ES2882818T3 - Composiciones veterinarias para el control de flebótomos - Google Patents

Abstract

Una composición veterinaria que comprende dinotefurano, permetrina y piriproxifeno, para su uso para el control de los flebótomos en mamíferos no humanos, en donde la composición está destinada a administrarse en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, dicha composición está destinada a aplicarse tópicamente a la piel del mamífero no humano, en contra de la dirección del pelaje.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones veterinarias para el control de flebótomos

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere al uso de composiciones en el campo veterinario y más particularmente en el campo de la parasitología. La invención se refiere más específicamente al uso de composiciones veterinarias para el control de los flebótomos y/o para el control de la leishmaniosis en mamíferos no humanos tales como gatos y perros.

Antecedentes técnicos de la invención

Los flebótomos son pequeños insectos del orden Diptera, del suborden Nematocera y de la familia Psychodidae. Están muy extendidos en la región mediterránea y, en particular, en gran parte de África y Oriente Medio, así como también en varios países de América del Sur, como Brasil.

Los flebótomos son el vector de la leishmaniosis en humanos y mamíferos como gatos y perros; y también son vectores de numerosos virus en humanos. Sin embargo, su papel patogénico directo, que puede dar lugar a reacciones cutáneas inmediatas o retardadas, es más limitado.

Más particularmente, Phlebotomus perniciosus se conoce como el principal vector de Leishmania infantum en humanos y perros. Así, se han desarrollado e implementado diversos tratamientos para controlar un parásito de este tipo y/o para tratar y prevenir la leishmaniosis.

Por ejemplo, Danta-Torres (Vet. Parasitol., 2006, 141, 1-8) y Moreno y otros (PLoS One 6: e1683, 2012) han desarrollado vacunas eficaces contra L. infantum. En particular, Moreno y otros han demostrado que la vacuna LiESP/QA-21 era capaz de provocar un perfil de respuesta celular Th1 en las tres semanas siguientes a la primera vacunación.

El documento núm. EP 1022 944 describe el uso de un collar que comprende un compuesto de la familia de los piretroides, en particular la deltametrina, para proteger a los perros de las picaduras de flebótomos.

También se han desarrollado formulaciones tópicas para controlar los flebótomos. Molina y otros (Veterinary Parasitology, 2012, 187, 529-533) han demostrado en particular que el producto ExSpot® (65 % de permetrina en propilenglicol monometil) permitió proteger a los perros contra las mordeduras de P. perniciosus durante 22 días después de la administración. Molina y otros (The Veterinary Record, 12 de agosto de 2006) también han demostrado que una composición en la forma de aerosol que comprende permetrina y piriproxifeno permitió lograr un efecto repelente contra P. perniciosus durante al menos 21 días. Frenais y otros (Parasites & Vectors, 2014, 7:217) han demostrado que el producto Activyl® Tick Plus (indoxacarb y permetrina), a la dosis mínima recomendada, ha permitido lograr una excelente eficacia repelente frente a P. perniciosus entre 2 y 14 días, así como también una eficacia significativa durante al menos 29 días. Miro y otros (Veterinary Parasitology, 2007, 143, 375-379) han mostrado un efecto repelente contra P. perniciosus durante 21 días en perros de una formulación del tipo “spot-on” (tópica), que comprende la combinación imidacloprid 10 % (peso/volumen)/permetrina 50 % (peso/volumen). Finalmente, Dumont y otros (Parasites & Vectors, 2015, 8:49) han demostrado a su vez que una combinación de fipronil con permetrina exhibió un efecto repelente significativo contra P. perniciosus desde su aplicación, en el caso de perros, durante 4 semanas.

Como se ha expuesto brevemente anteriormente, ningún tratamiento desarrollado hasta ahora, que usa formulaciones tópicas, permite lograr una eficacia repelente y/o insecticida frente a P. perniciosus durante más de 4 semanas.

Así, todavía existe la necesidad, hoy en día, en la lucha contra los flebótomos y/o el control de la leishmaniosis, de desarrollar nuevas formulaciones que tengan un efecto repelente y/o insecticida contra los flebótomos que tenga una eficacia extendida.

Resumen de la invención

En este contexto, los inventores han demostrado sorprendentemente que una composición veterinaria que comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides y un compuesto de la familia de los piretroides permite lograr un control prolongado de los flebótomos en comparación con los tratamientos preexistentes. En particular, los inventores han demostrado que una composición de este tipo permitía un control eficaz de los flebótomos más allá de las 4 semanas, y en particular durante al menos 5 semanas, ilustrado en particular por una eficacia repelente residual contra P. perniciosus de al menos el 89 % después de 37 días, y al menos el 74 % después de 44 días.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de una composición veterinaria que comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides y un compuesto de la familia de los piretroides, para el control de los flebótomos en mamíferos no humanos, dicha composición está destinada a administrarse en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después.

