodidac, Psoroptidae ou Sarcoptidae e representantes das espécies Amblyomma spp., Anocentor spp., Argas spp., Boophilus spp., Cheyletiella spp., Chorioptes spp., Ixodes spp., Lynxacarus spp., Notoedres spp., Omithodoros spp., Omithonyssus spp., Otobius spp., Otodectes spp., Pneumonyssus spp., Psoroptes spp., Rhipicephalus spp. ou Sarcoptes spp.; da ordem Anoplura por exemplo representantes das espécies Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Pemphigus spp. ou Phylloxera spp.; da ordem Diptera por exemplo representantes das espécies Aedes spp., Anopheles spp., Calliphora spp., Chcrysomyia spp., Chrysops spp., Cochliomya - 18- - 18-

ã spp., Culex spp., Cullicoides spp., Cuterebra spp., Dermatobia spp., Gastrophilus spp., Glossina spp., Haematobia spp., Haematopota spp., Hippobosca spp., Hypoderma spp., Lucilia spp., Lyperosia spp., Melophagus spp., oestrus spp., Phlebotomus spp., Phormia spp., Sarcophaga spp., Simulium spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp. ou Tipula spp.; da ordem Mallophaga por exemplo representantes das espécies Damalina spp., Felicola spp., Heterodoxus spp. ou Trichodectes spp.; da classe Nematoda por exemplo representantes das famílias Filariidae ou Setariidae, representantes dos géneros Ascaris, Bunostomum, Chabertia, Cooperia, Haemonchus, Nematodirus, Oesophagostomum, Ostertagia, Trichostrongylus ou Trichuris e representantes das espécies Ancylostoma spp., Ascaridia spp., Capillaria spp., Dictyocaulus spp., Dirofilaria spp., Heterakis spp., Oxyuris spp., parascaris spp., Strongyloides spp., Strongylus spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Trichonema spp., Trichuris spp. ou Uncinaria spp.; da ordem Siphonaptera por exemplo representantes das espécies Ceratophyllus spp., Ctenocephalides spp. ou Xenopsylla spp.; e da classe Trematoda por exemplo representantes da família Fasciolidae e representantes da espécie Fasciola spp..

Estes parasitas infestam numerosos animais, especialmente de sangue quente, por exemplo animais domesticados, tais como vitelos, gatos, gado vacum, vacas, cães, cabras, cavalos, porcos, aves de capoeira ou carneiros, os quais podem ser tratados com a composição de acordo com o invento.

Especialmente, por meio da composição de acordo com o invento, Ctenocephalides canis e/ou C. felis são controlados simultaneamente com Ancylostoma caninum, Dirofilaria immitis, Toxocara canis e/ou Trichuris vulpis; muito especialmente, por meio da composição de acordo com o invento, C. felis e D. immitis são controlados simultaneamente sobre e em cães. - 19-

«*4

Em particular, verificou-se surpreendentemente, que a actividade parasiticida da composição de acordo com o invento, se comparada com as actividades parasiticidas combinadas dos compostos individuais I e II em conjunto formando o ingrediente activo do presente invento, é não apenas aditiva, como seria em princípio de esperar, mas revela um surpreendente efeito sinérgico. A este respeito, a expressão "efeito sinérgico" não é limitada à pura actividade parasiticida contra uma certa espécia de parasita, nem é necessário, que esta expressão se relacione de qualquer modo com a actividade parasiticida pura, mas esta expressão pode relacionar-se com qualquer propriedade da presente composição, o que é vantajoso, se comparado com as propriedades correspondentes combinadas dos compostos individuais I e II em conjunto formando o ingrediente activo da presente composição. Como exemplos dessas propridades vantajosas da presente composição podem ser mencionados: um alargamento do espectro da actividade parasiticida em relação a parasitas adicionais ou diferentes, por exemplo em relação a uma espécie de parasita resistente; uma redução nas taxas de aplicação dos compostos I e/ou II; um grau suficiente de controlo do parasita por meio da presente composição mesmo nos casos em que os compostos individuais I e II em conjunto formando o ingrediente activo da presente composição sejam totalmente ineficazes devido às suas taxas de aplicação extremamente baixas; um comportamento vantajoso no caso de serem formuladas e/ou aplicadas, por exemplo se forem moidas, feitas passar por crivo, comprimidas, emulsificadas, dissolvidas, dispersas ou pulverizadas; uma estabilidade aumentada durante o armazenamento; uma melhor estabilidade em relação à luz; uma melhor estabilidade em relação ao calor; um comportamento vantajoso no caso de serem degradadas; um melhor perfil toxicológico; um comportamento ecotoxicológico melhorado; outras vantagens familiares para os especialistas nesta técnica.

