BRPI0316226B1 - Formulação tópica para controle de infestação por inseto, uso da formulação e processo para a preparação da mesma - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para " FORMULAÇÃO TÓPICA PARA CONTROLE DE INFESTAÇÃO POR INSETO, USO DA FORMULAÇÃO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DA MESMA A presente invenção refere-se, de preferência, a uma formulação conveniente, fácil de usar, segura, poderosa e de longa duração para controle simultâneo de infestações por piolho e prevenção de ataque por moscas varejeiras em ovelhas. Pode ser também conveniente para o controle de infestações similares em caprídeos.

Campo da Invenção Embora sejam apenas um simples incômodo para os seres humanos, as moscas parasíticas normalmente referidas como moscas varejeiras (por exemplo, Lucilia cuprina, L. serícata, Chrysomyia rufífacies, Calliphora stygia) causam dano ao tecido (tecnicamente conhecido como miíase cutânea) conduzindo a perdas na produção e reprodução de carne, e lã mais pobre do ponto de vista qualitativo e quantitativo. A miíase cutânea deixada sem controle pode ser séria o bastante para levar à morte um animal infestado. Devido a haver instituições financeiras e de beneficência do animal significativas em consideração, os fazendeiros estão muito interessados na prevenção de infestações por moscas varejeiras em seus rebanhos de ovelhas. A chave para o controle do problema é prevenir a infestação, interrompendo o ciclo de vida da mosca varejeira, o que não se conseguiu satisfatoriamente com a maioria dos produtos existentes.

Piolhos de ovelha e de modo específico, o piolho do corpo, Bovicola ovis (= Damalinia ovís) pode ocasionar danos confederáveís à lã de ovelhas infestadas. A infestação causa impacto significativamente na qualidade e quantidade da lã que pode ser tosquiada das ovelhas. As infestações por piolho em ovelhas reduzirão a quantidade de lã boa e dara e fará com que o velo tome-se emaranhado e descolorido. Isto reduz o rendimento e aumenta as perdas durante subsequente processamento da lã. Piolhos de corpo de ovelha também demonstraram causar um defeito no couro da ovelha conhecido como “rugas", A ruga manifesta-se como múltiplos grumos desooloridos na peliça que são visíveis apenas após processamento. A perda financeira para um fazendeiro que surge de um lucro reduzido de lã danificada por piolhos pode ser tão alta quanto 64% sobre aquela que teria caso nenhum piolho estivesse presente. Assim, há um requisito em ter-se um produto que controle consistente e eficazmente os piolhos do corpo de ovelhas.

Existem muitos produtos no mercado para o controle de parasitas de inseto de ovelha. Contudo, a maioria deles mostram alguma desvantagem com relação a, por exemplo, seu espectro de atividade, a duração da atividade, sua segurança ou sua capacidade em persistir durante um período aceitável de tempo na lã. Muitos produtos também estão em desvantagem na ocorrência de chuva, seja logo antes do tratamento ou logo após o tratamento. Os inseticidas comerdalmente disponíveis variam em sua eficácia contra qualquer espécie de inseto particular. Frequentemente, a eficácia desses inseticidas não é sempre satisfatória devido, por exemplo, desenvolvimento da resistência pelo parasita ao agente terapêutico, como é o caso, por exemplo, com carbamatos, compostos organofosforosos e piretróides. Um programa de gerenciamento de resistência eficaz é claramente necessário pela indústria fazendeira de ovelhas. Incluído neste programa deve estar um produto que combina o poder de dois agentes terapêuticos eficazes que irão ajudar a retardar o início da resistência de algum inseto aos agentes. Assim, há uma clara necessidade desde muito tempo imposta, para um produto conveniente, fácil de usar, seguro, potente e de longa duração, que não leve ao desenvolvimento de resistência pelos insetos, especialmente por moscas varejeiras, dentro de poucos anos. Além disso, não há atualmente, nenhum produto realmente eficaz e fácil de usar que propicie controle eficiente e de longa duração simultâneos de moscas varejeiras e piolhos. Assim, há uma real demanda na técnica por uma formulação antiparasítica mais eficaz para o tratamento e proteção de ovelhas (e, talvez de cabras) contra o ataque por moscas vaejeiras e infestação por piolho. Além disso, há uma necessidade na técnica para uma formulação antiparasítica que seja fácil de usar em ovelhas, a despeito de seu tamanho e da natureza de sua lã e que não necessite ser aplicada por todo o corpo do animal para ser eficaz.

Antecedentes da Invenção Miíase cutânea maciça ou infestações por larva de mosca varejeira (gusano) (freqüentemente referido como ataque de moscas varejeiras ou ataque de moscas) em ovelhas é encontrado particularmente e freqüentemente, em áreas geográficas que possuem um clima quente, úmido. Por isso é que em umerosos ataques de espécies de moscas varejeiras ocorrem por toda a Nova Zelândia e Austrália, bem como no Norte e Sul dos países americanos, alguns países europeus e na África. Há também evidência de que a mosca varejeira (por exemplo, L cuprína) continuará a estender seu habitat em novas áreas. Na Nova Zelândia, por exemplo, a introdução relativamente recente desta mosca varejeira agressiva conduziu, subsequentemente à migração em uma rápida velocidade na direção sul através do pais afetando a maior partes das áreas, com exceção talvez do sul mais longínquo. A miíase pode ser extremamente danosa, dependendo das espécies de mosca e das circunstâncias que circundam a infestação. O estágio larvar ou de gusano de, por exemplo, L. cuprína ou L serícata constitui o parasita animal real. O ciclo vital de L cuprína está descrito e demonstra a natureza horripilante da doença resultante e da velocidade à qual as populações de mosca podem aumentar caso o parasita seja deixado sem controle. O ciclo vital de L. cuprína começa com a fêmea deixando cerca de 200 ovos, na ovelha. Gusanos de primeiro instar, cerca de 1 mm de comprimento, emergirão em 12 horas e se alimentarão no velo profundo em lesões de velo apodrecido, na massa de lã, e em torno de ferimentos, ou no solo fecal. Esses gusanos de primeiro instar não têm partes de boca que picam e assim, não são capazes de danificar a pele. É preferível, portanto, controlar o ciclo vital neste ponto. Sob condições favoráveis, o primeiro instar irá mudar para o segundo instar cerca de 18 horas após eclosão. Este processo de muda permite ao gusano desenvolver-se. Após uma segunda muda, cerca de 36 horas após eclodir, os gusanos do terceiro instar serão muito ativos e se alimentarão vorazmente. Esses gusanos irritam a pele da ovelha com suas partes de boca e produzem enzimas que liquefazem a pele e teci- dos dos animais afetados. Este processo também atrai mais ataques. Durante este período de alimentação os gusanos desenvolve-se muito rapidamente e serão totalmente maduros em 3-4 dias da eclosão. No tamanho de adulto os gusanos têm cerca de 12 mm de comprimento, em uma cor branco cremoso e bastante ativos. Eles caem da ovelha normalmente à noite, e cavam a poucos centímetros do solo. Caso a temperatura do solo esteja a menos que 15°C, o desenvolvimento pode cessar neste estágio, de outro modo, ocorrerá o estado de crisálida . Durante o estágio de crisálida, alterações químicas na pele do gusano o transformarão em um casulo ou pupa e forma de barril rígido. Dentro do casulo, o gusano metamorfoseia-se em uma mosca. Sob condições ideais uma mosca jovem emergirá de sua pupa 12-14 dias após o ovo do qual se derivou foi posto. A fêmea jovem será bastante ativa na procura por comida porque necessita de muitos alimentos protéícos para que seus ovos possam maturar. Após o processo de alimentação ela busca ativamente por pontos adequados para deixar os ovos. Ela irá acasalar apenas uma vez, normalmente cerca de 3 dias após ter emergido de seu casulo. Uma fêmea Lucilia tem um tempo de vida médio de cerca de 2-4 semanas em meses mais quentes e consideravelmente maior nos meses mais frios. Durante sua vida, ela pode deitar até três lotes de ovos. O pilho do corpo da ovelha é um inseto mordedor que se alimenta de feridas na pele, gordura da lã, secreções de suor, células superficiais do estrato córneo e bactérias da pele. Piolhos estimulam em umerosas respostas na ovelha. Eles ocasionam um comportamento de prurido (esfregar, morder e raspar). Este é um motivo principal para redução na qualidade e quantidade da lã. Este comportamento de esfregar, morder e raspar é improvável de ter qualquer efeito nos piolhos porque estes são protegidos de seus efeitos pela densa cobertura da lã presente na ovelha na maior parte do ano. A menos que um rebanho de ovelha infestado por piolho seja tratado com um píolhicida eficaz, ocorrerá um padrão sazonal nos números de piolho com o acúmulo de piolhos nos meses mais frios do outono, inverso e primavera, mas declinando novamente no verão. O ciclo de vida de B. ovis está descrito.