En una modalidad particular de acuerdo con la invención, la relación en peso entre el compuesto de la familia de los piretroides y el compuesto de la familia de los neonicotinoides está entre 4 y 15, preferentemente entre 6 y 9, y aún con mayor preferencia entre 7 y 8.

De acuerdo con la invención, el compuesto de la familia de los neonicotinoides es el dinotefurano. De acuerdo con la invención, el compuesto de la familia de los piretroides es la permetrina.

También de acuerdo con la invención, la composición comprende además un inhibidor del crecimiento de insectos.

En una modalidad preferida, la relación en peso entre el inhibidor del crecimiento de insectos y el compuesto de la familia de los neonicotinoides está entre 0,05 y 0,12, preferentemente entre 0,06 y 0,1, e incluso con mayor preferencia entre 0,07 y 0,09.

De acuerdo con la invención, el inhibidor del crecimiento de insectos es metopreno o piriproxifeno, preferentemente piriproxifeno.

Aún de acuerdo con la invención, la composición está destinada a aplicarse tópicamente a la piel del mamífero no humano, en un momento T0 y luego de nuevo en un momento T1, al menos 5 semanas después, en contra de la dirección del pelaje.

En una modalidad preferida adicional, la composición está destinada a aplicarse de forma continua contra la dirección del pelaje comenzando desde la base de la cola, a lo largo de la espina dorsal hasta el nivel de los omóplatos del mamífero no humano.

Típicamente, el mamífero no humano es un perro o un gato, preferentemente un perro. En particular, los flebótomos son flebótomos del género Phlebotomus, Sergentomyias o Lutzomyia, preferentemente del género Phlebotomus.

Un objetivo adicional de la presente invención es una composición veterinaria como se describe en la presente solicitud, para su uso para el control de la leishmaniosis en mamíferos no humanos, preferentemente gatos y/o perros, incluso con mayor preferencia los perros.

Un objetivo adicional de la invención es un kit que comprende uno o más compartimentos, dichos compartimentos comprenden una combinación de dinotefurano, permetrina y piriproxifeno, para el uso simultáneo de dicha combinación en un tiempo T0 y luego nuevamente en un tiempo T1, al menos 5 semanas después, para el control de los flebótomos y/o el control de la leishmaniosis en los mamíferos no humanos, preferentemente los perros.

En una modalidad particular, el kit comprende además un manual de instrucciones o una hoja relacionada con el modo de administración y el modo operativo de la combinación para el control de los flebótomos y/o para controlar la leishmaniosis en mamíferos no humanos, preferentemente los perros.

Descripción detallada de la invención

Composición

Las composiciones veterinarias de la invención comprenden un compuesto de la familia de los neonicotinoides y un compuesto de la familia de los piretroides para el control de los flebótomos en mamíferos no humanos, dichos compuestos son dinotefurano y permetrina, así como también un inhibidor del crecimiento de insectos, que es el piriproxifeno.

Los compuestos de la familia de los neonicotinoides son químicamente similares a la nicotina. Corresponden a una clase de insecticidas que actúan sobre el sistema nervioso central de los insectos al inhibir los receptores nicotínicos de la acetilcolina, lo que provoca la parálisis y la muerte del insecto parásito. Se introdujeron en el mercado en la década de 1990 y son particularmente activos contra ectoparásitos, así como también pulgas, moscas y piojos. Los compuestos de la familia de los neonicotinoides incluyen, de manera no limitativa, imidacloprid, tiametoxam, clotianidin, acetamiprid, tiacloprid, dinotefurano, nitenpiram, imidaclotiz, huanianglin, guadipir, paichongding, cicloxaprid y los derivados de estos o las sales farmacéuticamente aceptables de estos. De acuerdo con la invención, un compuesto preferido de la familia de los neonicotinoides es el dinotefurano.