De um modo surpreendente, com a ajuda de métodos específicos de -20-

administração aos animais, por exemplo por tratamento externo com, mas especialmente por administração sistémica de, uma composição de acordo com o invento, é possível eliminar os ectoparasitas acima mencionados muito rapidamente e completamente e desse modo intervir de um modo obstrutivo no ciclo de vida complexo desses parasitas, e ao mesmo tempo conseguir um controlo eficaz dos endoparasitas acima mencionados. Como as composições de acordo com o invento ainda apresentam o seu excelente efeito parasiticida completo quando administradas ao animal hospedeiro por via sistémica, isto é por via oral, parentérica ou por implante, é possível por administração periódica controlada da composição interromper a re-infestação recorrente continuamente descrita do animal hospedeiro pelos vários parasitas de um modo simples, até que todos os estádios do parasita jovem na área em que o animal hospedeiro vive sejam controlados. Os parasitas são mortos e é evitada a sua reprodução, e evita-se que os estádios juvenis atinjam a idade adulta não podendo assim continuar a infestar animais hospedeiros, e consequentemente a área em que o animal hospedeiro vive pode ser mantida livre de parasitas de um modo permanente.

Assim, o presente invento relaciona-se ainda com um método para o controlo de parasitas em e sobre os animais, por exemplo animais domésticos e gado produtivo, que compreende a administração aos animais hospedeiros de uma composição de acordo com o invento, numa quantidade parasiticidamente eficaz, de preferência por via sistémica, isto é, por via oral, parentérica ou por implante. Uma forma especial deste método compreende a administração dos diferentes compostos ingredientes activos I e II que irão ser usados no animal hospedeiro, numa quantidade parasiticida eficaz, não simultâneamente mas com um curto intervalo de tempo, ou seja com o espaço de uma semana no máximo, especialmente no mesmo dia. Neste método, não faz diferença se os modos de administração são idênticos, ou seja se os compostos com ingrediente activo são todos administrados por exemplo por via oral, ou por vias diferentes, ou seja se -21 -/<&

um ou mais dos compostos com ingrediente activo é/são administrado(s) por exemplo por via oral e os outros são administrados, após um curto intervalo de tempo, por exemplo por via parentérica. O qué é muito notável no que se relaciona com o presente invento é o facto do efeito completo ser ainda conseguido mesmo quando a composição de acordo com o invento é administrada ao animal hospedeiro em concentrações relativamente abixas. Com os endo- e ecto-parasitas a serem mortos de um modo completo e simultâneo após a administração por via sistémica da composição, é agora possível conseguir uma eliminção simultânea dos parasitas. Ao combinar esta utilização por via sistémica da composição com medidas secundárias, tais como desinfecção da habitação do animal hospedeiro, é possível solucionar o problema do parasita ainda mais rapidamente; contudo, mesmo sem essas medidas secundárias, a população de parasitas será completamente reduzida ou pelo menos será reduzida até um mínimo aceitável no espaço de algumas semanas ou, no máximo, meses. Os ciclos de vida complexos de, por exemplo, pulgas e carraças, são assim interrompidos, e a re-infestação contínua dos animais hospedeiros na sua área de habitação preferida pelos ovos que estão espalhados por todo o lado e pelas larvas que deles emergem é evitada. O modo pelo qual os parasitas são controlados consiste no facto de, embora sejam postos ovos pelos adultos que estão completamente repletos de sangue, os quais, no caso das carraças caem do animal hospedeiro mas que, no caso das pulgas, permanecem no animal hospedeiro, nenhumas larvas ou apenas algumas larvas serem capazes de se desenvolver a partir desses ovos. Embora essas poucas larvas possam por seu lado infestar o animal hospedeiro, elas são incapazes de continuar a desenvolver-se, e desse modo o ciclo é quebrado. A composição de acordo com o invento apresenta assim um efeito especialmente preventivo contra os vários tipos de parasitas, tendo também um efeito curativo na medida em que, por exemplo, as larvas das carraças que se encontram no animal hospedeiro mas -22- /