As fêmeas aglutinam os ovos nas fibras da lã, a maioria deles a 6-12 mm da pele. Os ovos eclodem no primeiro estágio juvenil (de ninfa) e a seguir ocorre uma série de mudas. Existem três estágios de ninfa e um estágio adulto no ciclo vital. O tempo para os três estágio de ninfa em ovelhas é de aproximadamente 5, 7 e 9 dias, respectivamente, embora isto possa variar um pouco entre as cepas. Piolhos fêmea acasalarão em umas poucas horas da muda em adultos, mas existe um período pré-oviposicíonal de, normalmente 3-4 dias. As fêmeas deitam os ovos a uma velocidade máxima de cerca de um ovo a cada 36 horas. Há aproximadamente números i-i guais de machos e fêmeas de piolhos e a extensão de um ciclo de vida completo de ovo a ovo é de 34 - 36 dias, sob condições normais. Piolhos fêmea vivem uma média de 28 dias e os machos 49 dias.

Caso apenas várias ovelhas moderadamente infestadas estejam presentes em um grande rebanho, a disseminação de infestação por piolho i no rebanho ocorrería lentamente nos primeiros estágios de infestação e pode levar em umerosos meses para uma alta percentagem do rebanho desenvolver uma infestação detectável. Contudo, uma vez que este estágio é atingido, o acúmulo acarretará, rapidamente, uma infestação pesada. Uma vez que se observe um transtorno ou coceira na ovelha em um rebanho, i provavelmente já estará ocorrendo uma infestação.

Piolhos de ovelha apenas se reproduzirão em ovelhas e completarão seu ciclo de vida integral no animal. Contudo, este parasita pode ser transferido a cabras e sobreviver o resto de seu tempo vital normal na cabra. Um pré-requisito para esta transferência a um outro hospedeiro é que a ove-■ lha e as cabras sejam mantidas muito próximas, por exemplo, no mesmo pátio ou pasto. Piolhos de ovelha não se reproduzirão em cabras e é muito improvável serem a causa de nova infestação. Piolhos de ovelha não irão transferir-se para uma outra espécie animal. A infestação normalmente ocorre por contato direto e prolongado entre os animais infestados e não infesta-i dos. É preferível usar produtos químicos terapêuticos para o controle de infestações por piolho em ovelhas em tempo estratégicos, e, especifica- mente, logo após a tosquia. Por tratamento da ovelha com um produto adequado, como a invenção, o fazendeiro pode de modo confiável assegurar-se de que a população de piolho será controlada durante um longo período de tempo.

Similarmente, deverá ocorrer o uso estratégico de químicos terapêuticos para prevenir infestações por moscas varejeiras. Idealmente, um produto, tal como o da invenção seria aplicado seguinte à tosquia da lã na primavera (ou outono em algumas regiões geográficas), tal que, quando a primeira geração de moscas emerge do solo na nova estação de mosca , seu ciclo de vida seria imediatamente interrompido quando entrarem em contato com a ovelha preventivamente tratada.

Sumário da Invenção A requerente descobriu que é possível obter controle simultâneo a longo prazo eficaz de infestações por piolho e prevenção de ataque por moscas varejeiras e ovelhas e cabras usando uma formulação tópica específica. O objetivo da presente invenção é assim, providenciar uma nova composição que seja inteiramente eficaz contra piolhos de ovelha e mosca varejeira, sento esta composição inteiramente adequada para o controle desses parasitas sob as condições em que esses animais são criados.

Um outro objeto da invenção é providenciar uma tal formulação que tenha um longo período de eficácia contra moscas varejeiras e piolhos corporais, de preferência maior do que ou igual a cinco meses.

Um outro objeto da invenção é providenciar uma tal formulação, que seja conveniente, rápida e fácil de usar e inteiramente compatível para uso em rebanhos contendo um grande número de animais.

Ainda um outro objeto da invenção é providenciar uma tal formulação, que aplica químicos reduzidos ao "velo", ainda que mantenha controle eficaz de longa duração, especialmente de piolhos do corpo da ovelha.

Um outro objeto da invenção é providenciar uma tal formulação, que seja particularmente adequada para criação de ovelhas (ou cabras) no pasto extenso. Em tais exemplos , que são muito comuns, os efeitos do cli- ma (especialmente na época de chuvas) pode haver um efeito adverso na longevidade dos resíduo químicos no velo. Alguns produtos atuais são particularmente vulneráveis à remoção do velo pela chuva, reduzindo assim, o período de proteção contra o parasita alvo. Um objetivo da invenção é pnovi-i denciar uma tal formulação que pode tolerar a água da chuva.

Um outro objeto da invenção é providenciar um processo para produzir uma tal formulação tópica da invenção.

Descrição Detalhada da Invenção Foi agora, surpreendentemente descoberto que, as desvanta-I gens debatidas dos produtos existentes podem ser superadas e outras propriedades vantajosas podem ser conseguidas com uma combinação de dois inseticidas conhecidos, diciclanil e diflubenzuron.

Os melhores resultados são adquiridos caso a combinação de diciclanil e diflubenzuron seja formulada e administrada no modo correto. > Assim, a presente invenção faz uso dos dois inseticidas conhe- cidos, diciclanil e diflubenzuron.