En el sentido de la presente invención, el término “dinotefurano” también incluye los derivados o los análogos de estos, los metabolitos de estos y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

El dinotefurano se ha descrito por la empresa Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. en la patente núm. EP 0649 845, y se ha desarrollado para el control de insectos dañinos. El dinotefurano, cuyo nombre químico es 2-metil-1-nitro-3-[(tetrahidro-3-furanil)metil]guanidina, corresponde a la siguiente fórmula:

Los neonicotinoides, y en particular el dinotefurano, se metabolizan en el organismo de los mamíferos no humanos y, por lo tanto, prolongan su período de acción. Las principales vías metabólicas del dinotefurano implican las reacciones de N-desmetilación, nitro reducción, N-metileno hidroxilación y escisión de aminas. Los metabolitos del dinotefurano incluyen los compuestos descritos por Simon-Delso y otros (Systemic insecticides (neonicotinoids and fipronil): trends, uses, mode of action and metabolites, Environ. Sci. Pollut. Res., 2015, 22:5-34) y por Ford KA y Casida JE (Unique and common metabolites of thiamethoxam, clothianidin, and dinotefuran in mice, Chem. Res. Toxicol., 2006, 19:1549-1556; Neonicotinoid metabolism: compounds, substituents, pathways, enzymes, organisms, and relevance, J. Agric. Food Chem., 2011, 59:2923-2931) y FAO dinotefurano (http://www.fao.org/fileadmin/templates/agphome/documents/ PestsPesticides /JMPR/ Evaluation12/Dinotefuran.pdf). En particular, los metabolitos del dinotefurano incluyen, de manera no limitativa, N-desmetil dinotefurano (2-nitro-1-(tetrahidro-3-furilmetil)guanidina), DIN-NNO, DIN-dm-NNO, DIN-NNH2, 1-metil-3-(tetrahidro-3-furilmetil)guanidina, 3-(tetrahidro-3-furilmetil)guanidina, 1-metil-3-(tetrahidro-3-furilmetil)urea, 3-(tetrahidro-3-furilmetil)urea, 2-hidroxi-dinotefurano, 4-hidroxi-dinotefurano, 1,3-diazinano aminocarbinol, DIN-b (derivado de DIN-dm), DIN-e (derivado de guanidina de DIN-a), DIN-f (derivado de guanidina de DIN-b), DIN-g (derivado de DIN-5-OH), DIN-h (desmetil-g), DIN-I (derivado nitroso de DIN-g), DIN-j (derivado nitroso de DIN-h), DIN-k (derivado de guanidina de DIN-h), carboxaldehído de tetrahidrofurano (3-furfural), alcohol de tetrahidrofurano (3-furfuril alcohol), ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico, ácido 4-hidroxitetrahidrofuran-3-carboxílico, (tetrahidrofuran-3-il)metilamina, 1-[4-hidroxi-2-(hidroximetil)butil]-3-metil-2-nitroguanidina y 3-hidroxi dinotefurano.

Típicamente, los derivados o los análogos de dinotefurano comprenden todos los compuestos descritos en la patente núm. EP 0649845. Más particularmente, los derivados o los análogos del dinotefurano comprenden, de manera no limitativa, 1-[{(tetrahidro-3-furanil)metil}amino]-1-metilamino-2-nitroetileno, 1-[{(tetrahidro-3-furanil)metil}amino]-1-etilamino-2-nitroetileno, 1-[{(tetrahidro-3-furanil)metil}amino]-1-dimetilamino-2-nitroetileno, 1-[{(tetrahidro-3-furanil)metil}amino]-1-(1-pirrolidinil)-2-nitroetileno, 1-[N-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-N-metilamino]-1-metilamino-2-nitroetileno, 1-[N-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-N-propilamino]-1-metilamino-2-nitroetileno, 1-[N-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-N-propilamino]-1 -etilamino-2-nitroetileno, 1 -{(tetrahidro-3-furanil)metil}-2-nitro-3-metilguanidina, N-{(tetrahidro-3-furanil)-metil}-N-(metil)nitroguanidina, 1-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-1-etil-2-nitro-3-metilguanidina, N-(tetrahidro-3-furanil)-metil-N'-ciano(metiltio)formamidina, N-ciano-N'-{(tetrahidro-3-furanil)metil} acetamidina, N-ciano-N'-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-N-metilacetamidina, N-[4-{(2-metil)tetrahidrofuranil}metil]-N'-metil-N"-nitroguanidina, 1-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-1,2-diciclohexilcarbonil-2-metil-3-nitroguanidina, 1-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-1,2-dietilcarbonil-2-metil-3-nitroguanidina, 1-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-1,2-dimetoxicarbonil-2-metil-3-nitroguanidina y 1-{(tetrahidro-3-furanil)metil}-1,2-dibenzoil-2-metil-3-nitroguanidina.