L que não ingeriram ainda qualquer substância activa via o ciclo descrito são impedidas de se desenvolver dando origem a adultos após tratamento do hospedeiro com uma formulação tópica para verter sobre ou para aplicar a. Uma vantagem importante do método de acordo com o invento reside no facto do ciclo de vida dos veículos ser também interrompido. Estes veículos são, por exemplo, várias espécies de mosquitos que são responsáveis por transmissão de endoparasitas, tais como Filariae. É essencial que a composição de acordo com o invento seja administrada de modo a que os compostos I e II possam ser ingeridos por endoparasitas, ectoparasitas e também por outras pragas, que sejam encaradas como vectores para a transmissão de endoparasitas, com o sangue do animal hospedeiro numa quantidade suficiente para que os ovos postos pelos adultos e também as larvas não possam continuar a desenvolver-se. Isto é conseguido com a composição de acordo com o invento usando várias formas de administração, por exemplo administrando a composição formulada por via oral. "Formulada" significa neste caso, por exemplo, sob a forma de um pó, um comprimido, um grânulo, uma cápsula, uma grageia, uma emulsão, uma espuma, numa forma microencapsulada, etc., não tendo a formulação necessariamente que ser administrada directamente ao animal mas sendo vantajosamente misturada com o alimento. Todas as composições para administração por via oral poderão, evidentemente, conter adicionalmente os auxiliares de formulação habituais, e também outros aditivos que encoragem a ingestão voluntária da composição pelo animal hospedeiro, por exemplo agentes de aromatização apropriados. Devido à sua fácil aplicação, a administração por via oral constitui um dos objectivos preferidos deste invento. Outros métodos de administração são a via parentética, por exemplo a injecção subcutânea ou intravenosa, e, como uma formulação a longo prazo (forma depot), a aplicação sob a forma de um implante ou sob a forma de uma injecção de microcápsulas (chamadas "microsferas"). -23- A administração por via oral também inclui, por exemplo, servir ração animal, por exemplo ração para cão ou gato, que já contenha o ingrediente activo com ela misturado, por exemplo sob a forma de biscoitos, pastilhas, cápsulas ou comprimidos solúveis na água, numa forma solúvel na água que possa ser adicionada em gotas à ração, ou noutras formas que possam ser misturadas com a ração animal. A administração de aditivos medicinais veterinários à racão animal é melhor conhecida no campo da saúde animal. Usualmente, uma chamada pré-mistura é preparada em primeiro lugar, em que as substâncias activas são dispersas num líquido ou são finamente distribuídas em veículos sólidos. Essa pré-mistura pode normalmente compreender, dependendo da concentração final desejada na ração, aproximadamente de 0,1 a 800 g das substâncias activas por kg da pré-mistura. Além disso, é sabido que as substâncias activas podem ser hidrolisadas ou podem ser tomadas mais fracas pelos ingredientes da ração animal. Essas substâncias activas são rotineiramente formuladas numa matriz protectora, por exemplo em gelatina, antes de serem adicionadas à pré-mistura. A administração parentérica inclui, por exemplo, a administração subcutânea, dérmica, intramuscular e mesmo intravenosa de formulações injectáveis. Para além das seringas convencionais com agulhas, dispositivos com pistolas de pressão sem agulhas e também formulações para verter sobre e para aplicar a podem também ser úteis para esta finalidade.