Diciclanil é 4,6-diamino-2-ciclopropilaminopirimidina-5-carbonitrila e está descrito em US-4.783.468. Ele tem a seguinte estrutura química: Diciclanil é um derivado de pirimidina vendido sob a marca comercial Clik®. Está disponível na forma de uma formulação para pulverização aplicada à parte do dorso e traseira da ovelha e é dosada de acordo com o peso corporal. Embora o modo exato de ação do diciclanil não seja exatamente conhecido, entende-se que, ele interfere no modo em que a qui-tina é depositada na cutícula das larvas da mosca. Na Austrália, Clik® providencia 18-24 semanas de proteção contra ataque por mocas, mas tem a extrema desvantagem de não eliminar os piolhos. Períodos de proteção em outros países são mais curtos. Diciclanil interfere com o processo de muda das larvas da mosca varejeira, aniquilando larvas do 1o estágio muito rápido.

Diflubenzuron é uma benzoilfeniluréia substituída, que inibe a deposição de quitina na cutícula do inseto. Ele é ou foi vendido sob os nomes comerciais, por exemplo, Dimilin®, Micromite®, Vigilante® e Duphacid®. Diflubenzuron é amplamente empregado na proteção de plantas como um inseticida de ampla faixa não seletivo e na saúde animal principalmente como um piolhicida para ovelhas e gado. Possui alguma atividade contra moscas varejeiras de ovelha, mas possui uma desvantagem intrínseca de que algumas cepas da mosca demonstram uma resistência cruzada entre o diflubenzuron e alguns dos compostos organofosforosos, especialmente diazi-non. Os níveis de resistência de diazinon, em algumas populações de mosca varejeira, especialmente L. cuprina são muito altos. Assim, diflubenzuron quando usado como uma única entidade para controle de mosca varejeira é vulnerável a uma perda de controle indesejada e prematura. A ação inseticida do diflubenzuron é devido à interação com a síntese de quitina e/ou deposição desta. Ele interfere com os mecanismos endócrinos (funções "ecdy-sone") que regulam a produção de quitina. Uma falha na síntese de quitina interrompe a muda nos estágios juvenis dos parasitas. Isto conduz a dificuldades fisiológicas, desidratação, e, por fim, à morte do inseto.

Produtos de combinação pesticida em que um componente é diflubenzuron ou diciclani! já estão descritos na técnica. WQ0237964 apresenta combinações de pesticidas em que um componente é N-cianometil-4-trilfuormetil-3-piridina carboximida que tem a O efeito nas larvas no 2o estágio e em um grau maior, nas larvas do 3° estágio é menos pronunciado, e o produto pode levar mais tempo para resolver um ataque por moscas ativo.

Diflubenzuron, que é 1-(4-clorofenil)-3-(2,6-difluorbenzoil)uréia está descrito na US-3.748.356. Tem a seguinte estrutura química; e o outro componente poderia ser selecionado dentre abamectina, azameti-fos, bromopropilato, clorfenvinfos, cipermetrin, cipermetrin de alto cis, ciro-mazin, diafentiuron, diazinon, dicrotofos, diciclanil, emamectin, fenoxicarb, lufenuron, metidation, monocrotofos, profenofos, pimetrozina, tau-fluvalinato, tiametoxam, azoxistrobin, bensultap, clorotalonil, fenpiroxlmato, fluazinam, flufenprox, flutriafol, lambda-cihalotrin, fosmet, picoxistrobin, pirimicarb, piri-daben ou teflutrin. Uma combinação em que os dois componentes são diflu-benzuron e diciclanil não está descrita. WQ0205639 é dirigida a composições pesticidas para aplicação local a um animai compreendendo um inseticida regulador do crescimento de inseto (IGR) e um sistema solvente compreendendo um solvente hidro-carboneto aromático e/ou um éter monoalquílico de propileno glicol e/ou um solvente de pirrolidona. O inseticida IGR é selecionado de um ou mais dentre diflubenzuron, diciclanil, lufenuron, novaluron, triflumuron, e ciromazina. À parte de IGR a composição pesticida pode conter um pesticida que apresente um "efeito anulador" imediato, por exemplo, um piretróide sintético (por exemplo, permetrin, deltametrin, cipermetrin, lambdacihalotrin, fenvalerato, resmetrin, tralometrin), inibidores de acetilcolinesterase, como carbamatos (por exemplo, carbaril, benziocarb, venoxicarb, proxopur) ou organofosfatos (por exemplo, diclorvos, dimetoato, cigtioato, fention, flution, tetraclorvinos, clorpirifos, coumafos, diazinon, fosmet, paration, triclorfon, temefos), supostos acetilcolina (por exemplo, nicotina, imidacloprid) antagonistas de GABA (por exemplo, fipronil e amitraz) Nenhuma sistema binário é descrito. WQ 9932088 é direcionado a uma formulação para ser despejada aquosa topicamente aceitável adaptada para aplicação externa localizada a um animal, cujo formato inclui uma quantidade eficaz de um regulador de crescimento de inseto hidrossolúvel (IGR) preferivelmente selecionado do seguinte estrutura química grupo consistindo em diflubenzuron, triflumuron, fluazuron, e metopreno, um agente de suspensão, um tensoativo ou mistura de tensoativos e um veículo aquoso. WO9932088 não se refere ao diciclanil. Similar a WO9932086 esta referência menciona que outros ingredientes podem ser adequadamente i incluídos, por exemplo, ativos que têm um efeito imediato, ou seja, "amador". WQ9932086 é direcionado a uma formulação para "despejar sobre", que se trata de um regulador de crescimento de inseto (IGR), e um método de tratamento ou controle de insetos e parasitas em animais. Em particular, a presente invenção refere-se a uma formulação para ser despe-i jada de um IGR insolúvel em água em uma combinação não aquosa de sol-vente(s) e tensoativo (s). IGRs adequados incluem diflubenzuron, triflumuron, fluazuron, e metopreno. Outros ingredientes que podem ser incluídos nas formulações da presente invenção são ativos que têm um efeito "amador" imediato (por exemplo, piretróides sintéticos ou organofosfatos), antio-> xidantes (por exemplo, Vitamina E), protetores da luz UV (por exemplo, oxi-benzona), perfumes e espessantes (por exemplo, polivinil pirrolidona). G.W. LEVOT. Insecticide Resistance: New development and fu· ture options for fly and lice control on sheep" Wool Tech. Sheep Breed., Vol. 41. n° 2, 1993, 108-119 lida com "insect resistance: New Developments and I Future Options for Fly and Lice Control on Sheep". Esta referência descreve os problemas com que os criadores de lã se deparam devido à resistência crescente contra alguns inseticidas e resíduos na lã. Dentre outros inseticidas diflubenzuron é considerado como um candidato promissor que ajudaria a solucionar tais problemas. * Enquanto a técnica precedente propõe uma combinação de um IGR e um "inseticida nocaute" a presente invenção faz uso de uma combinação de duas diferentes formulações de suspoemulsão IGRs em óleo-em-água ou água-em-óleo, que inesperadamente solucionam os problemas de resistência e resíduos indicados acima e apresentam outras propriedades benéficas ) descritas a seguir. Esses dois diferentes IGRs são diciclanil e diflubenzuron.