Los compuestos de la familia de los piretroides son compuestos que actúan sobre el sistema nervioso de los insectos e interrumpen el funcionamiento de las neuronas al interactuar con los canales de sodio. Los compuestos de la familia de los piretroides incluyen, de manera no limitativa, etofenprox, permetrina, praletrina, resmetrina, sumitrina, aletrina, alfa-cipermetrina, bifentrina, beta-cipermetrina, ciflutrina, cipermetrina, deltametrina, flumetrina, esfenvalerato, lamda-cihalotrina, zeta-cipermetrina y los derivados de estos o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

Un compuesto preferido de la familia de los piretroides es la permetrina.

De acuerdo con la invención, las composiciones de la invención comprenden además un inhibidor del crecimiento de insectos.

Los inhibidores del crecimiento de insectos son sustancias químicas que inhiben el ciclo de vida de los insectos. Los inhibidores del crecimiento de insectos incluyen, de manera no limitativa, azadiractina, hidropreno, metopreno, piriproxifeno, triflumurón y los derivados de estos o las sales farmacéuticamente aceptables de estos.

De acuerdo con la invención, el inhibidor del crecimiento de insectos es el piriproxifeno.

Las “sales farmacéuticamente aceptables” pretenden significar las sales tanto orgánicas como inorgánicas. Los ejemplos representativos de las sales inorgánicas incluyen los hidrocloratos, los bromhidratos, los yodatos, los sulfonatos y los fosfatos. Los ejemplos representativos de las sales orgánicas incluyen los formiatos, los acetatos, los tricloroacetatos, los proponiatos, los benzoatos, los cinamatos, los fumaratos, los maleatos y los metanosulfonatos.

En una modalidad particular, la composición comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides, que es el dinotefurano, y un compuesto de la familia de los piretroides, que es la permetrina, en cantidades en peso tales que la relación en peso entre el compuesto de la familia de los piretroides y el compuesto de la familia de los neonicotinoides está entre 4 y 15, preferentemente entre 6 y 9, e incluso con mayor preferencia entre 7 y 8. En otra modalidad particular, la composición comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides, que es el dinotefurano, y un compuesto de la familia de los piretroides, que es la permetrina, y un inhibidor del crecimiento de insectos, que es el piriproxifeno, en cantidades en peso tales que la relación en peso entre el inhibidor del crecimiento de insectos y el compuesto de la familia de los neonicotinoides está entre 0,05 y 0,12, preferentemente entre 0,06 y 0,1, e incluso con mayor preferencia entre 0,07 y 0,09.

En una modalidad preferida de la invención, la composición comprende aproximadamente del 60 al 95 % de permetrina, aproximadamente del 6 al 22 % de dinotefurano y opcionalmente aproximadamente del 0,8 al 4 % de piriproxifeno. En una modalidad más preferida de la invención, la composición comprende aproximadamente del 70 al 90 % de permetrina, aproximadamente del 8 al 15 % de dinotefurano y, opcionalmente, aproximadamente del 0,9 al 1,5 % de piriproxifeno. De acuerdo con estas modalidades preferidas de la invención, los porcentajes se expresan en peso con respecto al peso total de los compuestos, que son permetrina, dinotefurano y opcionalmente piriproxifeno.

En otra modalidad preferida de la invención, la composición comprende:

- aproximadamente del 20 al 50 %, preferentemente aproximadamente del 30 al 40 %, e incluso con mayor preferencia aproximadamente del 34 al 38 % en peso de permetrina,

- aproximadamente del 1 al 20 %, preferentemente aproximadamente del 1 al 10 %, e incluso con mayor preferencia aproximadamente del 3 al 7 % en peso de dinotefurano, y opcionalmente aproximadamente del 0,1 al 2 %, preferentemente aproximadamente del 0,1 al 1 %, e incluso con mayor preferencia del 0,2 al 0,6 % en peso de piriproxifeno, con respecto al peso total de la composición.

El término “aproximadamente” será entendido por un experto en la técnica y puede variar hasta determinado punto, dependiendo del contexto en el que se use. Si algunos usos de este término no están claros para un experto en la técnica, dependiendo del contexto aproximadamente significa más/menos el 20 %, preferentemente más/menos el 10 %, del término particular.