Ao escolher uma formulação apropriada é possível aumentar a capacidade de penetração do ingrediente activo através do tecido vivo do animal e manter essa disponibilidade. Isto é importante quando, por exemplo, são usadas uma ou mais substâncias activas modestamente solúveis, cuja baixa solubilidade necessita de uma medida que promova a solubilidade visto que o fluido corporal do animal é capaz de dissolver apenas pequenas quantidades das substâncias -24- -24-

Μ activas todas ao mesmo tempo.

As substâncias activas podem também estar presentes numa formulação em matriz a qual, por meios físicos, evita a sua decomposição e mantém a sua constante disponibilidade. Esta formulação em matriz é injectada no corpo e permanece lá como uma espécie de depósito (depot) a partir do qual as substâncias activas são libertadas de um modo activo. Essas formulações em matriz são conhecidas pelos especialistas nesta técnica. São geralmente excipientes semí-sólidos, semelhantes a cera, por exemplo ceras vegetais, polietilenoglicois tendo um peso molecular elevado, ou copolímeros de poliésteres degradáveis.

Uma elevada disponibilidade do ingrediente activo é também obtida inserindo um implante das substâncias activas no animal. Os implantes incluem todos os dispositivos que podem ser inseridos no corpo do animal para libertar as substâncias. Esses implantes são amplamente usados em medicina veterinária e consistem frequentemente numa borracha contendo silicone. As substâncias activas são dispersas na borracha sólida ou são localizadas no interior de um corpo de borracha oco. Deve-se ter cuidado para seleccionar substâncias activas que sejam solúveis no implante de borracha visto elas serem primeiro dissolvidas na borracha e se infiltrarem de um modo contínuo a partir do material borracha para o fluido corporal do animal a ser tratado. A taxa de libertação das substâncias activas a partir do implante, e assim o perído durante o qual o implante é eficaz, é geralmente determinada pela exactidão da calibração (quantidade de ingrediente activo no implante) do implante, pelo meio ambiente do implante e pela formulação polimérica a partir da qual é feito o implante. A administração do ingrediente activo por meio de um implante constitui um outro componente preferido do presente invento. A administração feita deste modo é extremamente económica e eficaz, visto que um implante correctamente -25- dimensionado assegura uma concentração constante das substâncias activas no tecido do animal hospedeiro. Os implantes podem actualmente ser moldados e facilmente implantados de um modo tal que eles sejam capazes de administrar os ingredientes activos durante um certo número de meses.

Os compostos I e II são cada um deles adninistrados de um modo vantajoso ao animal numa dose de aproximadamente 0,01 a 800, de preferência de aproximadamente 0,1 a 200, especialmente de aproximadamente 0,5 a 30, mg/kg do peso corporal. A dose pode variar para o mesmo ingrediente activo de um género de animal para outro e também num género animal visto ela depender inter alia do peso e da constituição do animal. Uma dose apropriada a ser administrada regularmente ao animal hospedeiro é, por exemplo, no caso de um gato, uma dose de 30 mg/kg do peso corporal de um composto I e 2 mg/kg do peso corporal de um composto II, e, no caso de um cão, uma dose de 10 mg/kg do peso corporal de um composto I e 0,5 mg/kg do peso corporal de um composto II. A administração é realizada vantajosamente semanalmente ou especialmente mensalmente. A combinação de substâncias activas de acordo com o invento compreende pelo menos um composto I e pelo menos um composto II, de preferência num racio [composto(s) I : composto(s) II] de 1:60 a 60:1, especialmente de 1:20 a 20:1, mais especialmente de 10:1 a 1:10, o mais especialmente de 5:1 a 1:5, e com a maior preferência de 2:1 a 1:2. Racios especialmente preferidos [composto(s) I:compostos II] são 20:1, ou 15:1, ou 5:1, ou 4:1, ou 3:1, ou 2:1, ou 1:1, ou 1:2, ou 1:3, ou 1:4, ou 1:5, ou 5:2, ou 3:2, ou 4:3, ou 3:4, ou 2:3, ou 5:3, ou 3:5, ou 5:4, ou 4:5.