Diciclanil e diflubenzuron pertencem a diferentes famílias químicas mas são frouxamente agrupados em uma grande classe comumente conhecida como "reguladores do crescimento de insetos". Muito importante, ambos os compostos interferem diferentemente com os vários estágios de desenvolvimento dos insetos. Experimentos in vitro contra cepas suscetíveis ao diflubenzuron e resistentes ao diflubenzuron de L cuprina demonstram i que, a combinação da invenção dos ingredientes ativos mostram atividade surpreendentemente completa caso seja administrado na mesma proporção que estava contida no produto da invenção. A invenção utiliza o fato de que o diciclanil controlará as cepas de moscas varejeiras que o diflubenzuron se mostra ineficaz. ) Larvas de mosca pertencentes a uma cepa susceptível ao diflu- benzuron (LS) e uma cepa resistente a diflubenzuron (Emmaville) de L cuprina são testadas. Larvas do primeiro estágio são expostas a diferentes concentrações (destinadas a conseguir prevenção de 0 - 100% da emergência da mosca adulta) de diciclanil, diflubenzuron ou uma combinação dos dois ati-i vos (na proporção usada na invenção). O número de pupas formando a larva e o número de pupas produzindo moscas adultas viáveis são registrados. O nível de resistência ao diflubenzuron na cepa Emmaville previne a aquisição da inibição completa da emergência de mosca adulta com diflubenzuron. A mortalidade máxima é de 41% em 300 mg de diflubenzuron/kg. O limite de ) solubilidade do diflubenzuron impossibilita o teste em concentrações maiores. A resposta da cepa Emmaville ao diciclanil é típica de uma cepa susceptível (LS) confirmando que diciclanil controlará as cepas resistentes ao diflubenzuron de L. cuprina.

Além do mais, caso qualquer cepa de mosca particular seja sus-5 cetível às ações terapêuticas de ambos os compostos, então este providencia uma extrema vantagem no sentido de que o desenvolvimento de resistência a ambos os compostos pela mosca varejeira fique significantemente retardado. A presente invenção também utiliza a descoberta de que a admi-) nistração tópica da combinação dos dois diferentes IGRs diciclanil e diflubenzuron em formulações de suspoemulsão óleo-em-água ou água-em-óleo, conduz surpreendentemente a excelentes resultados com relação à eficácia ( a seguir discutida neste documento), tolerabilidade.e efeitos residuais e facilidade de manuseio. Além disso, a invenção é melhor do que, ou igualmente tolerante à chuva do que os produtos de pulverização comerciais contendo diflubenzuron ou diciclanil como entidades distintas as quais foram avaliadas. Isto pode ser demonstrado com experimentos destinados a avaliar o efeito que a chuva tem na remoção de resíduos da lã das ovelhas. Em tal experimento as ovelhas são tratadas com o produto localizado em seu respectivo grupo e, em quatro ocasiões após tratamento as ovelhas são expostas à chuva artificial pesada. Sete semanas após o tratamento os espécimes de lã são coletados das ovelhas e analisados quanto a resíduos. As recuperações médias de diflubenzuron de espécimes de lã de ovelhas tratadas com a invenção são consistentemente melhores do que as recuperadas de coleta de lã similar de ovelhas tratadas com um produto diflubenzuron comercial. A concentração média de diciclanil em espécimes de lã de ovelhas tratadas com a invenção é igual ou até mesmo melhor do que aquelas obtidas com um produto comercial.

Esta tolerância à chuva é extremamente vantajosa e importante para o fazendeiro que pode tratar as ovelhas com a confiança de que a invenção irá funcionar, a despeito dae condições climáticas. A segurança da invenção à espécie animal alvo pode ser avaliada em um teste "margem-de-segurança". Em um tal teste, ovelhas são tratadas com o produto de teste em até cinco vezes a taxa de dose máxima e em umerosos parâmetros bioquímicos sanguíneos, hematológicos e veterinários físicos avaliados durante um período de 21 dias pós-tratamento. Por todo do teste as ovelhas aparentaram estar clinicamente normais e em boa saúde após o tratamento com a invenção em uma, duas e cinco vezes a taxa de dose máxima.

Estudos residuais de tecido são realizados para se determinar o período após tratamento, onde a produção de animais tratados não pode ser usada para consumo humano. A taxa de dose máxima proposta para a invenção é usada nesta avaliação. As ovelhas são tratadas com a invenção no começo do teste e em intervalos predefinidos a seguir, grupos de ovelhas * pós-tratamento A definição de resíduo para diflubenzuron na Austrália é expressa como somente diflubenzuron. Neste teste não houveram resíduos detectá-veis em tecidos individuais (fígado, rim, gordura subcutânea, gordura renal) de qualquer animal acima do Limite de Quantificação (0,025 mg/kg ) em 2, 3, 4, 5, 6, ou 17 semanas pós-tratamento. É verdade que diflubenzuron é conhecido como um produto an-tipiolho, e o diciclanil é conhecido como um produto antimosca varejeira com uma atividade preventiva pronunciada. Contudo, embora o perfil biológico dos inseticidas seja bem conhecido, e seja geralmente conhecido na técnica, que algumas vezes é possível combinar inseticidas de modo a ampliar o espectro inseticida, não se pode prever a priori, quais combinações funcionarão para um animal particular ou estado de doença. Além disso, não se sabe qual combinação e em que formulação irá de fato, conduzir ao desejado efeito sem ocasionar efeitos colaterais inaceitáveis. Não se pode prever, se a combinação dos dois inseticidas que apresentam modos totalmente diferen- são humanamente sacrificados e os tecidos alvo apropriados (fígado, rim, músculo, gordura) são recuperados e subsequentemente analisados (sob condições de Prática Laboratorial Boas) quanto à presença de ingredientes ativos (e seus metabólitos, caso necessários). A definição de resíduo para diciclanil na Austrália, é a soma de diciclanil e seu metabólito CGA 297Ί07. Considerado isso, no decurso deste testes, as concentrações residuais máximas médias foram detectadas em duas e três semanas pós-tratamento. Valores de grupo médios (mg/kg diciclanil) estão presentes na tabela. tes de ação influenciarão entre si em um modo favorável ou mesmo mostrar efeitos antagonísticos. Inseticidas são compostos que tem de matar insetos e os insetos são organismos altamente desenvolvidos. Os inseticidas são aplicados a ovelhas que são até mesmo animais mais desenvolvidos. Portanto, simplesmente não é previsível quais combinações de efeito de inseticidas de ação diferente irão de fato, atuar no inseto ou na oveiha. Existirá sempre o risco de que a combinação possa ser tóxica demais ou conduzir a complicações que não podem ser toleradas. Por esses motivos, os resultados de várias combinações não são sempre passíveis de sucesso e há uma necessidade na técnica para formulações mais eficazes que possam ser facilmente administradas ao animal, e que seja bem tolerada pelo animal, embora mate os parasitas por um período prolongado. O comportamento far-macocinético de uma combinação pode ser totalmente diferente daquele do comportamento farmacocinético dos produtos simples. O mesmo se aplica para os aspectos residuais. Não se pode simplesmente predizer como uma combinação se comporta mesmo se o comportamento dos componentes separados já seja bem conhecido. Um produto pode ser acumulado na lã e aí ficar por um período Inaceitável de tempo, o outro pode ficarem um dado tecido específico ou órgão ou ambos, podendo acumular-se nos tecidos específicos e ocasionar problemas de saúde. A eficácia de uma dada formulação contra moscas varejeiras e piolhos em um dado hospedeiro é difícil de predizer, devido às em umerosas e complexas interações hospedeiro-parasita-meio ambiente e o complexo biológico e condições químicas no corpo e velo do animal.

