MXPA05005197A - Producto de combinacion para controlar plagas de insectos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere primordialmente a un control simultaneo efectivo a largo plazo de infestaciones por piojos y la prevencion de ataques de moscardas en ovejas y cabras, utilizando una formacion de suspoemulsion topica especifica de aceite en agua o de agua en aceite, la cual comprende una cantidad insecticidamente efectiva de cada uno de los dos ingredientes activos diflubenzuron y diciclanil, y vehiculos o diluyentes adecuados.

Description

PRODUCTO DE COMBINACIÓN PARA CONTROLAR PLAGAS DE INSECTOS La presente invención se refiere de preferencia a una formulación conveniente, fácil de usar, segura, poderosa, y duradera, para el control simultáneo de infestaciones por piojos y la prevención de ataques de moscardas en las ovejas. Puede ser útil para controlar infestaciones similares en cabras.

Campo de la Invención Aunque sólo son una simple molestia para los seres humanos, las moscas parasitarias comúnmente referidas como moscardas (por ejemplo Lucilia caprina, L. sericata, Chrysomyia rufifacies, Calliphora stygia) causan daño al tejido (técnicamente conocido como miiasis cutánea), que puede conducir a pérdidas en la producción de carne y en la reproducción, y a una calidad y cantidad más pobre de la lana. La miiasis cutánea que se deja sin controlar puede ser suficientemente seria para conducir a la muerte de un animal infestado. Debido a que existen cuestiones de bienestar de los animales y financieras significativas que se deben considerar, los granjeros están muy interesados en la prevención de las infestaciones por moscardas dentro de sus rebaños de ovejas. La clave para controlar el problema es prevenir las infestaciones mediante la interrupción del ciclo de vida de la moscarda, lo cual no se logra de una manera satisfactoria con la mayoría de los productos existentes. Los piojos de ovejas, y específicamente los piojos del cuerpo, Bovicola ovis ( = Damalinia ovis), pueden causar un daño considerable a la lana de la oveja infestada. Las infestaciones tienen un impacto significativo sobre la calidad y cantidad de lana que se puede recolectar de las ovejas. Las infestaciones de piojos en las ovejas reducirán la cantidad de lana limpia y buena, y harán que las esquilas [leguen a ser cortas y decoloradas. Esto reduce el rendimiento y aumenta las pérdidas durante el procesamiento subsecuente de la lana. También se ha demostrado que los piojos del cuerpo de las ovejas provoca un defecto en la piel de la oveja conocido como "pliegue". El pliegue se manifiesta como múltiples protuberancias decoloradas sobre la piel, que solamente son visibles después del procesamiento. La pérdida financiera para un granjero que se presenta por un ingreso reducido de la lana dañada por los piojos puede ser tanta como del 64 por ciento de lo que habría podido ganar si no hubiera piojos presentes. Por consiguiente, existe un requerimiento de tener un producto que controle de una manera consistente y efectiva los piojos del cuerpo de las ovejas. Existen muchos productos en el mercado para controlar insectos parásitos de las ovejas. Sin embargo, la mayoría de ellos muestran ciertos inconvenientes con respecto a, por ejemplo, su espectro de actividad, la duración de la actividad, su seguridad, o su capacidad para persistir durante un período de tiempo aceptable en la lana. Muchos productos también son inconvenientes si se presentan lluvias, ya sea justo antes del tratamiento, o pronto después del tratamiento. Los insecticidas comercial-mente disponibles varían en su efectividad contra cualquier especie de insecto en particular. Con frecuencia, la eficacia de estos insecticidas no es siempre satisfactoria debido, por ejemplo, al desarrollo de resistencia por parte del parásito al agente terapéutico, como es el caso, por ejemplo, con los carbamatos, los compuestos de organofósforo, y los piretroides. Claramente, la industria de la cría de ovejas necesita un programa efectivo de manejo de resistencia. En este programa debería incluirse un producto que combine la potencia de dos agentes terapéuticos efectivos, que ayuden a demorar el establecimiento de resistencia por parte de algunos insectos a los agentes. Por consiguiente, existe claramente una necesidad sentida durante mucho tiempo, de un producto conveniente, fácil de usar, seguro, poderoso, y duradero, que no conduzca al desarrollo de insectos resistentes, en especial moscardas, dentro de unos cuantos años. Más aún, en el presente no existe un producto fácil de usar verdaderamente efectivo que proporcione un control simultáneo eficiente y duradero de moscardas y piojos. Por lo tanto, existe una demanda real en la técnica de una formulación anti-parasitaria más efectiva para el tratamiento y la protección de ovejas (y tal vez cabras), contra tanto los ataques de moscardas como la infestación de piojos. Más aún, en la técnica existe una necesidad de una formulación anti-parasitaria que sea fácil de usar en ovejas, sin importar su tamaño y la naturaleza de su lana, y que no necesite aplicarse sobre todo el cuerpo del animal para ser efectiva.

Antecedentes de la Invención La miiasis cutánea masiva o las infestaciones larvales de moscardas (gusanos) (con frecuencia referida como ataque de moscarda o mordedura de moscarda) en las ovejas, se encuentran de una manera particularmente frecuente en las áreas geográficas que tienen un clima húmedo y cálido. Ésta es la razón por la cual numerosas especies de moscardas que causan la mordedura de moscarda se presentan a través de toda Nueva Zelanda y Australia, así como en los países de América del Norte y del Sur, ciertos países europeos, y en África. También hay evidencia de que la moscarda (por ejemplo, L. cuprina) continuará extendiendo su hábitat hasta nuevas áreas. En Nueva Zelanda, por ejemplo, la introducción relativamente reciente de esta agresiva moscarda subsecuentemente ha conducido a la migración a una rápida velocidad hacia el sur a través del país, afectando a la mayoría de las áreas, excepto tal vez el I ej a n o sur. La mi i as i s puede ser extremadamente dañina, dependiendo de la especie de mosca y de las circunstancias que rodeen a la infestación. La etapa larval o de gusano, por ejemplo de L. cuprina o L. sericata, constituye el parásito animal real. Se describe el ciclo de vida de L. cuprina, y demuestra la naturaleza terrorífica de la enfermedad resultante y la velocidad con la cual pueden aumentar las poblaciones de moscas si se deja el parásito sin controlar. El ciclo de vida de L. cuprina empieza cuando la hembra pone aproximadamente 200 huevos sobre la oveja. Las larvas de la primera etapa, de aproximadamente 1 milímetro de largo, emergerán dentro de 12 horas, y se alimentarán en el vellón húmedo, en la lana grumosa, en las lesiones podridas del vellón, dentro y alrededor de las heridas, o en la materia fecal. Estas larvas de la primera etapa no tienen partes bucales raspantes, de modo que no son capaces de dañar la piel. Por consiguiente, es preferible controlar el ciclo de vida en este punto. Bajo condiciones favorables, la primera etapa mudará hasta la segunda etapa aproximadamente 18 horas después de la eclosión. Este proceso de muda permite a la larva crecer. Después de una segunda muda, aproximadamente 36 horas después de la eclosión, las larvas de la tercera etapa serán muy activas y se alimentarán vorazmente. Estas larvas raen la piel de las ovejas con sus partes bucales y producen enzimas que licúan la piel y los tejidos de los animales afectados. Este proceso también atrae ataques adicionales. Durante este período de alimentación, las larvas crecen muy rápidamente y estarán completamente alimentadas dentro de 3 a 4 días después de la eclosión. Con su tamaño completo, las larvas son de aproximadamente 12 milímetros de largo, blancas cremosas, y muy activas. Caen de las ovejas, usualmente en la noche, y excavan unos pocos centímetros superiores del suelo. Si la temperatura del suelo es menor a 15°C, el desarrollo puede cesar en esta etapa; de otra manera, se presentará la conversión en pupa. Durante la conversión en pupa, los cambios químicos en la piel de la larva la transforman en un capullo o pupa en forma de barril rígido. Adentro del capullo, la larva sufre metamorfosis hasta convertirse en una mosca. Bajo condiciones ideales, emergerá una mosca joven de su pupa de 12 a 14 días después de haberse puesto el huevo del que se derivó. La hembra joven será muy activa en la búsqueda de alimento debido a que necesita de varios alimentos de proteína para que puedan madurar sus huevos. Después del proceso de alimentación, busca activamente sitios adecuados para poner huevos. Una Lucilia hembra tiene un lapso de vida promedio de aproximadamente 2 a 4 semanas en los meses más cálidos, y considerablemente más en los meses más fríos. Durante su vida, puede poner hasta tres lotes de huevos. El piojo del cuerpo de la oveja es un insecto mordedor que se alimenta de la caspa de la piel, la grasa de la lana, las secreciones de sudor, las células superficiales del estrato córneo, y las bacterias de la piel. Los piojos estimulan numerosas respuestas en las ovejas. Provocan un comportamiento prurítico (frotamien o, mordedura, y rascado). Ésta es una importante razón para la reducción de la cantidad y calidad de la lana. Este comportamiento de frotamiento, mordedura y rascado, tiene pocas probabilidades de tener efecto alguno sobre los piojos, debido a que están protegidos de sus efectos por el denso cubrimiento de lana presente en las ovejas la mayoría de los tiempos del año. A menos que un rebaño de ovejas infestadas con piojos sea tratado con un piojicida efectivo, se presenta un patrón por temporada en los números de piojos, acumulándose los piojos en los meses más fríos del otoño, invierno, y primavera, pero declinando nuevamente en verano. Se describe el ciclo de vida de B. ovis. Las hembras adhieren los huevos a las fibras de lana, en su mayor parte de 6 a 12 milímetros de la piel. Los huevos eclosionan hacia la primera etapa juvenil (ninfal), y luego se presenta una serie de mudas. Hay tres etapas ninfales y una etapa adulta en el ciclo de vida. El tiempo para las tres etapas ninfales sobre las ovejas es de aproximadamente 5, 7, y 9 días, respectivamente, aunque éste puede variar un poco entre cepas. Los piojos hembras se cruzarán dentro de unas cuantas horas después de la muda hasta adultas, pero normalmente hay un período de 3 a 4 días previos a la puesta de huevos. Las hembras ponen huevos a una máxima velocidad de aproximadamente un huevo cada 36 horas. Hay números aproximadamente ¡guales de piojos machos y hembras, y la duración de un ciclo de vida completo de huevo a huevo es de 34 a 36 días bajo condiciones normales. Los piojos hembras viven un promedio de 28 días, y los machos 49 días. Si solamente hay varias ovejas moderadamente infestadas en un rebaño grande, la extensión de la infestación por piojos a través del rebaño ocurrirá de una forma lenta en las primeras etapas de infestación, y puede tomar numerosos meses para que un alto porcentaje del rebaño desarrolle una infestación detectable. Sin embargo, una vez que se llega a esta etapa, se presentará rápidamente la acumulación hasta una infestación pesada. Una vez que se observan ovejas con desarreglo o frotamiento de vellón en un rebaño, probablemente ya está bien establecida una infestación.