A composição de acordo com o invento compreende normalmente de 0,1 a 99% em peso, de preferência de 0,1 a 95% em peso, dos compostos I e II

Ms ¥S -26- e de 99,9 a 1% em peso, de preferência de 99,9 a 5% em peso, de um auxiliar sólido ou líquido.

Como auxiliares da formulação poderão ser de preferência usados os materiais conhecidos a partir da medicina veterinária para administração oral f ou parentérica ou por implantes. E mencionado aqui a seguir um certo número de exemplos. Veículos apropriados são especialmente agentes de enchimento, tais como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose ou fosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tricálcio ou fosfato de hidrogénio e cálcio, e também agentes de ligação, tais como pastas de amido usando, por exemplo, amido de milho, trigo, arroz ou batata, gelatina, tragacanto, metilcelulose, ou, se desejado, agentes de desintegração, tais como os amidos acima mencionados, também amido de carboximetilo, polivinilpirrolidona, agar ou ácido algínico ou um seu sal, tal como alginato de sódio. Excipientes são especialmente condicionadores de fluxo e agentes de lubrificação, por exemplo ácido silícico, talco, ácido esteárico ou seus sais, tais como estearato de magnésio ou cálcio, ou polietilenoglicol. Núcleos de grageias podem ser proporcionados com revestimentos apropriados, facultativamente entéricos, sendo usados, inter alia, soluções concentradas de açúcar as quais podem compreender goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, polietilenoglicol ou dióxido de titânio, ou soluções de revestimento em solventes orgânicos apropriados ou misturas de solventes, ou, para a preparação de revestimentos entéricos, soluções de preparações de celulose apropriadas, tais como ftalato de acetilcelulose ou ftalato de hidroxipro-pilmetilcelulose. Corantes, agentes de aromatização ou pigmentos podem ser adicionados aos revestimentos de comprimidos ou de grageias, por exemplo para fins de identificação ou para indicar doses diferentes do ingrediente activo. Outras composições administráveis por via oral são cápsulas cheias a seco formadas por gelatina e também cápsulas seladas, moles formadas por gelatina e por um agente de plasticidade, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas cheias a -27- 1,, seco podem compreender o ingrediente activo sob a forma de grânulos, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, tais como lactose, agentes de enchimento, tais como amidos, ou agentes de deslizamento, tais como talco ou estearato de magnésio, e, se desejado, agentes de estabilização. Em cápsulas moles, o ingrediente activo é de preferência dissolvido ou suspenso em líquidos apropriados, tais como óleos gordos, óleo de parafina ou polietilenoglicois, aos quais podem também ser adicionados agentes de estabilização. Preferidas inter alia são cápsulas que possam der fácilmente mordiadas e engolidas sem mastigação. Apropriadas para administração por via parentérica são especialmente soluções aquosas do ingrediente activo sob forma solúvel na água, por exemplo sob aforma de sais solúveis na água, ou também suspensões do ingrediente activo, tais como correspondentes suspensões oleosas para injecção, sendo nelas usados solventes ou veículos lipofílicos apropriados, tais como óleos gordos, por exemplo óleo de gergelim, ou ésteres de ácido gordo sintético, por exemplo oleato de etilo, ou triglicerídeos, ou suspensões aquosas para injecção que compreendem substâncias com viscosidade crescente, por exemplo carboximetilcelulose de sódio, sorbitol ou dextrano, e, se desejado, também agentes de estabilização. As formulações podem também compreender outros auxiliares, tais como agentes de ligação, agentes contra a formação de espuma, reguladores da viscosidade, agentes de estabilização e também agentes de espessamento. A composição de acordo com o invento pode ser preparada de um modo conhecido per se, por exemplo por meio de processos de mistura, granulação, manipulação, dissolução ou liofilização convencionais.Por exemplo, uma composição veterinária para administração por via oral pode ser obtida combinando o ingrediente activo com veículos sólidos, se desejado granulando a mistura resultante, e processando a mistura ou grânulos, se desejado ou necessário após a adição de excipientes apropriados, para formar comprimidos ou -28- grageias.