Assim, o objeto principal da presente invenção é uma formulação segura, tópica e bem tolerada na forma de uma formulação para despejar, salpicar ou, preferivelmente pulverizar sobre o animal. Pretende-se controlar, simultaneamente, com extrema eficiência, piolhos e moscas varejeiras nas ovelhas e a seguir protegê-las de reinfestação pelos parasitas durante um período prolongado. A invenção compreende uma combinação de dici-clanil, diflubenzuron ( os ingredientes ativos ), veículos adequados para espalhar os ingredientes ativos por sobre toda a pele e conservantes que as- segurem uma vida em prateleira longa e eficaz.

Até o presente, as moscas varejeiras e piolhos foram eficazmente controlados por diferentes produtos e nos casos, métodos de aplicação e tempos de tratamento diferentes. Assim uma vantagem real da formulações da invenção é a de uma administração única que tenha uma ação de longa duração contra moscas varejeiras e piolhos. Isto reduz a carga de trabalho, os custos e os animais ficam bem menos estressados. A expressão formulações tópicas deve ser entendida como referir-se a uma solução pronta para uso na forma de uma formulação de salpicar, despejar ou pulverizar consistido em uma suspoemulsão ou dispersão destinada a aplicação diretamente em uma área relativamente pequena da ovelha preferivelmente sobre o dorso e parte traseira do animal ou em vários pontos ao longo da linha dorsal e traseira. Aplica-se como um volume baixo de cerca de 0,5 a 1 ml por kg, preferivelmente cerca de 0,5 ml por kg, com um volume total de 10 a 50 ml/animal, preferivelmente limitado a um máximo de cerca de 40 ml. A combinação de diciclanil e diflubenzuron é extremamente eficaz. Portanto, não se faz necessário adicionar mais inseticidas para a formulação tópica de acordo com a presente invenção. Assim, um objetivo principal da presente invenção é providenciar um produto combinado para o controle de pestes de inseto em mamíferos compreendendo uma quantidade inseticidamente eficaz de diflubenzuron e diciclanil e veículos ou diluentes adequados. Especialmente preferível são combinações na forma de formulação tópica para controle simultâneo de infestações por piolho e prevenção de ataques por moscas varejeiras nas ovelhas (e cabras) compreendendo uma quantidade inseticidamente eficaz de cada um dos dois ingredientes ativos diflubenzuron e diciclanil e os veículos e diluentes adequados.

As formulações tópicas de acordo com a invenção são vantajosamente, suspoemulsões óleo-em-água ou água-em-óleo compreendendo ambos os ingredientes ativos, ou seja, diflubenzuron e diciclanil e veículos ou diluentes adequados.

De modo mais específico, a formulação tópica da presente inven- ção é uma formulação para despejar, salpicar ou pulverizar consistindo em uma suspoemulsão aquosa contendo uma quantidade inseticidamente eficaz de cada um dos dois ingredientes ativos diflubenzuron e diciclanil e ainda compreendendo pelo menos um tensoativo, um emulsificante, um conservante, um sinérglco, um antioxidante, um componente oleoso, um solvente, um espessante, um neutralizante, e, opcionalmente, um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo consistindo em um agente colorante, e um a-gente antiespumante.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, a formulação da invenção compreende diflubenzuron na faixa de 0,05 - 2,5% (pe-so/volume), preferivelmente 1,0 - 2,0% (peso/volume), idealmente cerca de 1,5% (peso/volume) e diciclanil na faixa de 4,0 - 6,0% peso/volume, preferivelmente 4,5 - 5,5% (peso/volume), idealmente cerca de 5% (peso/volume).

Em uma outra modalidade da presente invenção, a formulação da invenção compreende o tensoativo na faixa de 0,15-10,0% (peso/volume), e preferivelmente 0,2 - 4,0% (peso/volume) idealmente cerca de 0,25% (peso/volume).

Exemplos de tensoativos adequados da modalidade preferida incluem, sem limitação a tensoativos aniônicos, catiônicos, e anfotéricos, ' bem como combinações destes, e derivados destes. Tais tensoativos são amplamente empregados como solventes nas indústrias de cosméticos e farmacêuticos.

Tensoativos aniônicos adequados são estearatos alcalinos, em particular estearato de sódio, potássio ou amônio, estearato de cálcio, estea-rato de trietanolamína, abietato de sódio, sulfatos de alquila, em particular lauril sulfato de sódio, e cetil sulfato de sódio, dodecilbenzenosulfonato de sódio, dioctilsulfosuccinato de sódio, ácidos graxos em particular aqueles derivados de óleo de coco.

Tensoativos catiônicos adequados são sais de amônio quaternário hidrossolúveis de fórmula N+ R1,R2,R3,R4, Y' em que os radicais R1 a R4 são opcionalmente, radicais hidrocarboneto hidroxilados e Y' é um ânion de um ácido forte, tal como ânions halogeneto, sulfato e sulfonato, brometo de cetiltrimetilamônio é dentre os tensoativos catiônicos o que pode ser usado, sais de amônia de fórmula N+R1 ,R2,R3 em que os radicais R1 a R3 são opcionalmente radicais hidrocarboneto hidroxilados, cloridrato de octadeci-lamina é dentre os tensoativos catiônicos o que pode ser utilizado.

Tensoativos não-iònicos adequados são ésteres de sorbitano, que são opcionalmente polioxietilenados, em particular polisorbato 20, poli-sorbato 65, polisorbato 80, éteres de alquila polioxietilenados, álcoois graxos polioxipropilados, tais como éter políoxipropileno-estiroí, estearato de polieti-leno glicol, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglice-rol, álcoois graxos polioxietilenados, ácidos graxos polioxietilenados, copolí-meros de oxido de etileno e óxido de propileno.

Tensoativos anfotéricos adequados são os compostos lauril substituídos de betaína, Mais preferido é polisorbato 20.

Polisorbatos são produzidos por reação de óxido de etileno (um gás) com ésteres de sorbitan, (derivados de sorbitol um outro álcool de açúcar similar em função ao macetou. Sinônimos de polisorbato 20 são : monolaurato E432 de polioxietileno sorbitan, e polisorbato 20 NF (CAS N°: 9005-64-5) e, Tween 20. Este produto é um tensoativo não-iônico usado para dispersar e emulsificar. Polisorbato 20 é indispensável para emulsões óleo em água, tais como loções, condicionadores e cremes de enxaguar.

Em uma outra modalidade da presente invenção a formulação inventiva compreende o emulsificante na faixa de 0,01 - 0,30% (peso/volume) preferivelmente 0,05 - 0,15% (peso/volume) idealmente cerca de 0,08% peso/volume).

Exemplos de emulsificantes adequados da modalidade preferida incluem, sem limitação, a tensoativos não-iônicos, por exemplo, óleo de rícino polioxietilado, monooleato de sorbitano polioxietilado, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerol, estearato de polioxietila, éteres alquil-fenol poiiglicólicos, tensoativos anfolíticos, como N-lauril-beta-iminodipropio-nato de dissódio ou lecitina, tensoativos aniônicos tais como lauril sulfato de sódio, éter sulfatos de álcool graxo, o sal de monoetanolamina de ésteres ortofosfóricos de éter monodialquil poliglicólico, tensoativos catiônicos tais como cloreto de cetiltrimetilamonio, combinações destes, e derivados destes. Especialmente preferidos são emulsificantes poliméricos, que são copo-límeros de ácido acrílico, modificados por acrilatos de C10-30 alquila de cadeia longa, e reticulados com alquiipentaeritritol. Dentro deste grupo ou emulsificantes poliméricos os pemulens são os mais preferidos, Emulsificante poli-mérico pemulen são copolímeros de ácido acrílico, modificados por acrilatos de C10.30 alquila de cadeia longa e reticulados com alquiipentaeritritol. Emulsificantes poliméricos pemulen são comercialmente disponíveis de diferentes fontes.

Em uma outra modalidade da presente invenção a formulação inventiva compreende um ou mais conservantes na faixa de 0,35 - 0,60% (peso/volume), preferivelmente 0,40 - 0,50% (peso/volume) idealmente cerca de 0,45% (peso/volume). > Exemplos de conservantes adequados ao ácido benzóico, os sais de sódio e outros de ácido benzóico, hidroxibenzoatos de alquila, como hidroxibenzoato de propila e hidroxibenzoato de metila sais de soido, cálcio e outros sais (propionatos de ácido propiônico, ácido sórbico, os sais de potássio, cálcio e outros sais (sorbatos) de ácido sórbico, pirocarbonato de die-i tila, menadiona bíssulfito de sódio e suas combinações. Mais preferidos são hidroxibenzoatos de alquila tais como hidroxibenzoato de propila e hidroxibenzoato de metila.

Em uma outra modalidade da presente invenção a formulação inventiva compreende a sinergia na faixa de 0,01 - 0,09% (peso/volume), i preferivelmente 0,03 - 0,07% (peso/volume), idealmente cerca de 0,05% (peso/volume) Um sinergismo adequado é EDTA (ácido etilenodiaminotetracé-tico ). EDTA (ácido etilenodiaminotetracético) é um seqüestrante e antioxi-dante comum adicionado a alimentos, produtos para higiene corporal e do-i mésticos. Ele ocorre como EDTA de cálcio dissódico, EDTA tetrassódico, e EDTA diidrogeno dissódico. Como um seqüestrante, ele liga-se a traços de minerais como de cobre, ferro e níquel que podem estar no produto. EDTA previne o oxigênio de ocasionar alterações na cor e ranço.

Em uma outra modalidade da presente invenção, a formulação inventiva compreende um antioxidante na faixa de 0,01-0.09% (peso/volume) preferivelmente 0,03 - 0,07% (peso/volume), idealmente cerca de 0,05% (peso/volume). O antioxidante preferido é Antioxidante BHT CaO-3 que é 2,6-di-terc-butil-p-creso! hidroxitolueno butilado (DBPC) [número CAS: 128-37-0].

Em uma outra modalidade da presente invenção a formulação inventiva compreende o componente oleoso na faixa de 5,0 - 20,0% (peso/ i volume) preferivelmente 7,0 -15,0% (peso/volume) idealmente cerca de 10% (peso/volume).

Em uma outra modalidade da presente invenção a formulação inventiva compreende o solvente na faixa de 5,0 - 30,0% (peso/volume), preferivelmente, 10,0 - 25,0% (peso/volume) idealmente cerca de 20% (peso/ vo-i lume).

Exemplos de solventes adequados da modalidade preferida incluem, sem limitação a, polivinilpirrolidona e glicóis, tais como propileno gli-col (PG), polietileno glicol (PEG), butileno glicol (BG), e etileno glicol (EG), combinações destes, e derivados destes. Tais glicóis são amplamente usa-l dos como solventes em cosméticos, na indústria farmacêutica e alimentícia. O propileno glicol é o solvente mais preferido.

Propileno glicol USP-EP é destinado a alimentos, farmacêuticos, cosméticos e outras aplicações envolvendo possível ingestão ou absorção pela pele. O propileno glicol USP/EP é testado e atende os requisitos de Food i Chemicals Codex (FCC) os United States Pharmacopoeia (USP), European Pharmacopoeia (EP), e Japanese Pharmacopoeia (JP). O propileno glicol USP/EP também está de acordo com a monografia Brazilian Pharmacopoeia (FB). O propileno glicol é inodoro e incolor, possui uma ampla faixa de solvência para materiais orgânicos e é completamente hidrossolúvel. Ele é um i antimicrobiano conhecido e é eficaz como conservante de alimentos.

Em uma outra modalidade da presente invenção a formulação inventiva compreende o agente antiespumante na faixa de 0 - 0,05% (pe- so/volume) preferivelmente 0,2 - 0.4% (peso/volume) idealmente cerca de 0,03% (peso/volume).

Em uma outra modalidade da presente invenção, a formulação inventiva compreende o espessante na faixa de 0 - 4,0% (peso/volume), preferivelmente 1,0- 3,0% (peso/volume) idealmente cerca de 2,0% (peso/ volume).

Os seguintes espessantes representam exemplos de uma modalidade preferida da presente invenção. Exemplos de espessantes adequados para a fase aquosa incluem elastômeros quimicamente modificados ou naturais, mas sem limitação a ágar-ágar, agarose, agaropectina, ácido algínico e seus sais e derivados, goma acácia, carboximetilcelulose, goma alfarroba, carragenina, xarope de milho, quitina desacetilada, dextrana, goma gellana, goma guar (natural ou sintética) goma arábica, goma ghatti, goma caraia, goma tragacanto, pectinas alta e baixo metoxiladas, hidroxietilcelulose, goma konjac, goma de alfarrobeira, maltodextrina, pectina, álcool polivinílico, alginato de propileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, alginato de soido, goma de tamarindo, goma xantana, combinações destes, e derivados destes. Espessantes adequados para a fase oleosa incluem espessantes inorgânicos tais como bentonitas, sílica coloidal, monoestearato de alumínio, espessantes orgânicos como monoglicerídeos, por exemplo Myverol®, derivados de celulose, álcoois poliviníiicos e seus copolímeros acrilatos, metacri-latos e Aerosil® (Pigmetnos do Boletim Técnico da Degussa, n° 11 e n° 49). Meso se o termo espessante for usado, os espessantes da presente invenção também têm uma função estabilizante e gelificante.

Em uma outra modalidade da presente invenção a formulação inventiva compreende o agente colorante na faixa de 0 - 0,05% (peso/volume), preferivelmente 0,005 - 0,02% (peso/volume, idealmente cerca de 0,01% (peso volume).

Agentes colorantes adequados são oxido férrico, óxido de titânio, azul da Prússia, corante alizarina, corante azo, corante ftalocianina e etc. Os mais preferidos são Escarlate Brilhante 4R Cl 16255, que também é conhecido como Vermelho Ácido 41, Vermelho Alimento 8, Escarlate 4R, C.l 16255 ou E-124 e Azul Brilhante G-250.

Em uma outra modalidade da presente invenção a formulação inventiva compreende os neutralizantes na faixa de 0 - 0,06% (peso/volume), preferivelmente 0,01 - 0,05% (peso/volume) idealmente cerca de 0,03% (peso/volume). A presente invenção será agora descrita em mais detalhe com auxílio de exemplos de modalidades não-limitantes.