Solicitud

“Mamífero no humano” significa cualquier mamífero no humano que sea capaz de ser mordido o picado por flebótomos y, por tanto, de desarrollar leishmaniosis o de ser un reservorio de esta enfermedad, es decir, que ya padezca leishmaniosis y sea capaz de infectar a otro mamífero no humano a través de flebótomos. El mamífero no humano puede ser en particular un canino como un perro, un zorro, un coyote y un lobo, o un felino como un gato, un león o una pantera. En una modalidad preferida, el mamífero no humano pertenece al grupo de animales de compañía y es preferentemente un perro o un gato, e incluso con mayor preferencia un perro.

Los términos “control” y “controlar” significan, de manera no limitativa, la acción de reducir, repeler (anti-hinchar), erradicar, eliminar, matar y prevenir los flebótomos en los mamíferos no humanos. El concepto de “prevenir” también incluye el hecho de disminuir, reducir o evitar que los flebótomos chupen la sangre en los mamíferos no humanos, lo que redunda en la reducción de los riesgos de infección de los sujetos circundantes, lo que contribuye de este modo a limitar la expansión de la leishmaniosis.

La invención también se refiere a un método para el control de los flebótomos en los mamíferos no humanos, que comprende la administración de una cantidad eficaz, en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, de una composición que comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides, un compuesto de la familia de los piretroides y opcionalmente un inhibidor del crecimiento de insectos, en dichos mamíferos no humanos, dichos compuestos son dinotefurano, permetrina y piriproxifeno.

En el contexto de la presente invención, la expresión “cantidad eficaz” significa la cantidad del compuesto de la familia de los neonicotinoides, del compuesto de la familia de los piretroides, y opcionalmente del inhibidor del crecimiento de insectos, que es capaz de provocar un control suficiente de los flebótomos. Se acepta por un experto en la técnica, y en particular por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) que se consigue un control suficiente cuando se controla al menos el 80 % de los flebótomos.

El efecto repelente sobre los flebótomos se evalúa mediante el uso de la fórmula de Abbott (Abbott, W.S.: A method of computing the effectiveness of an insecticide; J. Econ. Entomol.; 1925; 18; 265-267), al calcular el porcentaje (%) correspondiente a la diferencia entre el número de flebótomos hinchados calculado en un mamífero no humano sin tratar (grupo de control) y el número de flebótomos hinchados calculado en un mamífero no humano tratado (grupo tratado) con respecto al número de flebótomos hinchados calculado en un mamífero no humano, es decir:

((número de flebótomos hinchados del grupo de control - número de flebótomos hinchados del grupo tratado)/número de flebótomos hinchados del grupo de control) x 100.

Un flebótomo hinchado (o lleno de sangre) corresponde a un flebótomo que ya ha picado o mordido al mamífero no humano. Se usan las medias aritméticas.

El efecto insecticida sobre los flebótomos se evalúa al calcular el porcentaje (%) correspondiente a la diferencia entre el número de flebótomos observados en un mamífero no humano sin tratar (grupo de control) y el número de flebótomos observados en un mamífero no humano tratado (grupo tratado) con respecto al número de flebótomos observados en un mamífero no humano sin tratar, es decir:

((número de flebótomos del grupo de control - número de flebótomos del grupo tratado)/número de flebótomos del grupo de control) x 100. Se usan las medias aritméticas.

Un objetivo de la presente invención también se refiere a un método para controlar al menos aproximadamente el 80 % de los flebótomos en mamíferos no humanos, que comprende la administración de una cantidad eficaz, en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, de una composición que comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides, un compuesto de la familia de los piretroides y un inhibidor del crecimiento de insectos en dichos mamíferos no humanos, dichos compuestos son dinotefurano, permetrina y piriproxifeno.

Como se describe brevemente en la introducción, los flebótomos se conocen como los vectores de la leishmaniosis. Los flebótomos pueden ser en particular los flebótomos del género Phlebotomus, Sergentomyias o Lutzomyia.

La especie perteneciente al género Phlebotomus incluye Phlebotomus ariasi, Phlebotomus balanicus, Phlebotomus intermedius, Phlebotomus longicuspis, Phlebotomus papatasi, Phlebotomus pernicioso y Phlebotomus sergentif. En los continentes americanos, los flebótomos pertenecen al género Lutzomyia. En particular, puede hacerse referencia a Lutzomyia longipalpis. En una modalidad preferida de la invención, los flebótomos son del género Phlebotomus y son típicamente Phlebotomus perniciosus.

Por tanto, la invención también se refiere a una composición veterinaria que comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides, un compuesto de la familia de los piretroides y un inhibidor del crecimiento de insectos, para su uso en el control de la leishmaniosis en mamíferos no humanos, dicha composición está destinada a administrarse en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, dichos compuestos son dinotefurano, permetrina y piriproxifeno.