Os Exemplos que se seguem ilustram o invento acima descrito mas não limitam de qualquer modo o seu âmbito. As temperaturas são indicadas em graus Celsius.

Exemplos de Formulação

Nos Exemplos de Formulação que se seguem, "ingrediente activo I" indica um ou mais compostos I e "ingrediente activo II" indica um ou mais compostos II, em cada caso sob uma forma livre ou sob uma forma de sal veterinariamente aceitável.

Exemplo 1: Comprimidos

Composição (para 1.000 comprimidos): ingrediente activo I 25 g ingrediente activo II 1,25 g lactose 100,7 g amido de trigo 6,25 g polietilenoglicol 6000 5,0 g talco 5,0 g estearato de magnésio 1,8 g água desmineralizada q.s.

Preparação: Todos os ingredientes sólidos são primeiro forçados através de um crivo com uma malha de tamanho 0,6 mm. Em seguida os ingredientes activos, a lactose, o talco e metade do amido são misturados. A outra metade do amido é suspensa em 40 ml de água, e a suspensão é adicionada a uma solução em -29- -29-

>··'* C ‘ ebulição do polietilenoglicol em 100 ml de água. A pasta de amido resultante é adicionada aos ingredientes principais, e a mistura é granulada, se necessário com a adição de água. Os grânulos são secos durante a noite a 35° C, são forçados através de um crivo de malha de tamanho 1,2 mm, são misturados com o estearato de magnésio e prensados para formar comprimidos bicôncavos com um tamanho de malha de aproximadamente 6 mm.

Exemplo 2: Comprimidos

Composição (para 10.000 comprimidos): ingrediente activo I 180,0 g ingrediente activo II 3,0 g lactose 280,8 g amido de batata 274,7 g ácido esteárico 10,0 g talco 217,0 g estearato de magnésio 2,50 g sílica coloidal 32,0 g etanol q.s.

Uma mistura dos ingredientes activos, a lactose e 200 g de amido de batata é humidificada com uma solução etanólica do ácido esteárico e é granulada através de um crivo. Após a secagem dos grânulos, a porção restante do amido de batata, o talco, o estearato de magnésio e a sílica coloidal são-lhe adicionados, e a mistura é prensada para formar comprimidos, pesando cada um deles 0,1 g, que podem, se desejado, ser proporcionados com entalhes (ranhuras) para partir para um melhor ajustamento da dose.

Exemplo 3: Cápsulas

Composição (para 1.000 cápsulas): ingrediente activo I 20,0 g ingrediente activo II 2,0 g lactose 249,8 g gelatina 2,0 g amido de milho 10,0 g talco 15,0 g água q.s.

Os ingredientes activos são misturados com a lactose, e a mistura é humidificada de um modo uniforme com uma solução aquosa da gelatina e é granulada através de um crivo temdo uma malha de tamanho 1,-1,5 mm. Os grânulos são misturados com o amido de milho seco e o talco, e porções de 300 mg são introduzidas nas cápsulas de gelatina dura (tamanho 1).

Exemplo 4: Prémistura (aditivo alimentar) 0,15 partes em peso de ingrediente activo I, 0,01 parte em peso de ingrediente activo II e 4,84 partes em peso de fosfato de cálcio secundário, terra argilosa, Aerosil, carbonato ou giz são misturados com 95 partes em peso de uma ração animal até à homogeneidade.