Exemplo de Formulação As formulações inventivas podem ser preparadas em quatro estágios. Uma fase de gel é preparada por mistura de solvente, conservante e emulsificante adequado com água. Esta mistura é a seguir transferida para o tanque de misturação principal. Uma fase oleosa é preparada combinando-se um óleo triglicéride com antioxidante, conservante e um espessan- te/estabilizador. Após mistura, a fase oleosa é transferida para o tanque de misturação principal onde é misturada com a fase de gel. A fase ativa é preparada combinando-se o tensoativo, o sinérgico e o solvente e ingredientes ativos com água. Quando uma suspensão isenta de grumos é obtida a fase é triturada e introduzida ao tanque principal com as outras fases. O estágio final é a adição do agente colorante, ajuste do pH e ajuste do volume final com água.

Altemativamente, caso a concentração do tensoativo seja alta pode-se adotar o seguinte me’todo consistindo em cinco estágios: Um concentrado de suspensão diflubenzuron pode ser preparado combinando-se diflubenzuron com um solvente, conservante, antiespu-mante e tensoativos. Após misturar a viscosidade é ajustada com um emulsi-ficante adequado, e, caso necessário o pH ajustado com um neutralizante. Este concentrado e suspensão é diluído mais ainda em um estágio posterior. Um intermediário de diciclanil é preparado por introdução de diciclanil em uma pré-mistura de óleo triglicerídeo, antioxidante, conservantes e tensoativos. O intermediário de diflubenzuron é a seguir diluído a sua concentração final em uma mistura sinérgica, aquosa. Ocorre então a combinação da sus-poemulsão. Solvente, conservante, água e um emulsificante são combinados e misturados. A esta mistura o intermediário de diciclanil e a diluição do concentrado em suspensão de diflubenzuron são adicionados. Após misturar o agente colorante é adicionado, ajusta-se o pH do produto final com neutralizante e a viscosidade ajustada com um emulsificante.

Assim, a produção da formulação inventiva compreende (a) a preparação da fase de gel misturando-se um solvente adequado, conservante e emulsificante com água, (b) a preparação da fase oleosa combinando-se um triglicerídeo adequado com conservante antioxidante e um espessante e/ou estabilizante. (c) transferir a fase de gel e a fase oleosa para um tanque de misturação e homogeneização de ambas as fases, (d) a preparação da fase ativa é preparada misturando-se um sinérgico, solvente, tensoativo e os ingredientes ativos com água e trituran- do-se a mistura até ser obtido uma suspensão isenta de grumos. (e) a preparação da formulação final misturando-se a fase homogeneizada da etapa (c), a fase ativa da etapa (d) e o agente de coloração, (f) ajuste do pH) e (g) ajuste do volume final com água.

Exemplo de Produção Preparação de um lote de 1000 litros Um lote de 1000 litros da formulação inventiva pode ser preparado da seguinte maneira.

Fase 1: 160,00 kg de propileno glicol é adicionado a um tanque limpo de volume adequado (250 - 400 litros). Enquanto o propileno glicol é agitado constantemente, 1,50 kg de hidroxibenzoato de metila é adicionado em pequenas porções. A mistura resultante é agitada por mais 20 minutos de modo a completar a dissolução. A seguir 30 litros de água é adicionado e a mistura é agitada por mais cinco mit. A mistura e a seguir transferida para um homogeneizador (velocidade fixa de 1400 rpm ). Enquanto se mistura 1,12 kg de Pemulen® TR2-NF é adicionado e a mistura é novamente agitada por cerca de 10 minutos até ser obtida uma dispersão uniforme. A fase resultante 1 é a seguir transferida para um tanque limpo de volume adequado.

Fase 2: 100,00 kg de tricaprilato de glicerol (40°C) pré-aquecido, 0,50 kg de antioxidante hidroxitolueno butilado (CAO-3® e 3,00 kg de hidroxibenzoato de propila são adicionado a um tanque limpo de volume adequado e misturado por cerca de 20 minutos. Após o que, 28,00 kg de Myverol® 18-92 é adicionado em pequenas partes e a mistura resultante á agitada por cerca de 30 minutos. A seguir a fase 2 é adicionada para a fase 1 e a mistura e agitada por mais 10 minutos.

Fase 3: 200 litros de água são adicionados para um tanque limpo de volume adequado. Enquanto se agita 0,50 kg de edetato dissódico ' diidratado BP, 40,00 kg de propileno glicol, 2,50 kg de Polysorbato 20, 50,00 kg de diciclanil e 15,00 kg de diflubenzuron são adicionados em pequenas porções para a água. a composição resultante é agitada até ser obtida uma suspensão isenta de grumos. A fase é a seguir triturada através de um moinho apropriado com velocidade média de introdução ao tanque mantendo as fases combinadas 1 e 2 enquanto se agita.

Misturação final e aiuste: Para as fases combinadas 0,1 kg de corante Brilliant Blue é adicionado e a água é adicionada à marca de 1000 litros. A mistura é agitada por cerca de 20 minutos e o vaior do pH medido e, caso necessário, ajustado à faixa de 6,8 - 7,2 por adição de solução de hidróxido de sódio aquoso a 10%. Em uma etapa final, adiciona-se água até a marca de 1000 litros e a mistura final é agitada por cerca de 30 minutos an-i tes de ser retirada.

Exemplos Biológicos (Eficácia) Exemplo 1: Teste de eficácia em mosca varejeira em ovelhas a) Tratamento Profilático para Evitar Ataques pelas moscas Avaliações de campo em grande escala pode ser realizada para avaliar a eficácia contra moscas varejeiras. Em tais casos, grandes rebanhos de ovelha em diferentes zonas geográficas, são tratadas com o produto inventivo (na proporção de dose do rótulo normal) logo antes ou durante a estação de mosca varejeira. As ovelhas são então inspecionadas e intervalos regulares, a fim de detectar ataques de mosca varejeiras quando eias ocor-1 rem. Quando o número cumulativo de ataques por moscas excede um quadro de taxa de ataques estabelecido pela autoridade reguladora governamental (por exemplo, 1 ou 2% do rebanho) o produto é tido como "proteção perdida" É nestes dados que os "períodos de proteção" contra ataque por moscas será determinado. Os animais encontrados atacados pela mosca são tratados com um curativo de moscas registrado para resolver o ataque.

Em uma série de testes de campo na Austrália, 8650 ovelhas (em 11 diferentes locais) foram tratadas com a Invenção ou com um produto atual registrado, usado como um controle positivo. A invenção foi altamente eficaz na prevenção de ataque por moscas varejeiras por um período de 18-24 semanas. Além disso, o teste de resistência das populações de mosca varejeira, confirmou que as moscas era representativas das populações mais resistentes a organofosfato (diazinon) encontradas na Austrália, com alguma resistência cruzada a diflubenzuron. Cada uma das populações testadas era suscetível à invenção, confirmando os dados apresentados antes neste documento.

Exemplo 2 - Teste de eficácia de piolho corporal em ovelhas (Atividade contra Bovicola ovis) Tratamento curativo Piolhos para um teste de eficácia de confirmação de dose podem ou ser colhidos da lã do carneiro infestado por piolho e artificialmente administrado à ovelha tratada ou, alternativamente, a ovelha infestada com piolho pode ser tratada com um produto de teste diretamente.