La invención se refiere además a una composición veterinaria que comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides, un compuesto de la familia de los piretroides y un inhibidor del crecimiento de insectos, en la producción de un medicamento para el control de la leishmaniosis en mamíferos no humanos, dicha composición está destinada a administrarse en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, dichos compuestos son dinotefurano, permetrina y piriproxifeno.

La invención también se refiere a un método para controlar la leishmaniosis en mamíferos no humanos, que comprende la administración de una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides, un compuesto de la familia de los piretroides y un inhibidor del crecimiento de insectos en mamíferos no humanos que padecen, o no, la leishmaniosis, dicha composición está destinada a administrarse en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, dichos compuestos son dinotefurano, permetrina y piriproxifeno.

En el contexto de la invención, las expresiones “control de la leishmaniosis”, “tratamiento de la leishmaniosis” y “prevención de la leishmaniosis” se refieren a la protección del mamífero no humano frente a la leishmaniosis, es decir, la protección del mamífero no humano por el control de los flebótomos. De acuerdo con una modalidad particular, estas expresiones incluyen el tratamiento preventivo del mamífero no humano frente a la leishmaniosis.

De acuerdo con un primer aspecto, el tratamiento preventivo se refiere al tratamiento realizado antes de que el mamífero no humano haya estado expuesto o haya estado en contacto con el agente causante de la leishmaniosis, en este caso los flebótomos. El tratamiento preventivo reduce así los riesgos para el mamífero no humano de desarrollar la leishmaniosis.

De acuerdo con un segundo aspecto, el tratamiento preventivo también se refiere al tratamiento realizado en un mamífero no humano que padece la leishmaniosis. El tratamiento realizado en un sujeto enfermo permite controlar los flebótomos de su entorno y reducir los riesgos de infección en sujetos sanos circundantes, lo que contribuye de este modo a limitar la propagación de la leishmaniosis.

De acuerdo con la invención, la composición está destinada a administrarse en una sola toma en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después. En particular, el tratamiento puede repetirse cada 5 semanas, o preferentemente durante 10 semanas, 15 semanas, 20 semanas, 25 semanas, 50 semanas, 2 años, 5 años e incluso con mayor preferencia hasta la muerte del mamífero no humano.

De acuerdo con la invención, las composiciones definidas anteriormente están destinadas a aplicarse tópicamente sobre la piel del mamífero no humano. Típicamente, las composiciones usadas en la presente invención pueden estar en la forma de soluciones, emulsiones o geles. Las composiciones del tipo “spot-on” o “line-on” son particularmente adecuadas para la aplicación tópica.

De acuerdo con la invención, las composiciones se aplican sobre la piel del mamífero no humano contra la dirección del pelaje. Una aplicación contra la dirección del pelaje significa una aplicación en la dirección contraria a la implantación de los pelos en la piel del mamífero no humano. Para los mamíferos no humanos a los que se refiere la invención, la aplicación contra la dirección del pelaje se realiza generalmente en la dirección que comienza desde la base de la cola hacia los omóplatos de los mamíferos no humanos.

Ventajosamente, las composiciones veterinarias usadas en la invención se aplican contra la dirección del pelaje y de forma continua. La aplicación continua de la composición se realiza mientras se mantiene la composición en contacto con la piel del animal, hasta que se administra la totalidad de la dosis deseada de la composición, externamente, sobre la piel del mamífero no humano. El concepto “de forma continua” también puede definirse como una sucesión infinita de puntos (manchas).

La aplicación continua de la composición puede realizarse de acuerdo con una trayectoria rectangular. En una modalidad preferida, las composiciones usadas se aplican de forma continua contra la dirección del pelaje comenzando desde la base de la cola, a lo largo de la columna dorsal hasta el nivel de los omóplatos del mamífero no humano. En particular, el usuario sostiene al animal con una mano contra él y aplica la composición de forma continua contra la dirección del pelaje, con la otra mano, comenzando desde la base de la cola, a lo largo de la espina dorsal hasta el nivel de los omóplatos del mamífero no humano.