Los piojos de ovejas solamente se crían en las ovejas, y completarán todo su ciclo de vida sobre el animal. Sin embargo, este parásito se puede transferir a las cabras y pueden sobrevivir el resto de su lapso de vida normal en la cabra. Un requisito previo para esta transferencia a otro huésped, es que se mantengan muy cerca las ovejas y las cabras, por ejemplo, en el mismo patio o pastura. Los piojos de ovejas no se crían en cabras y tienen muy pocas probabilidades de ser la causa de la re-infestación. Los piojos de ovejas no se transfieren a otras especies animales. La infestación normalmente tiene lugar mediante un contacto directo y prolongado entre los animales infestados y no infestados. Es preferible utilizar productos químicos terapéuticos para controlar las infestaciones de piojos en las ovejas en tiempos estratégicos, y específicamente pronto después de que se recolecte la lana. Mediante el tratamiento de las ovejas con un producto adecuado, tal como la invención, se puede garantizar confiablemente al granjero que se controlará la población de piojos durante un período de tiempo prolongado. De una manera similar, debe presentarse el uso estratégico de productos químicos terapéuticos para prevenir las infestaciones de moscardas. Idealmente, se aplicaría un producto, tal como la Invención, en seguida de recolectar la lana en la primavera (o en el otoño en algunas zonas geográficas) de tal manera que, cuando emerja de la tierra la primera generación de moscas en la nueva temporada de moscas, inmediatamente se interrumpa su ciclo de vida cuando entren en contacto con las ovejas tratadas de manera preventiva.

Compendio de la Invención La Solicitante ha encontrado que es posible obtener un control simultáneo efectivo a largo plazo de las infestaciones de piojos y la prevención de ataques de moscardas en ovejas y cabras utilizando una formulación tópica específica. El objetivo de la presente invención, por consiguiente, es proporcionar una composición novedosa que sea enteramente efectiva contra los piojos y moscardas de ovejas, siendo esta composición enteramente adecuada para controlar estos parásitos bajo las condiciones en las que se crían estos animales. Otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación que tenga un largo período de eficacia contra las moscardas y los piojos del cuerpo, de preferencia más largo que, o igual a, cinco meses. Otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación que sea conveniente, rápida, y fácil de usar, y enteramente compatible para utilizarse en rebaños que contengan un gran número de animales. Todavía otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación que aplique producto químico reducido a la lana del "vellón" y no obstante, mantenga un control efectivo duradero, en especial de los piojos del cuerpo de las ovejas. Otro objetivo de la invención es proporcionar una formulación que sea particularmente adecuada para una cría extensa con pastura de las ovejas (o cabras). En tales casos, que son muy comunes, los efectos del clima (en especial de la lluvia) pueden tener un efecto adverso sobre la longevidad de los residuos químicos en el vellón. Algunos productos actuales son particularmente vulnerables a la remoción desde el vellón por la lluvia, reduciendo de esta manera el período de protección contra el parásito objetivo. Un objetivo de la invención es proporcionar una formulación que pueda tolerar la lluvia . Todavía otro objetivo de la invención es proporcionar un proceso para la producción de dicha formulación tópica de la invención.