Neste teste de confirmação de dose, são usados cinco grupos de seis ovelhas infestadas com piolho. Três grupos são tratados com o produto de teste na taxa de dose mínima proposta, um grupo é tratado com a invenção na taxa de dose "rotulada normal" proposta e um grupo é deixado sem tratamento e serve como o controle. Dois grupos de ovelha tratadas serão expostos à chuva (cerca de 25 mm) seja antes do tratamento (ou seja, tratada com lã úmida) ou após o tratamento (para testar a dissipação na chuva do composto da invenção) Cada grupo de ovelha é mantido em um redil isolado ou pequeno cercado durante o teste (pelo menos 20 semanas, mas preferivelmente, até 52 semanas), a contagem de piolho é realizada a intervalos pré-definidos durante o teste. Cálculos para estabelecer a eficácia de um tratamento são usados para relatar os resultados do teste. AS figuras usadas no calculo são: (1) População de Piolho Total Estimada por Indivíduo e (2) População de Piolho Média por Grupo. Dentro de um grupo de tratamento, as Populações de Piolho Totais Estimadas são adicionadas e a figura é dividida pelo número de ovelhas no grupo para calcular a População de Piolho Média por Grupo. A seguir o controle percentual é calculado de acordo com a fórmula de Rous-ton et. al. (1968) Onde Tb = número médio de piolho contados na ovelha tratada antes do tratamento (início do teste); Ta = número da média de piolhos contados na ove- Como acima, o componente piolhicida da invenção é diflubenzu-ron. A ação inseticida de diflubenzuron é devida à interferência com a síntese e quitina e/ou deposição. Uma falha na síntese de quitina interrompe o procedimento da muda em piolhos juvenis, levando, por fim, à morte do inse-' to. Contudo, como uma conseqüência de seu modo de ação apenas estágios imaturos do parasita são mortos pelo tratamento. Portanto, muito importante, todos os piolhos detectados na ovelha tratada na semana 12 no teste descrito eram adultos. Não se observou nenhum juvenil. A invenção quando aplicada como uma pulverização após o cor-• te, na dose mínima, demonstrou uma eficácia muito alta contra o piolho de lha tratada após o tratamento; e Cb = número da média de piolhos contados na ovelha de controle no início do teste. Ca = número médio de piolhos contados na ovelha de controle ao mesmo tempo que Ta. A estimativa da população de piolho total é realizada por enclau-suramento individual de cada ovelha. Vinte divisões de lã cada qual de 10 cm de comprimento na vertical, de cada lado da ovelha são pesquisadas para piolhos. As 40 divisões são uniformemente espaçadas sobre os lados da ovelha, começando do quarto dianteiro e terminando na anca. A lã é dividida abaixo do nível da pele e todos os piolhos vivos (imaturos e maturos) observados ao iongo do comprimento da parte dividida da lã são contados. O número de piolhos vistos em cada divisão é registrado.

Avaliações são sempre realizada nos controles não-tratados antes da ovelha tratada, para evitar contaminação química de instalações de manuseio e dos assistentes.

Eficácia ί%Ί * semana pós-tratamento NE = não-avaliado A eficácia de 100% apresentada na avaliação de campo dentro de 5-6 meses de tratamento confirma que o produto é adequadamente bem sucedido, para controle de infestações por piolho. ovelha (B. ovis). Os pré- e pós-tratamentos de chuva não tiveram efeito negativo na eficácia.

Avaliações de campo em larga escaia também são completados na avaliação de um produto tal como o da invenção. Rebanhos de ovelhas infestadas por piolho (cerca de 1000 ovelhas por rebanho) são tratadas com o produto de teste na taxa de dose normal proposta e um grupo representativo de ovelhas é então inspecionado (conforme descrito acima) a intervalos regulares após tratamento, a fim de confirmar a eficácia. Um tal teste deveria progredir por pelo menos 20 semanas.

Um teste realizado por três fazendas comerciais utilizando 3300 ovelhas Merino foi realizado. A alta eficácia do produto de teste contra populações de piolhos de ovelhas foi confirmada.

Claims (10)

1. Formulação tópica para controle de infestação por inseto em um mamífero, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade inseticidamente eficaz de diflubenzuron e diciclanil, e veículos ou diluentes adequados, preferencialmente na forma de formulação tópica, para simultaneamente controlar infestação de parasita e prevenir ataque de moscas varejeiras em ovelhas e cabras.

2. Formulação tópica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser uma suspoemulsão óleo-em-água ou água-em-óleo.

3. Formulação tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, caracterizada pelo fato de controlar parasitas e moscas que são resistentes aos inseticidas organofosforados, especialmente contra diflubenzuron.

4. Formulação tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de ser tolerante à chuva.

5. Formulação tópica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de estar na forma de uma formulação para ser despejada, salpicada ou pulverizada consistindo em uma dispersão aquosa ou suspoemulsão compreendendo uma quantidade inseticidamente eficaz de cada um dos dois ingredientes ativos diflubenzuron e diciclanil e ainda compreendendo pelo menos um tensoativo, um emulsificante, um conservante, um sinérgico, um antioxidante, um componente oleoso, um solvente, um espessante, um neutralizante, e, opcionalmente um ou mais exci-pientes selecionados a partir do grupo consistindo em um agente colorante e um agente antiespumante.

6. Formulação tópica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende diflubenzuron na faixa de 0,05 - 2,5% (peso/volume) e diciclanil na faixa de 4,0 - 6,0% (peso/volume).

7 Formulação tópica de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende um tensoativo na faixa de 0,15 a 10,0% (peso/volume); um emulsificante na faixa de 0,01 a 0,30% (peso/volume); um conservante na faixa de 0,35 a 0,60% (peso/volume); um sinérgico na faixa de 0,01 a 0,09% (peso/volume); um antioxidante na faixa de 0,01 a 0,09% (peso/volume); um componente oleoso na faixa de 5,0 a 20,0% (peso/volume); um solvente na faixa de 5,0 a 30,0% (peso/volume); um anties-pumante na faixa de 0 a 0,05% (peso/volume); um espessante na faixa de 0 a 4,0% (peso/volume); um agente colorante na faixa de 0 a 0,05% (peso/volume); e um neutralizante na faixa de 0 a 0,06% (peso/volume).

8. Uso de qualquer uma das formulações, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para controle simultâneo de infestações por parasita e prevenção de ataque por moscas varejeiras em ovelhas e cabras.

9. Uso de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de ovelhas e cabras contra parasita e infestação por mosca varejeira.

10. Processo para preparação de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende: a) preparação de uma fase de gel misturando-se o solvente adequado, conservante e um emulsificante adequado com água, b) preparação de uma fase oleosa combinando-se um óleo de triglicerídeo adequado com antioxidante conservante e um espessante e/ou estabilizante, c) transferência da dita fase de gel e da dita fase oleosa para um tanque de mistura e homogeneização das duas fases, d) preparação da fase ativa por mistura de um sinérgico, solvente, tensoativo e dos ingredientes ativos com água e trituração da mistura até ser obtida uma suspensão isenta de grumos, e) preparação da formulação final pela mistura da fase homogeneizada da etapa (c) da fase ativa da etapa (d) e do agente de coloração, f) ajuste do pH, e g) ajuste até um volume final com água.