Las composiciones usadas en la invención se formulan preferentemente en forma de una dosis unitaria ajustada al peso y/o al tamaño del mamífero no humano, la totalidad de la dosis se aplica al mamífero no humano. Típicamente, las dosis de la composición varían de 0,1 a 100 ml, preferentemente de 0,5 a 20 ml, e incluso con mayor preferencia de 0,5 a 10 ml. Cuando los mamíferos no humanos a los que se refiere la invención son perros y gatos, las dosis de la composición varían típicamente de 0,5 a 10 ml. De acuerdo con algunas modalidades particulares, las composiciones se aplican a una dosis de entre aproximadamente 0,05 y 0,6 ml/kg de peso corporal del mamífero no humano.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, el compuesto de la familia de los neonicotinoides, el compuesto de la familia de los piretroides y el inhibidor del crecimiento de insectos como se definió anteriormente y que incluyen las modalidades preferidas están en composiciones mutuamente separadas.

Por tanto, la invención se refiere a una combinación destinada a administrarse en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, y que comprende un compuesto de la familia de los neonicotinoides, un compuesto de la familia de los piretroides, y un inhibidor del crecimiento de insectos, para el control de los flebótomos en mamíferos no humanos, dichos son compuestos dinotefurano, permetrina y piriproxifeno. Un objetivo adicional de la invención se refiere a una combinación de este tipo para su uso en el control de la leishmaniosis en mamíferos no humanos.

Por tanto, la presente invención también proporciona un kit que comprende uno o más compartimentos, dichos compartimentos comprenden una combinación de un compuesto de la familia de los neonicotinoides, un compuesto de la familia de los piretroides y un inhibidor del crecimiento de insectos, dichos compuestos son dinotefurano, permetrina y piriproxifeno, para el uso simultáneo de dicha combinación en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, para el control de los flebótomos y/o el control de la leishmaniosis en mamíferos no humanos, preferentemente los perros.

La expresión “uso simultáneo” significa que los compuestos que forman la combinación como se definió anteriormente se administran al mismo tiempo en los mamíferos no humanos.

De acuerdo con una modalidad específica, el kit comprende además un manual de instrucciones o una hoja relativa al modo operativo de la combinación para el control de los flebótomos y/o para controlar la leishmaniosis en mamíferos no humanos, preferentemente los perros.

Un producto para implementar el uso de las composiciones de la invención para el control de los flebótomos y/o para controlar la leishmaniosis en mamíferos no humanos puede ser, en particular, el producto que comprende la combinación de dinotefurano/permetrina/piriproxifeno tal como el comercializado con el nombre Vectra®3D de Ceva Santé Animale.

Otros aspectos y ventajas de la invención aparecerán a partir de la lectura de los siguientes ejemplos, que deben considerarse ilustrativos y no limitativos.

Ejemplos

Ejemplo 1

Materiales y métodos

Dieciséis perros de la raza Beagle se dividieron en 2 grupos homogéneos, dependiendo de su capacidad para ser picados por flebótomos (día -7). El primer grupo (n=8, 12,5 ± 1,4 kg de peso corporal promedio) corresponde al grupo de control. Se administran 3,6 ml de Vectra®3D (composición de la invención que comprende 4,95 % en peso de dinotefurano, 36,08 % en peso de permetrina y 0,44 % en peso de piriproxifeno, con respecto al peso total de la composición) al segundo grupo (n=8, 11,6 ± 0,7 kg de peso corporal promedio) el día 0. Luego, cada perro se expone durante 1 hora, en la oscuridad, a 85±10 hembras adultas sin hinchar y 10-20 machos de Phlebotomus pernicioso en D-7, D2, D9, D16, D23, D30, D37, D44. Los flebótomos habían ayunado. Los flebótomos se recolectaron una hora después de cada exposición. Todos los flebótomos muertos o vivos se congelaron y las hembras se clasificaron como hinchadas o sin hinchar mediante un examen visual mediante el uso de un estereomicroscopio. El efecto repelente se calculó mediante el uso de la fórmula de Abbott y se consideró a todas las hembras hinchadas como un fracaso. El efecto insecticida se calculó mediante el uso de la fórmula de Abbott y se consideró a todas las hembras vivas como un fracaso. Los efectos repelentes e insecticidas de Vectra®3D se evaluaron en D2, D9, D16, D23, D30, D37, D44 mediante el análisis de varianza y mediante las pruebas no paramétricas (Kriuskal-Wallis).

Resultados

Los resultados del estudio se exponen a continuación en la Tabla 1 y se comparan con diferentes productos comercializados en el campo del control de los flebótomos.

Tabla 1

Los resultados muestran que la composición de la invención que comprende dinotefurano y permetrina tiene una eficacia repelente frente a los flebótomos de más del 80 % al cabo de cinco semanas, mientras que los productos del estado de la técnica permiten conseguir una protección aceptable (es decir, una eficacia repelente de más del 80 %) solo por un período máximo de 4 semanas.