Exemplo 5: Pré-mistura (aditivo alimentar) 0,40 partes em peso de ingrediente activo I, 0,01 partes em peso de ingrediente activo II e 5,00 partes em peso de Aerosil / giz (1:1) são misturadas com 94,59 partes em peso de uma ração alimentar seca até à homogeneidade. -31 -

Exemplo 6: Concentrado emulsifícável 20 partes em peso de ingrediente activo I e 1 parte em peso de ingrediente activo II são misturadas com 20 partes em peso do emulsificador (mistura de éter alquilarilo poliglicólico com polisulfonatos de alquilarilo) e 59 partes em peso de um solvente apropriado até a solução ficar completamente homogeneizada. Emulsões da concentração desejada podem ser obtidas por diluição com água.

Exemplo 7: Pó Solúvel 25 partes em peso de ingrediente activo I, 0,5 parte em peso de ingrediente activo II, 2,5 partes em peso de sulfato laurilo de sódio, 3 partes em peso de gel de sílica coloidal e 69 partes em peso de ureia são misturadas e moídas em conjunto até à homogeneidade.

Outras substâncias biologicamente activas, ou aditivos que tenham um comportamento neutral em relação aos ingredientes activos e que não tenham efeitos prejudiciais sobre o animal hospedeiro a ser tratado, ou também sais minerais ou vitaminas poderão ser adicionados às composições descritas.

Exemplos Biológicos (a não ser que seja definido de um modo diferente, % = percentagem em peso)

Exemplo 8: Accão simultânea contra Ancvlostoma caninum e Ctenocephalides felis

Como animais de teste, são usados 3 cães (1 fêmea, 2 machos) com de 7 a 10,5 kg de peso corporal e com 2 a 3 anos de idade. Como animais de -32- -32-

ΙΌ

^ I $ , jr « & comparação, são usados 3 cães (1 fêmea, 2 machos) com de 7,5 a 10 kg de peso corporal e com 2 a 4 anos de idade. Todos os animais são naturalmente infectados com Ancylostoma caninum. Imediatamente após a administração de uma cápsula de gelatina compreendendo 10 mg/kg do peso corporal de Lufenuron e 0,5 mg/kg do peso corporal de Milbemicina oxima, cada um dos animais do teste é infestado na região do pescoço com 20 pulgas da espécie Ctenocephalides felis (pulgas: 16 fêmeas e 4 machos). Aos animais de comparação não são administradas quaisquer substâncias activas, mas são infectados do mesmo modo e ao mesmo tempo com Ctenocephalides felis. Durante o período do teste, os ovos de pulga são recolhidos diariamente e são incubados a fim de determinar a sua viabilidade. Uma primeira avaliação dos endoparasitas é realizada comparando o número de vermes excretado pelos animais do teste e pelos animais de controlo. Logo alguns dias após o tratamento, a incubação dos ovos de pulga e o desenvolvimento de pulgas adultas são completamente suprimidos. Uma autópsia revela que os animais do teste estão completamente livres de vermes. Nos animais não tratados não se verifica qualquer redução significativa na capacidade dos ovos de pulga para se desenvolverem ou qualquer redução do número de vermes no tracto gastrointestinal.