Descripción Detallada de la Invención Ahora se ha encontrado, de una manera sorprendente, que se pueden superar I o s inconvenientes discutidos de los productos existentes, y se pueden obtener otras propiedades convenientes, con una combinación de dos insecticidas conocidos, diciclanil y diflubenzurón. Se logran los mejores resultados si la combinación de diciclanil y diflubenzurón se formula y se administra de la manera correcta . Por consiguiente, la presente invención hace uso de los siguientes dos insecticidas conocidos, diciclanil y diflubenzurón. El diciclanil es 4,6-diamino-2-ciclo-propil-amino-p i ri m i d i n- 5- ca r b o n i t r i I o , y se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US-4,783,468. Muestra la siguiente estructura química: El diciclanil es un derivado, de pirimidina que se vende bajo el nombre comercial Clik®. Está disponible en la forma de una formulación rociada aplicada al lomo y al trasero de las ovejas, y se dosifica de acuerdo con el peso corporal. Aunque no se conoce precisamente el modo de acción exacto para el diciclanil, se entiende que interfiere con la manera en que se deposita la quitina en la cutícula de las larvas de mosca. En Australia, Clik® proporciona una protección de 18 a 24 semanas contra la moscarda, pero tiene el gran inconveniente de que no mata a los piojos. Los períodos de protección en otros países son más cortos. El efecto sobre las larvas en la segunda etapa, y hasta un mayor grado sobre las larvas en la tercera etapa, es menos pronunciado, y el producto puede tomar más tiempo para resolver un ataque de moscarda activo. El diflubenzurón , el cual es 1 -(4-cloro-fenil)-3-(2,6-difluoro-benzoil)-urea, se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número U S -3 , 748 , 356. Muestra la siguiente estructura química: El diflubenzurón es una benzoil-fenil-urea sustituida que inhibe el depósito de quitina en la cutícula de los insectos. Se vende o se ha vendido, por ejemplo, bajo los nombres comerciales Dimilin®, Micromite®, Vigilante®, y Duphacid®. El diflubenzurón se utiliza ampliamente en la protección de las plantas como un insecticida no selectivo de amplio espectro, y en salud animal primordialmente como un piojicida para ovejas y reses. Tiene alguna actividad contra la moscarda de ovejas, pero tiene un inconveniente inherente de que algunas cepas de mosca demuestran una resistencia cruzada entre el difiubenzurón y algunos de los compuestos de organofósforo, en especial diazinón. Los ni eles de resistencia al diazinón en algunas poblaciones de moscardas, en especial L. cuprina, son muy altos. Por consiguiente, el difiubenzurón, cuando se utiliza como la única entidad para el control de moscardas, es vulnerable a una pérdida de control indeseada y prematura. La acción insecticida del difiubenzurón se debe a la interacción con la síntesis y/o depósito de quitina. Interfiere con los mecanismos endocrinos (funciones de ecdisona) que regulan la producción de quitina. Una falla para sintetizar la quitina detiene la muda en las etapas juveniles de los parásitos. Esto conduce a dificultades fisiológicas, desecación, y finalmente a la muerte del insecto . En la técnica ya se describen productos plaguicidas de combinación en los que un componente es difiubenzurón o diciclanil. La Publicación Internacional Número WO0237964 da a conocer combinaciones de plaguicidas en las que un componente es N-ciano-metil-4-trifluoro-met¡l-3-piridin-carboximida, que tiene la siguiente estructura química: y el otro componente se podría seleccionar a partir de abamectina; azametifos; bromopropilato; clorfenvinfos; cipermetrina, cipermetrina alta en c/s; ciromazina; diafentiurón; diazinón; dicrotofos; diciclanil; emamectina; fenoxicarb; Iufenurón; metidatión; monocrotofos; profenofos; pimetrozina; tau-fluvalinato; tiametoxam; azoxiestrobina; bensultap; clorotalonil; fenpiroximato; fluazinam; flufenprox; flutriafol; lambda-cihalotrina; fosmet; picoxiestrobina; pirimicarb; piridabeno; o teflutrina. No se da a conocer una combinación en donde los dos componentes sean d ¡f I u b e nz u ró n y diciclanil. ' ¦ La Publicación Internacional Número WO0205639 se refiere a una composición plaguicida para su aplicación local a un animal, la cual comprende un insecticida regulador del crecimiento de insectos (IGR) y un sistema de solvente que comprende un solvente de hidrocarburo aromático y/o un monoalq uil-éter de propilenglicol y/o un solvente de pirrolidona. El insecticida regulador del crecimiento de insectos se selecciona a partir de uno o más de diflubenzurón , diciclanil, Iufenurón, novalurón, triflumurón, y ciromazina. Aparte del insecticida regulador del crecimiento de insectos, la composición plaguicida puede contener un plaguicida que exhiba un "efecto derribador" inmediato, por ejemplo un piretroide sintético (por ejemplo, permetrina, delta-metrina, cipermetrina, lambda-cihalotrina, fenvalerato, resmetrina, tralometrina), inhibidores de acetil-colinesterasa como carbamaíos (por ejemplo, carbarilo, benziocarb, fenoxicarb, propoxur), u organofosfatos (por ejemplo, diclorvos, dimetoato, citioato, fentión, flutión, tetraclorvinos, clorpirifos, cumafos, diazinón, fosmet, paratión, triclorfón, temefos), imitaciones de acetilcolina (por ejemplo, nicotina, imidacloprida), antagonistas de GABA (por ejemplo, fipronil y amitraz). No se da a conocer un sistema binario. La Publicación Internacional Número WO9932088 se refiere a una formulación vertida acuosa tópicamente aceptable adaptada para su aplicación externa localizada a un animal, cuyo formato incluye una cantidad efectiva de un regulador del crecimiento de insectos (IGR) insoluble, de preferencia seleccionado a partir del grupo que consiste en diflubenzurón , triflumurón, fluazurón, y metopreno, un agente de suspensión, un tensoactivo o una mezcla de tensoactivos, y un vehículo acuoso. La Publicación Internacional Número WO9932088 no se refiere a diciclanil. De una manera similar a La Publicación Internacional Número WO9932086, esta referencia menciona que se pueden incluir adecuadamente otros ingredientes, por ejemplo activos que tengan un efecto inmediato, es decir, "derribador". La Publicación Internacional Número WO9932086 se refiere a una formulación vertida de un insecticida regulador del crecimiento de insectos (IGR), y a un método para el tratamiento o el control de insectos y parásitos en animales. En particular, la presente invención se refiere a una formulación vertida de un regulador del crecimiento de insectos insoluble en agua, en una mezcla no acuosa de solventes y tensoactivos. Los reguladores del crecimiento de insectos adecuados incluyen diflubenzurón, triflumurón, fluazurón, y metopreno. Otros ingredientes que se pueden incluir en las formulaciones de la presente invención son: activos que tengan un "efecto derribador" inmediato (por ejemplo, piretroides sintéticos u o rg a n of osf a tos ) ; antioxidantes (por ejemplo, Vitamina E); protectores de ultravioleta (por ejemplo, oxibenzona); perfumes; y viscosantes (por ejemplo, polivinil-pirrolidona). G. W. LEVOT, " Insecticide Resistance: New development and future optlons for fly and lice control on sheep" , Wool Tech. Sheep Breed., Volumen 41, Número 2, 1993, 108-119, trata con "Insect Resistance: New Developments and Future Options for Fly and Lice Control on Sheep". Esta referencia describe los problemas a los que se enfrentan los criadores de ganado lanar debido a la resistencia creciente contra ciertos insecticidas y residuos en la lana. Entre otros insecticidas, se considera el diflubenzurón como un candidato prometedor que podría ayudar a resolver estos problemas. Aunque la técnica anterior propone una combinación de un regulador del crecimiento de insectos y un "insecticida derribador", la presente invención trata con la combinación de dos reguladores del crecimiento de insectos diferentes en formulaciones de suspoemulsión de aceite en agua o de agua en aceite, que de una manera inesperada resuelven los problemas de resistencia y residuos indicados anteriormente, y exhiben propiedades benéficas adicionales descritas posteriormente en la presente. Estos dos diferentes reguladores del crecimiento de insectos son diciclanil y diflubenzurón. El diciclanil y el diflubenzurón pertenecen a diferentes familias de productos químicos, pero están agrupados libremente en una gran clase comúnmente conocida como "reguladores del crecimiento de insectos". Es importante que ambos compuestos interfieren directamente con las diferentes etapas de desarrollo de los insectos. Los experimentos in vitro contra las cepas de L. cuprina resistentes al diflubenzurón y susceptibles al diflubenzurón, demuestran que la combinación de ingredientes activos de la invención muestra una actividad sorprendentemente completa si se administra en la misma proporción en que está contenida en el producto de la invención. La invención hace uso del hecho de que el diciclanil controla las cepas de moscarda contra las que el diflubenzurón es inefectivo. Se prueban larvas de mosca pertenecientes a una cepa susceptible al diflubenzurón (LS) y a una cepa resistente al diflubenzurón (Emmaville) de L. cuprina. Las larvas en la primera etapa se exponen a diferentes concentraciones (con el objetivo de alcanzar una prevención del 0 al 100 por ciento de emergencia de moscas adultas) de diciclanil, diflubenzurón, o una combinación de los dos activos (en la proporción empleada en la invención). Se registra el número de larvas que forman capullo y el número de capullos que producen moscas adultas viables. El nivel de resistencia al diflubenzurón en la cepa Emmaville impide alcanzar una inhibición completa de la emergencia de moscas adultas con diflubenzurón. La máxima mortalidad es del 41 por ciento con 300 miligramos de diflubenzurón/kilogramo. El límite de solubilidad del diflubenzurón preciuye la prueba de concentraciones más altas. La respuesta de la cepa Emmaville al diciclanil es típica de una cepa susceptible (LS), confirmando que el diciclanil controla las cepas resistentes al diflubenzurón de L. cuprina. Más aún, si cualquier cepa de mosca particular es susceptible a las acciones terapéuticas de ambos compuestos, entonces esto proporciona una ventaja extrema, porque se demora de una manera significativa el desarrollo de resistencia a cualquiera de los compuestos por parte de la moscarda. La presente invención también hace uso del descubrimiento de que la administración tópica de la combinación de los dos diferentes reguladores del crecimiento de insectos diciclanil y diflubenzurón en formulaciones de suspoemulsion de aceite en agua o de agua en aceite, sorprendentemente conduce a excelentes resultados con respecto a la eficacia (descrita posteriormente en este documento), tolerabilidad, efectos residuales, y facilidad de manejo. Además, la invención es mejor o igualmente tolerante a la lluvia que los productos vertidos comerciales que contienen diflubenzurón o diciclanil como las únicas entidades contra los que se evaluó. Esto se puede demostrar con experimentos diseñados para evaluar el efecto que tiene la lluvia sobre la remoción de residuos de la lana de ovejas. En dicho experimento, las ovejas se tratan con el producto asignado a su grupo respectivo y en cuatro ocasiones después del tratamiento, las ovejas se exponen a lluvia artificial pesada. Siete semanas después del tratamiento, se recolectan muestras de las ovejas y se analizan para determinar los residuos. Las recuperaciones promedio de diflubenzurón de las muestras de lana de las ovejas tratadas con la invención, son consistentemente mejores que aquéllos recuperados de lana similar recolectada de ovejas tratadas con un producto de diflubenzurón comercial. La concentración promedio de diciclanil en las muestras de lana de las ovejas tratadas con la invención, es igual o incluso mejor que las obtenidas con un producto comercial. Esta tolerancia a la lluvia es extremadamente conveniente e importante para el granjero, quien puede tratar a las ovejas con la confianza de que la invención funcionará, sin importar las condiciones climáticas. La seguridad de la invención para la especie animal objetiva se puede evaluar en un estudio de "margen de seguridad". En este estudio, las ovejas se tratan con el producto de prueba en hasta cinco veces el máximo índice de dosis, y se evalúan numerosos parámetros de bioquímica sanguínea, hematológícos, y físicos veterinarios durante un período de 21 días después del tratamiento. A través de todo este estudio, las ovejas fueron clínicamente normales y con buena salud después del tratamiento con la invención en una, dos, y cinco veces el máximo índice de dosis. Se llevan a cabo estudios de residuos para determinar el período después del tratamiento en el que no se puede usar el producto de los animales tratados para consumo humano. En esta evaluación, se utiliza el máximo índice de dosis propuesto para la invención. Las ovejas se tratan con la invención al comienzo del estudio, y a intervalos previamente definidos posteriormente; los grupos de ovejas se sacrifican humanamente, y se recuperan los tejidos objetivos apropiados (hígado, riñon, músculo, grasa), y subsecuentemente se analizan (bajo condiciones de Buenas Prácticas de Laboratorio) para determinar la presencia de ingredientes activos (y sus metabolitos, si es necesario). La definición de residuos para el diciclanil en Australia es la suma de diciclanil y su metabolito CGA 297?07. Considerando esto, en el transcurso de este estudio, las máximas concentraciones de residuos promedio se detectaron a las dos y tres semanas después del tratamiento. Los valores de grupos promedio (miligramos/ kilogramo de diciclanil) se presentan en la tabla.

* Después del tratamiento La definición de residuos para el diflubenzurón en Australia se expresa como solamente diflubenzurón. En este estudio, no hubo residuos detectables en los tejidos individuales (hígado, riñon, grasa subcutánea, grasa renal) de cualquier animal arriba del Límite de Cuantificación (0.025 miligramos/kilogramo) a las 2, 3, 4, 5, 6, ó 17 semanas después del tratamiento. Es cierto que el diflubenzurón se conoce como un producto contra los piojos, y el diciclanil se conoce como un producto contra las moscardas, con una actividad preventiva pronunciada. Sin embargo, aunque se conoce bien el perfil biológico de los insecticidas, y se sabe en general en la técnica que algunas veces es posible combinar insecticidas con el objeto de ampliar el espectro insecticida, no es predecible, a priori, cuáles combinaciones funcionarán para un animal o estado de enfermedad particular. Además, no se sabe cuál combinación y en qué formulación realmente conducirá al efecto deseado sin causar efectos secundarios inaceptables. No se puede prever si la combinación de dos insecticidas que exhiban modos de acción totalmente diferentes tendrán influencia uno sobre el otro de una manera favorable, o inclusive si mostrarán efectos antagonistas. Los insecticidas son compuestos que tienen que matar insectos, y los insectos son organismos altamente desarrollados. Los insecticidas se aplican a las ovejas, las cuales son animales todavía más desarrollados. Por consiguiente, simplemente no es predecible qué efectos causarán realmente las combinaciones de insecticidas de diferente acción en el insecto o en la oveja. Siempre existe el riesgo de que la combinación pueda ser demasiado tóxica, o que conduzca a complicaciones que no se puedan tolerar. Por estas razones, no siempre tienen éxito los resultados de diferentes combinaciones, y existe una necesidad en la técnica de formulaciones más efectivas que se puedan administrar fácilmente al animal, y que sean bien toleradas por el animal mientras maten a los parásitos durante un período prolongado. El comportamiento farmacocinético de una combinación puede ser totalmente diferente del comportamiento farmacocinético de los productos individuales. Lo mismo es cierto para los aspectos de los residuos. Simplemente no se puede predecir cómo se comportará una combinación, incluso cuando el comportamiento de los componentes individuales pudiera ser bien conocido. Se podría acumular un producto en la lana, y podría quedarse ahí durante un período de tiempo inaceptable; el otro podría quedarse en un tejido u órgano específico, o ambos podrían acumularse en tejidos específicos y causar problemas de salud. La efectividad de una formulación dada contra las moscardas y los piojos en un huésped específico es difícil de predecir debido a las numerosas y complejas interacciones de huésped-parásito-medio ambiente, y a las complejas condiciones biológicas y químicas del cuerpo y del vellón del animal. Por consiguiente, el objeto principal de la presente invención es una formulación tópica segura y bien tolerada en la forma de una aplicación, vertido, o de preferencia rociado. Se pretende controlar de manera simultánea, con extrema eficiencia, los piojos y las moscardas en ovejas, y luego proteger a las ovejas de la re-infestación por parte de los parásitos durante un período prolongado. La invención comprende una combinación de diciclanil, dif lubenzurón (los ingredientes activos), vehículos adecuados para extender los ingredientes activos sobre toda la piel, y conservadores que aseguren una vida de anaquel efectiva y larga. Hasta ahora, las moscardas y los piojos han tenido que controlarse efectivamente mediante diferentes productos y en casos, diferentes métodos de aplicación y tiempos de tratamiento. Por consiguiente, una ventaja real de la formulación de la Invención es que la administración de una sola aplicación conduce a una acción duradera contra las moscardas y los piojos. Esto reduce la carga de trabajo, los costos, y los animales se estresan significativamente menos. Se entiende que la expresión "formulaciones tópicas" se refiere a una solución lista para usarse en la forma de una formulación aplicada, vertida, o rociada, consistente en una dispersión o suspoemulsión pretendida para aplicarse directamente a un área relativamente pequeña de las ovejas, de preferencia sobre el lomo y el trasero del animal, o en varios puntos a lo largo de la línea del lomo y el trasero. Se aplica como un volumen bajo de aproximadamente 0.5 a 1 mililitro por kilogramo, de preferencia de aproximadamente 0.5 mililitros por kilogramo, con un volumen total de 10 a 50 mililitros por animal, de preferencia limitado a un máximo de aproximadamente 40 mililitros. La combinación de diciclanil y dif lubenzurón es extremadamente efectiva. Por consiguiente, no es necesario agregar insecticidas adicionales a la formulación tópica de acuerdo con la presente invención. Por consiguiente, un objetivo principal de la presente invención es proporcionar un producto de combinación para controlar plagas de insectos en mamíferos, el cual comprende una cantidad i n s e cti ci d a m e n te efectiva de diflubenzurón y diciclanil, y vehículos o diluyentes adecuados. Son especialmente preferibles las combinaciones en la forma de una formulación tópica para el control simultáneo de infestaciones por piojos y prevenir los ataques de moscardas en ovejas (y cabras), la cual comprenda una cantidad insecticidamente efectiva de cada uno de los dos ingredientes activos diflubenzurón y diciclanil, y vehículos o diluyentes adecuados. Las formulaciones tópicas de acuerdo con la invención son convenientemente suspoemulsiones de aceite en agua o de agua en aceite, las cuales comprenden ambos ingredientes activos, es decir, diflubenzurón y diciclanil, y vehículos o diluyentes adecuados. De una manera más específica, la formulación tópica de la presente invención es una formulación vertida, aplicada, o rociada, consistente en una suspoemulsión acuosa que contiene una cantidad insecticidamente efectiva de cada uno de los dos ingredientes activos diflubenzuron y diciclanil, y que además comprende cuando menos un tensoactivo, un emulsionante, un conservador, un sinergista, un antioxidante, un componente oleoso, un solvente, un viscosante, un neutralizante, y opcionalmente uno o más excipientes seleccionados a partir del grupo que consiste en un agente colorante, y un agente a n t i e s p u m a n te . En una modalidad preferida de la presente invención, la formulación de la invención comprende diflubenzuron en el intervalo del 0.05 al 2.5 por ciento (peso/ volumen), de preferencia del 1.0 al 2.0 por ciento (peso/ volumen), idealmente de aproximadamente el 1.5 por ciento (peso/volumen), y diciclanil en el intervalo del 4.0 al 6.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 4.5 al 5.5 por ciento (peso/volumen), idealmente de aproximadamente el 5 por ciento (peso/volumen). En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al tensoactivo en el intervalo del 0.15 al 10.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.2 al 4.0 por ciento (peso/volumen), idealmente de aproximadamente el 0.25 por ciento (peso/ volumen).

Los ejemplos de los tensoactivos adecuados de la modalidad preferida incluyen, pero no se limitan a, tensoactivos aniónicos, catiónicos, y anfotéricos, así como combinaciones de los mismos, y derivados de los mismos. Estos tensoactivos se utilizan ampliamente como solventes en las industrias cosmética y farmacéutica. Los tensoactivos aniónicos adecuados son estearatos alcalinos, en particular estearatos de sodio, potasio, o amonio; estearato de calcio, estearato de t r i e ta n o I - a m i n a ; abietato de sodio; sulfatos de alquilo, en particular I a u r i I -s u If a t o de sodio y cetil-sulfato de sodio; dodecil-bencen-sulfonato de sodio, d i oct i l-s u I f os u cci n a t o de sodio; ácidos grasos, en particular aquéllos derivados de aceite de coco. Los tensoactivos catiónicos adecuados son sales de amonio cuaternario solubles en agua de la fórmula N+ R1.R2, R3.R4, Y", en donde los radicales R1 a R4 son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidrox i lados, e Y" es un anión de un ácido fuerte, tal como los aniones de haluro, sulfato, y sulfonato; el bromuro de cetil-trimetil-amonio está entre los tensoactivos catiónicos que se pueden utilizar; las sales de amina de la fórmula N+ R1.R2, R3, en donde los radicales R1 a R3 son radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; el clorhidrato de octadeci l-am ina está entre los tensoactivos catiónicos que se pueden utilizar.

Los tensoactivos no iónicos adecuados son ésteres de sorbitán, que opcionalmente están polioxietilenados, en particular polisorbato 20, polisorbato 65, polisorbato 80, alquil-éteres polioxietilenados; alcoholes grasos polioxi-propilados, tales como estirol-éter de polioxipropileno; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, poliglicerol-ésteres, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propiíeno. Los tensoactivos anfotéricos adecuados son los compuestos de laurilo sustituidos de la beta i na. Se prefiere más el polisorbato 20. Los polisorbatos se hacen mediante la reacción de óxido de etileno (un gas) con ésteres de sorbitán (derivados de sorbitol, otro alcohol de azúcar de una función similar a la del manitol). Los sinónimos del polisorbato 20 son: monolaurato de sorbitán de polioxietileno E432; y polisorbato 20 NF (CAS No: 9005-64-5), y Tween 20. Este producto es un tensoactivo no iónico que se utiliza para dispersar y emulsionar. El polisorbato 20 es indispensable para las emulsiones de aceite en agua, tales como lociones, acondicionadores, y enjuagues en crema. En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al emulsionante en el intervalo del 0.01 al 0.30 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.05 al 0.15 por ciento (peso/volumen), de manera ideal de aproximadamente el 0.08 por ciento (peso/ volumen). Los ejemplos de los emulsionantes adecuados de la modalidad preferida incluyen, pero no se limitan a, tensoactivos no iónicos, por ejemplo aceite de ricino polioxi-etilado, mono-oleato de sorbitán polioxietilado, mono-estearato de sorbitán, mono-estearato de glicerol, estearato de polioxietilo, poliglicol-éteres de alquil-fenol; tensoactivos anfolíticos tales como N - 1 a u ri I- . b e ta . - i m i n o-d i p ro p i o n a to de di-sodio, o lecitina; tensoactivos aniónicos tales como lauril-sulfato de Na, éter-sulf atos de alcoholes grasos, la sal de monoetanolamina de los ásteres o rtof o sf ó ri eos de mono/di-alquil-poliglicol-éter; tensoactivos catiónicos tales como cloruro de cetil-trimetil-amonio, combinaciones de los mismos, y derivados de los mismos. Se prefieren en especial los emulsionantes poliméricos, los cuales son copolímeros de ácido acrílico, modificados por acrilatos de alquilo de cadena larga (de 10 a 30 átomos de carbono), y reticulados con alil-penta-eritritol . Dentro de este grupo de emulsionantes poliméricos, los pemulenos son los más preferidos. Los emulsionantes poliméricos de pemuleno son copolímeros de ácido acrílico, modificados por acrilatos de alquilo de cadena larga (de 10 a 30 átomos de carbono), y reticulados con alil-penta-eritritol. Los emulsionantes poliméricos de pemuleno están comercialmente disponibles en diferentes fuentes. En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende uno o más conservadores adecuados en el intervalo del 0.35 al 0.60 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.40 al 0.50 por ciento (peso/volumen), de manera ideal de aproximadamente el 0.45 por ciento (peso/volumen). Los ejemplos de los conservadores adecuados son ácido benzoico, la sal sódica y otras sales de ácido benzoico, hidroxi-benzoatos de alquilo, tales como hidroxi-benzoato de propilo e h i d rox i -be n zo a t o de metilo, las sales sódica, cálcica, y otras sales (propionatos) del ácido propiónico, ácido sórbico, las sales de potasio, calcio, y otras sales (sorbatos) del ácido sórbico, pirocarbonato de dietilo y menadiona-bisulfito de sodio, y combinaciones de los mismos. Se prefieren más los hidroxi-benzoatos de alquilo, tales como hidroxi-benzoato de propilo e hidroxi-benzoato de metilo. En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al sinergista en el intervalo del 0.01 al 0.09 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.03 al 0.07 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.05 por ciento (peso/ volumen). Un sinergista adecuado es EDTA (ácido etilen- diamina-tetra-acético). El EDTA (ácido etilen-diamina-tetra-acético) es un secuestrante y antioxidante común agregado a los productos alimenticios, para el cuidado corporal, y del hogar. Se presenta como ácido etilen-diamina-tetra-acético de disodio y calcio, ácido etilen-diamina-tetra-acético de tetra-sodio, y ácido etilen-diamina-tetra-acético de disodio y dihidrógeno. Como un secuestrante, se enlaza con los minerales traza, tales como cobre, hierro, y níquel, que puedan estar en el producto. El ácido etilen-diamina-tetra-acético impide que el oxígeno provoque cambios de color y ranciedad. En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al antioxidante en el intervalo del 0.01 al 0.09 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.03 al 0.07 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.05 por ciento (peso/ volumen). El antioxidante preferido es el BHT Antioxidante CaO-3, el cual es 2,6-di-terbutil-p-cresol de hidroxi-tolueno butilado (DBPC) [CAS Número: 128-37-0]. En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al componente oleoso en el intervalo del 5.0 al 20.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 7.0 al 15.0 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 10 por ciento (peso/ volumen). En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al solvente en el intervalo del 5.0 al 30.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 10.0 al 25.0 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 20 por ciento (peso/ volumen). Los ejemplos de los solventes adecuados de la modalidad preferida incluyen, pero no se limitan a, polivinil-pirrolidona y glicoles, tales como propilenglicoi (PG), polietilenglicol (PEG), butilenglicoi (BG), y etilenglicol (EG), combinaciones de los mismos, y derivados de los mismos. Estos glicoles se utilizan ampliamente como solventes en cosméticos, y en las industrias farmacéutica y de alimentos. El propilenglicoi es el solvente más preferido. El Propilenglicoi USP/EP está diseñado para alimentos, productos farmacéuticos, cosméticos, y otras aplicaciones que involucren la posible ingestión o absorción a través de la piel. Se prueba el Propilenglicoi USP/EP y cumple con los requerimientos del Códice de Productos Químicos para Alimentos (FCC, por sus siglas en inglés), la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés), la Farmacopea Europea (EP, por sus siglas en inglés), y la Farmacopea Japonesa (JP, por sus siglas en inglés). El Propilenglicoi USP/EP también cumple con la monografía de la Farmacopea Brasileña (FB, por sus siglas en inglés). El Propilenglicol es inodoro e incoloro, tiene un amplio intervalo de solvencia para materiales orgánicos, y es completamente soluble en agua. Es un antimicrobiano conocido y es efectivo como un conservador de alimentos. En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al agente anti-espumante en el intervalo del 0 al 0.05 por ciento (peso/ volumen), de preferencia del 0.2 al 0.4 por ciento (peso/ volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.03 por ciento (peso/volumen). En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al viscosante en el intervalo del 0 al 4.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 1.0 al 3.0 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 2.0 por ciento (peso/ volumen). Los siguientes viscosantes representan ejemplos de una modalidad preferida de la presente invención. Los ejemplos de los viscosantes adecuados para la fase acuosa incluyen elastómeros naturales o químicamente modificados, pero no se limitan a, ágar-ágar, agarosa, agaropectina, ácido algínico y sus sales y derivados, goma de acacia, carboxi-metil-celulosa, goma carob, carragenano, jarabe de maíz, quitina desacetilada, dextrano, goma gelán, gomas guar (naturales o sintéticas), goma arábiga, goma ghatti, goma de karaya, goma de tragacanto, pectinas altas y bajas en metoxilo, h i droxi-et i l-celulosa, goma de konjac, goma de semilla de algarroba, maltodextrina, pectina, poli-alcohol vinílico, alginato de propilenglicol, carboxi-metil-celulosa de sodio, alginato de sodio, goma de tamarindo, goma de xantano, combinaciones de los mismos, y derivados de los mismos. Los viscosantes adecuados para la fase oleosa incluyen viscosantes inorgánicos tales como bentonitas, sílice coloidal, m o n o es te a ra t o de aluminio, viscosantes orgánicos tales como m o n og I i cé r i d o s , por ejemplo Myverol®, derivados de celulosa, poli-alcoholes vinílicos y sus copol ímeros, acrilatos, metacrilatos, y Aerosil® (Degussa, Technical Bulletin Pigments, Número 11 y Número 49). Inclusive cuando se utilice el término "viscosante", los viscosantes de la presente invención también tienen una función estabilizante y gelificante. En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende al agente colorante en el intervalo del 0 al 0.05 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.005 al 0.02 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.01 por ciento (peso/ volumen). Los agentes colorantes adecuados son óxido férrico, óxido de titanio, azul prusiano, tinte de alizarina, tinte azoico, tinte de ft aloe i aniña, etc. Se prefieren más Escarlata Brillante 4R Cl 16255, el cual también se conoce como Rojo Ácido 41 ; Rojo Alimento 8; Escarlata 4R; C.l. 16255; ó E-124, y Azul Brillante G-250. En otra modalidad de la presente invención, la formulación de la invención comprende a los neutralizantes en el intervalo del 0 al 0.06 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.01 al 0.05 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.03 por ciento (peso/ volumen). Ahora se describirá la presente invención con mayor detalle con la ayuda de ejemplos de modalidad no limitantes.

Ejemplos de Formulación ingredientes FormulaFormulaFormulación A ción B ción C Diflubenzurón 1.50% 1.50% 1.50% Diciclanil 5.00% 5.00% 5.00% Excipientes Polisorbato 20 0.25% 0.25% 0.25% Pemulen® TR-2NF 0.1 % 0. 12% 0.08% Hidroxibenzoato de propilo 0.45% 0.30% 0.30% Hidroxibenzoato de metilo 0.15% 1.15% Dihidrato de edetato de disodio BP 0.05% 0.05% 0.05% BHT Antioxidante CaO-3 0.05% 0.05% 0.05% Goma de xantano 2.80% 0.04% ._. Tricaprilato de glicerilo 10.0% 10.00% 10.00% Propilenglicol USP 20.0% 20.00% 20.00% Tinte: Brilliant Scarlet® 4R Cl 16255 0.005% 0.005% 0.01% o Brilliant Blue® Hidróxido de sodio 0.03% 0.034% 0.034% yverol® 8-92 0.03% 2.80% 2.00% Agua, cantidad suficiente (es.) es. es. es.

Las formulaciones de la invención se pueden preparar en cuatro etapas. Se prepara una fase de gel mediante la mezcla de solvente, conservador, y un emulsionante adecuado, con agua. Luego se transfiere esta mezcla al recipiente de mezcla principal. Se prepara una fase oleosa mediante la combinación de un aceite de triglicérido con antioxidante, conservador, y un viscosante/estabilizante. Después de la mezcla, se transfiere la fase oleosa al recipiente de mezcla principal, en donde se mezcla con la fase de gel. La fase activa se prepara mediante la combinación del sinergista, solvente, tensoactivo, e ingredientes activos, con agua. Cuando se obtiene una suspensión sin grumos, se muele la fase y se alimenta al recipiente principal con las otras fases. La etapa final es la adición del agente colorante, el ajuste del pH, y el ajuste hasta el volumen final con agua. De una manera alternativa, si la concentración de tensoactivo es alta, se puede adoptar el siguiente método, consistente en cinco etapas. Se puede preparar un concentrado en suspensión de d if I u b e nzu ró n , mediante la combinación de diflubenzurón con un solvente, conservador, antiespumante, y tensoactivos. Después de la mezcla, se ajusta la viscosidad con un emulsionante adecuado y, si es necesario, se ajusta el pH con un neutralizante. Este concentrado en suspensión se diluye adicionalmente en una etapa posterior. Se prepara un intermediario de diciclanil, cargando diciclanil en una pre-mezcla de aceite de triglicérido, antioxidante, conservadores, y tensoactivos. Entonces se diluye el intermediario de diflubenzurón hasta su concentración final en una mezcla sinérgica con agua. Luego se presenta la mezcla de la suspoemulsión. Se combinan el solvente, conservador, agua, y un emulsionante, y se mezclan. A esta mezcla, se le agregan el intermediario de diciclanil y la dilución del concentrado en suspensión de diflubenzurón. Después de mezclar, se agrega el agente colorante, se ajusta el pH del producto final con neutralizante, y se ajusta la viscosidad con un emulsionante. Por consiguiente, la fabricación de la formulación de la invención comprende: (a) la preparación de una fase de gel mediante la mezcla de un solvente adecuado, conservador, y emulsionante, con agua; (b) la preparación de una fase oleosa mediante la combinación de un aceite de triglicérido adecuado con un conservador antioxidante y un viscosante y/o estabilizante; (c) y transferir la fase de gel y la fase oleosa a un recipiente de mezcla, y homogeneizar ambas fases; (d) la preparación de la fase activa se hace mezclando un sinergista, solvente, tensoactivo, y los ingredientes activos, con agua, y se muele la mezcla hasta que se obtenga una suspensión sin grumos; (e) la preparación de la formulación final mediante la mezcla de la fase homogeneizada del paso (c), la fase activa del paso (d), y el agente colorante; (f) ajuste del pH, y (g) ajuste hasta el volumen final con agua.

Ejemplo de Fabricación Preparación de un tote de 1000 litros Se puede preparar un lote de 1000 litros de la formulación de la invención de la siguiente manera. Fase 1: Se agregan 160.00 kilogramos de propilenglicol a un recipiente limpio del volumen adecuado (de 250 a 400 litros). Mientras se agita constantemente el propilenglicol, se agregan 1.50 kilogramos de hidroxi-benzoato de metilo en pequeñas porciones. La mezcla resultante se agita durante otros 20 minutos con el objeto de completar la disolución. Luego se agregan 30 litros de agua, y la mezcla se agita durante otros 5 minutos. Entonces se transfiere la mezcla a un homogeneizador (velocidad fijada a 1400 revoluciones por minuto). Mientras se mezcla, se agregan 1.12 kilogramos de Pemulen® TR-2 NF, y la mezcla nuevamente se agita durante aproximadamente 10 minutos, hasta que se obtenga una dispersión suave. Luego se transfiere la fase resultante 1 a un recipiente limpio del volumen adecuado. Fase 2: Se agregan 100.00 kilogramos de tricaprilato de glicerol previamente calentado (40°C), 0.50 kilogramos de antioxidante de hidroxitolueno butilado CAO-3®, y 3.00 kilogramos de h i d roxi b e n zoa t o de propllo, a un recipiente limpio del volumen adecuado, y se mezclan durante aproximadamente 20 minutos. Después, se agregan 28.00 kilogramos de Myverol® 18-92 previamente fundido ( 40 ° C ) en pequeñas porciones, y la mezcla resultante se agita durante aproximadamente 30 minutos. Luego se agrega la fase 2 a la fase 1 , y la mezcla se agita durante otros 10 minutos. Fase 3: Se agregan 200 litros de agua a un recipiente limpio del volumen adecuado. Mientras se está agitando, se agregan al agua 0.50 kilogramos de dihidrato de edetato de disodio BP, 40.00 kilogramos de propilenglicol, 2.50 kilogramos de Polisorbato 20, 50.00 kilogramos de diciclanil, y 15.00 kilogramos de diflubenzurón , en pequeñas porciones. La composición resultante se agita hasta que se obtenga una suspensión sin grupos. Luego se muele la fase a través de un molino apropiado con una velocidad de alimentación medía hacia el recipiente, manteniendo las fases 1 y 2 combinadas mientras se están agitando. Mezcla y ajuste final: A las fases combinadas, se les agregan 0.10 kilogramos de tinte Azul Brillante, y se agrega agua hasta la marca de 1000 litros. La mezcla se agita durante aproximadamente 20 minutos, y se mide el valor del pH, y si es necesario, se ajusta hasta el intervalo requerido de 6.8 a 7.2 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 10 por ciento. En un último paso, se agrega agua hasta la marca de 1000 litros, y la mezcla final se agita durante aproximadamente 30 minutos antes de su empaque.

Ejemplos Biológicos (Eficacia) Ejemplo 1: Prueba de eficacia en moscardas de ovejas. a) Tratamiento Profiláctico para Prevenir el Ataque de Moscardas. Se pueden conducir evaluaciones de campo a gran escala con el fin de evaluar la eficacia contra las moscardas. En esos casos, se tratan grandes números de ovejas en diferentes zonas geográficas, con el producto de la invención (en el índice de dosis normal de la etiqueta), justo antes de, o durante, la temporada de moscardas. Luego se inspeccionan las ovejas a intervalos regulares con el fin de detectar los ataques de moscardas cuando ocurran. Cuando el número acumulativo de ataques de moscardas exceda a una cifra de índice de ataques establecida por la autoridad reguíatoria gobernante (por ejemplo, el 1 ó 2 por ciento del rebaño), se considera que el producto tiene una "protección perdida". Es sobre estos datos que se determinarán los "períodos de protección" contra el ataque de moscardas. Los animales que se encuentren mordidos por moscardas se tratan con una preparación para moscardas registrada, con el fin de resolver el ataque. En una serie de estudios de campo en Australia, se trataron 8,650 ovejas (en 11 sitios diferentes) con la invención o con un producto actualmente registrado, utilizado como un control positivo. La invención fue altamente efectiva para prevenir el ataque de moscardas durante un período de 18 a 24 semanas. Más aún, la prueba de resistencia de las poblaciones de moscardas confirmó que las moscas eran representativas de las poblaciones más resistentes al organofosfato (diazinón) encontradas en Australia, con alguna resistencia cruzada al d if I u be n zu ró n . Cada una de las poblaciones probadas fue susceptible a la invención, confirmando los datos presentados anteriormente en este documento.

Ejemplo 2: Prueba de eficacia contra el piojo del cuerpo de las ovejas (Actividad contra Bov ico la ovis). Tratamiento Curativo Los piojos para utilizar para un estudio de eficacia de confirmación de la dosis, se pueden recolectar ya sea de la lana de las ovejas infestadas por piojos y se pueden administrar artificialmente a las ovejas tratadas, o bien, de una manera alternativa, las ovejas infestadas por piojos se pueden tratar con un producto de prueba directamente. En esta prueba de confirmación de la dosis, se utilizan cinco grupos de seis ovejas infestadas por piojos. Tres grupos se tratan con el producto de prueba en el índice de dosis mínima propuesto; un grupo se trata con la invención en el índice de dosis "normal de la etiqueta" propuesto; y un grupo se deja sin tratamiento y sirve como el control. Dos grupos de ovejas tratadas se expondrán a la lluvia (aproximadamente 25 milímetros), ya sea antes del tratamiento (es decir, se tratan con la lana húmeda), o bien después del tratamiento (para probar la resistencia a la lluvia de la invención). Cada grupo de ovejas se mantiene en un corral aislado o en un pequeño apacentadero por la duración del estudio (cuando menos 20 semanas, pero de preferencia hasta 52 semanas). Se conducen conteos de piojos a intervalos previamente definidos durante el estudio. Se emplean cálculos para establecer la eficacia de un tratamiento, para reportar los resultados del estudio. Las cifras utilizadas en los cálculos son: (1) Población de Piojos Total Estimada por Individuo, y (2) Población de Piojos Promedio por Grupo. Dentro de un grupo de tratamiento, se suman las Poblaciones de Piojos Totales Estimadas, y la cifra se divide entre el número de ovejas en el grupo para estimar la Población de Piojos Promedio por Grupo. Luego se calcula el porcentaje del control de acuerdo con la fórmula de Roulston y colaboradores (1968): % Control = 100 x 1-(Ta x Cb) (Tb x Ca) En donde Tb = Número promedio de piojos contados en las ovejas tratadas antes del tratamiento (comienzo del estudio); Ta = Número promedio de piojos contados en las ovejas tratadas después del tratamiento; y Cb = Número promedio de piojos contados en las ovejas de control al comienzo del estudio; Ca = Número promedio de piojos contados en las ovejas de control en el mismo tiempo que Ta. La estimación de la población total de piojos se lleva a cabo restringiendo individualmente a cada oveja. Se buscan 20 divisiones de lana, cada una de 10 centímetros de largo, verticalmente bajando por cada lado de la oveja, para buscar piojos. Las 40 divisiones se separan uniformemente sobre los lados de la oveja, empezando desde el hombro y terminando en el cuarto trasero. La lana se divide bajando hasta el nivel de la piel, y se cuentan todos los piojos vivos (inmaduros y maduros) observados a lo largo de la longitud de la división de lana. Se registra el número de piojos vistos en cada división. Siempre se llevan a cabo evaluaciones en los controles no tratados antes de las ovejas tratadas, con el fin de evitar una contaminación química de las instalaciones de manejo y de los evaluadores.

Eficacia (%) * semana después del tratamiento.

Como se describió anteriormente, el componente piojicida de la invención es diflubenzurón. La acción insecticida del diflubenzurón se debe a la interferencia con la síntesis y/o depósito de quitina. Una falla para sintetizar la quitina detiene el proceso de muda en los piojos juveniles, conduciendo finalmente a la muerte del insecto. Sin embargo, como una consecuencia de su modo de acción, solamente se aniquilan las etapas inmaduras del parásito mediante el tratamiento. Por consiguiente, es importante que todos los piojos detectados en las ovejas tratadas en la semana 12 en el estudio descrito eran adultos. No se observaron juveniles. La invención, cuando se aplica como un rocío después del desgarre en la dosis mínima, demostró una eficacia muy alta contra el piojo mordedor de ovejas (B. ovis). La lluvia antes o después del tratamiento no tuvo ningún efecto negativo sobre la eficacia. También se llevan a cabo evaluaciones de campo a gran escala en la evaluación de un producto, tal como la invención. Los rebaños de ovejas infestadas por piojos (aproximadamente 1000 ovejas por rebaño), se tratan con el producto de prueba en el índice de dosis normal propuesto, y luego se inspecciona un grupo representativo de ovejas (como se describe anteriormente), a intervalos regulares después del tratamiento, con el fin de confirmar la eficacia. Este estudio debe progresar durante cuando menos 20 semanas. Se condujo un estudio a través de tres granjas comerciales utilizando 3,300 ovejas Merino. Se confirmó la alta eficacia del producto de prueba contra las poblaciones de piojos mordedores de ovejas. Eficacia (%) * semana después del tratamiento.

NE = No Evaluado.

La eficacia del 100 por ciento exhibida en la evaluación de campo dentro de 5 a 6 meses de tratamiento, confirma que el producto es adecuado para controlar con éxito las infestaciones por piojos.

Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un producto de combinación para controlar plagas de insectos en un mamífero, el cual comprende una cantidad insecticidamente efectiva de diflubenzurón y diciclanil, y vehículos o diluyentes adecuados.

2. El producto de combinación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque está en la forma de una formulación tópica para el control simultáneo de infestaciones por piojos y la prevención de ataques de moscardas en ovejas y cabras, el cual comprende una cantidad insecticidamente efectiva de cada uno de los dos ingredientes activos diflubenzurón y diciclanil, y vehículos o diluyentes adecuados.

3. El producto de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque es una suspensión/emulsión (suspoemulsión) de aceite en agua o de agua en aceite.

4. La formulación tópica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizada porque controla moscas que sean resistentes a los insecticidas de organofósforo y basados en diflubenzurón.

5. La formulación tópica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, la cual es tolerante a la lluvia.

6. La formulación tópica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en la forma de una formulación vertida, aplicada, o rociada, la cual consiste en una s u s p o e m u I s i ó n que comprende una cantidad insecticidamente efectiva de cada uno de los dos ingredientes activos diflubenzuron y diciclanil, y que además comprende cuando menos un tensoactivo, un emulsionante, un conservador, un sinergista, un antioxidante, un componente oleoso, un solvente, un viscosante, un neutralizante, y o p c i o n a I m e n te uno o más excipientes seleccionados a partir del grupo que consiste en un agente colorante y un agente a n ti e s p u m a n te .

7. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, la cual comprende diflubenzuron en el intervalo del 0.05 al 2.5 por ciento (peso/ volumen), de preferencia del 1.0 al 2.0 por ciento (peso/ volumen), idealmente de aproximadamente el 1.5 por ciento (peso/volumen), y diciclanil en el intervalo del 4.0 al 6.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 4.5 al 5.5 por ciento (peso/volumen), idealmente de aproximadamente el 5 por ciento (peso/volumen).

8. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con la reivindicación 6, la cual comprende un tensoactivo adecuado en el intervalo del 0.15 ai 10.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.2 al 4.0 por ciento (peso/volumen), idealmente de aproximadamente el 0.25 por ciento (peso/ volumen).

9. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 y 7, la cual comprende un emulsionante adecuado en el intervalo del 0.01 al 0.30 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.05 al 0.15 por ciento ( eso/volumen), de manera ideal de aproximadamente el 0.08 por ciento (peso/ volumen).

10. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, la cual comprende uno o más conservadores adecuados en el intervalo del 0.35 al 0.60 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.40 al 0.50 por ciento (peso/volumen), de manera ideal de aproximadamente el 0.45 por ciento (peso/volumen).

11. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, la cual comprende un sinergista adecuado en el intervalo del 0.01 al 0.09 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.03 al 0.07 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.05 por ciento (peso/volumen).

12. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, la cual comprende un antioxidante adecuado en el intervalo del 0.01 al 0.09 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.03 al 0.07 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.05 por ciento (peso/volumen).

13. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, la cual comprende un componente oleoso adecuado en el intervalo del 5.0 al 20.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 7.0 al 15.0 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 10 por ciento (peso/volumen).

14. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, la cual comprende un solvente adecuado en el intervalo del 5.0 al 30.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 10.0 al 25.0 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 20 por ciento (peso/volumen).

15. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, la cual comprende un agente antiespumante adecuado en el intervalo del 0 al 0.05 por ciento (peso/ volumen), de preferencia del 0.2 al 0.4 por ciento (peso/ volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.03 por ciento (peso/volumen).

16. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, la cual comprende un viscosante adecuado en el intervalo del 0 al 4.0 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 1.0 al 3.0 por ciento ( p e so/ vo I u m e n ) , y de manera ideal de aproximadamente el 2.0 por ciento (peso/ volumen).

17. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 15, la cual comprende un agente colorante adecuado en el intervalo del 0 al 0.05 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.005 al 0.02 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.01 por ciento (peso/ volumen).

18. La formulación vertida, aplicada, o rociada de acuerdo con la reivindicación 6, que consiste en una dispersión acuosa o suspoemulsión de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 16, la cual comprende un neutralizante adecuado en el intervalo del 0 al 0.06 por ciento (peso/volumen), de preferencia del 0.01 al 0.05 por ciento (peso/volumen), y de manera ideal de aproximadamente el 0.03 por ciento (peso/ volumen).

19. El uso de cualquiera de las formulaciones reclamadas en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, para el control simultáneo de infestaciones por piojos y la prevención de ataques de moscardas en ovejas y cabras.

20. El uso de una formulación como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el tratamiento de ovejas y cabras contra la infestación por piojos y moscardas.

21. Un método para controlar la infestación por piojos y moscardas en ovejas y cabras, el cual comprende la administración de una formulación como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, a una o más áreas pequeñas de la lana o fibra del animal.

22. Un proceso para la preparación de una formulación como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, el cual comprende: (a) la preparación de una fase de gel mediante la mezcla de un solvente adecuado, conservador, y un emulsionante adecuado, con agua; (b) la preparación de una fase oleosa mediante la combinación de un aceite de triglicérido adecuado con un conservador antioxidante y un viscosante y/o estabilizante; (c) y transferir la fase de gel y la fase oleosa a un recipiente de mezcla, y homogeneizar ambas fases; (d) la preparación de la fase activa se hace mezclando un sinergista, solvente, tensoactivo, y los ingredientes activos, con agua, y se muele la mezcla hasta que se obtenga una suspensión sin grumos; (e) la preparación de la formulación final mediante la mezcla de la fase homogeneizada del paso (c), la fase activa del paso (d), y el agente colorante; (f) ajuste del pH, y (g) ajuste hasta el volumen final con agua.