Por tanto, los inventores han demostrado sorprendentemente que las composiciones de la invención hicieron posible controlar los flebótomos en los mamíferos no humanos de una manera que tiene una eficacia prolongada superior o igual a 5 semanas, en comparación con los tratamientos preexistentes.

Ejemplo 2

Efecto de un producto que comprende dinotefurano, permetrina y piriproxifeno contra L. longipalpis en perros infectados experimentalmente.

Leishmania (Kinetoplastida, tripanosomatidae) son protozoos parásitos de gran importancia médica y veterinaria, que se transmiten a un hospedero por el flebótomo del género Phlebotomus en el continente europeo y Lutzomyia en el continente americano.

Este estudio se diseñó para determinar la eficacia insecticida (repelencia) del producto Vectra® 3D (dinotefurano, permetrina y piriproxifeno) contra L. longipalpis en perros infectados experimentalmente. Se asignaron doce perros adultos a un grupo tratado y un grupo de control según la cantidad de alimento durante el pretratamiento y el sexo. Los perros del grupo tratado se trataron localmente con Vectra® 3D el día 0. Todos los animales se expusieron, sedados, a flebótomos adultos en ayunas durante 1 hora (5 - 200 machos y hembras), los días D+1, D+7, D+14, D+21, D+28, D+35 y D+42.

Después de la exposición a los flebótomos, los perros se retiraron de la sala de exposición y los flebótomos se recolectaron, se clasificaron como vivos o muertos y se almacenaron.

Los flebótomos vivos se incubaron durante las 24 horas siguientes a la exposición, con el fin de evaluar la supervivencia. Todos los insectos se clasificaron como machos o hembras, llenos de sangre o sin alimentar. La eficacia insecticida (repelencia) se calculó mediante el uso de la fórmula de Abbott y el número promedio de hembras llenas de sangre en los grupos tratados y sin tratar. El número de flebótomos alimentados se comparó mediante una prueba de Student, mediante el uso del programa estadístico SigmaPlot12.

El número promedio de hembras vivas y llenas de sangre observadas durante todo el período del experimento fue de 51,96, resultado que muestra el éxito del método en la exposición a los flebótomos. Durante el análisis estadístico, se mostró una diferencia significativa (p<0,05) para todas las pruebas cuando se comparó el grupo tratado con el grupo de control (Tabla 2).

Tabla 2. Número promedio de hembras vivas y llenas de sangre de los perros sometidos al presente estudio, en los días: D+1, D+7, D+14, D+21, D+28, D+35 y D+42.

Tabla 2

La diferencia entre los grupos fue significativa en todos los puntos temporales (p<0,05). La eficacia promedio (87,45 %) durante todo el período experimental fue suficiente (>80 %). Estos resultados muestran que Vectra® 3D proporciona un efecto insecticida/repelente eficaz contra L. longipalpis durante 5 semanas (D+35), o incluso más (D+42).

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición veterinaria que comprende dinotefurano, permetrina y piriproxifeno, para su uso para el control de los flebótomos en mamíferos no humanos, en donde la composición está destinada a administrarse en una sola toma, en un momento T0 y luego nuevamente en un momento T1, al menos 5 semanas después, dicha composición está destinada a aplicarse tópicamente a la piel del mamífero no humano, en contra de la dirección del pelaje.

2. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación en peso entre la permetrina y el dinotefurano está entre 4 y 15.

3. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la relación en peso entre la permetrina y el dinotefurano está entre 6 y 9.

4. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la relación en peso entre la permetrina y el dinotefurano está entre 7 y 8.

5. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la relación en peso entre el piriproxifeno y el dinotefurano está entre 0,05 y 0,12.

6. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la relación en peso entre el piriproxifeno y el dinotefurano está entre 0,06 y 0,1.

7. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la relación en peso entre el piriproxifeno y el dinotefurano está entre 0,07 y 0,09.

8. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la composición está destinada a aplicarse de forma continua en contra de la dirección del pelaje comenzando desde la base de la cola, a lo largo de la columna dorsal hasta el nivel de los omóplatos del mamífero no humano.

9. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el mamífero no humano es un perro o un gato, preferentemente un perro.

10. La composición veterinaria para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde los flebótomos son del género Phlebotomus, Sergentomyias o Lutzomyia, preferentemente del género Phlebotomus.

11. La composición veterinaria como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para su uso para el control de la leishmaniosis en mamíferos no humanos, preferentemente perros y/o gatos, incluso con mayor preferencia los perros.