Exemplo 9: Accão simultânea contra Ctenocephalides felis e Dirofílaria immitis

Como animais de teste, são usados 3 cães (1 fêmea, 2 machos) com de 7,5 a 10,2 kg de peso corporal e com 2 a 4 anos de idade. Como animais de comparação, são usados 3 cães (1 fêmea, 2 machos) com de 7,0 a 10,1 kg de peso corporal e com de 2 a 4 anos de idade. Os animais do teste são infectados por via subcutânea com 40 larvas infecciosas (3o estádio de larva) de Dirofílaria immitis obtidas a partir de mosquitos infectados (Aedes aegypti). 30 dias mais tarde, os animais do teste recebem uma cápsula de gelatina compreendendo 10 mg/kg do peso corporal de Lufenuron e 0,5 mg/kg do peso corporal de Milbemicina oxima, -33- e imediatamente a seguir cada um dos animais do teste é infestado na região do pescoço com 20 pulgas da espécie Ctenocephalides felis (pulgas: 16 fêmeas e 4 machos). Os animais de comparação não recebem quaisquer substâncias activas, mas são infectados do mesmo modo e ao mesmo tempo com Dirofilaria immitis e Ctenocephalides felis. Logo alguns dias após o tratamento, a incubação dos ovos de pulga e o desenvolvimento de pulgas adultas são completamente suprimidos nos animais do teste. Após autópsia 200 dias após a infecção, já não se encontram vermes adultos do coração nos pulmões e no coração dos animais tratados. No grupo de controlo não tratado, são encontradas em média 20 adultos de Dirofilaria immitis por animal de teste.

Lisboa, 15 de Junho de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Composição para controlar parasitas em e sobre animais, que compreende como ingrediente activo uma quantidade efectiva de uma combinação em proporções variáveis, de pelo menos um composto activo antiparasitas, numa forma livre ou na forma de sal, seleccionado a partir da classe de N-benzil-N’-benzilureia de fórmula

em que R1 é halogénio, Ci-C8aIquilo, C3-C8 cicloalquilo, halo-C3-C8cicloalquilo, halo Cr Qalquilo, C]-C8alcoxi, C]-C4alcoxi Ci-C4alquilo, ou halo Ci_C8alcoxi; R2 é halogénio, CrQalquilo, C3-C8cicloalquilo, halo-C3-C8cicloalquilo, Ci-Cgalcoxi, C3-C8cicloalcoxi, halo-Ci-C8alcoxi, halo-C3-C8cicloalcoxi, ariloxi ou heteroariloxi, ariloxi ou heteroariloxi substituído ou um grupo -CH2-0-N=C(R3)R4, R3 e R4 são cada um independentemente um do outro CrC4alquilo, C3-C8cicloalquilo ou arilo, cada um dos quais é insubstituído ou substituído; m é 0 a 5, e quando é maior do que 1, os radicais Ri são iguais ou diferentes; e n é 0 a 5, onde , quando n é maior do que 1, os radicais R2 são os mesmos ou diferentes; na forma livre ou na forma de sal, e pelo menos um composto da fórmula -2- /, f u* /<X\. *

(Π), em que -R5 é metilo, etilo ou isopropilo; -X é \=N-0-H / R7 e R8 são hidrogénio, e a ligação entre os átomos 22 e 23 é uma ligação simples ou uma ligação dupla na forma livre ou na forma de sal.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende compostos da fórmula I e II na forma livre.
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, que compreende Lufenuron.
4. Composição de acordo com a reivindicação 2, que compreende Fluazuron.
5. Composição de acordo com a reivindicação 2, que compreende Lufenuron e oxima de Milbemicina.
6. Composição de acordo com a reivindicação 2, que compreende Fluazuron e oxima de Milbemicina.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente pelo menos um agente auxiliar.
8. Utilização da composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de meios de controlo de parasitas em e sobre animais hospedeiros.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por o animal hospedeiro ser um gato ou um cão.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 8, caracterizada por os parasitas serem insectos representativos da ordem dos acarídeos ou vermes parasitas.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelos ectoparasitas da espécie Ctenocephalides felis ou C. canis e endoparasitas da espécie Ancylostoma caninum, Dirofílaria immitis, Toxocara canis ou Trichuris vulpis serem controlados simultaneamente.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelos ectoparasitas da espécie Ctenocephalides felis e endoparasitas da espécie Dirofílaria immitis serem controlados simultaneamente.
13. Processo para a preparação de uma composição tal como reivindicada na reivindicação 7, caracterizado por um ingrediente activo ser homogeneamente misturado com um ou mais agentes auxiliares. Lisboa, 15 de Junho de 2001 C— ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial „ RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA