WO2016024855A1 - Composición farmaceutica en emulgel de ivermectina para uso veterinario como sistema promotor y bioadhesivo en el tratamiento antiparasitario, y metodo para obtener la misma - Google Patents

Composición farmaceutica en emulgel de ivermectina para uso veterinario como sistema promotor y bioadhesivo en el tratamiento antiparasitario, y metodo para obtener la misma Download PDF

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Juan Pablo MARTÍNEZ LABAT
Susana Elisa MENDOZA ELVIRA
Gustavo VIDAL ROMERO
Víctor Andrés TRENADO HERNÁNDEZ
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Universidad Nacional Autónoma de México
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Definitions

  • the present invention is related to the principles and techniques used in the Veterinary Pharmaceutical Industry for the treatment of parasites in small and large species, and more specifically, it is related to a pharmaceutical composition in emulget of ivermectin for veterinary use as a bio-ad promoter system percotic application, being a new alternative for antiparasitic treatment; also, the invention is related to the method of obtaining said composition.
  • Ivarmectin is a modified form of a macrocyclic compound called avermectin derived from the fungus B pt & m c averm s. It has a structure similar to macrolide antibiotics but lacks arsf ⁇ baetenana activity. However, it is very active against a wide variety of parasites that infect animals and humans, including nematodes, mites and insects in ios that inhibit the neurotransmisof gamma amsnofou ⁇ iric acid causing paralysis paralysis, so they have anthelmintic properties.
  • the fermentation products of Actinomsceto Stmptom and m av®rm ⁇ correspond to four pairs of related homologous compounds, of which four, avermectin B1 is the most important since it is produced in greater quantity and from which the ivermecüna semisirrtetic derivative has been obtained.
  • Ivermectin is 22,23-dihydroavermectin B1, it is a white to yellowish white crystalline powder, snsofubie in water but soluble in methane!
  • ivarmectin has a broad spectrum of activity against adult and larval states of parasitic nematodes and arthropods in domestic animals and their mode of action make them fully active against parasites resistant to other anthelmintics.
  • avermeotins activate the chloride channels activated by giutamaio by means of a specific binding site and that affect motility and pharyngeal pumping in parasitic nematodes.
  • the mode of action of avermeotins is the selective paralysis of the parasite due to an increase in muscle permeability to chloride ions.
  • avermecins potentiate the effects of glutamate, and at high concentrations directly open the channels activated by glutamate.
  • the drug has few effects on adult parasites, but it affects the developing larvae and blocks the outflow of microfilariae from the uterus of adult vermes.
  • avermectinase The selective therapeutic effect of avermectinase can be explained by an action on glutamafo-cioruro channels that are present in parasitic nematodes and not in the animal host, which is added to the fact that in GA8A-mediated neurotransmission mammals is limited to central nervous system, and because the endectocidal macrolides do not easily cross the blood brain barrier, they explain the fact that these anthelmintics have a wide safety margin.
  • the intimate anthelm activity of the drug on the parasite is related to the presence of affective concentrations at the site of action, in terms of level and duration.
  • Macroclical iactones are characterized by having a persistent anthelmintic effect against gastrointestinal namatodes in ruminants and by their potent antiparasitic activity at very low doses against nematodes and pathogenic ectoparasites of domestic animals.
  • the ⁇ vermeetina has an exemplary spectrum of activity against many ectoparasites of domestic animals.
  • the pharmacokinetic and activity of averrnectins and mtlbemioins are particularly influenced by the physicochemical properties of active molecules. It is known that the excipient significantly influences the speed and duration of the drug absorption process and can modify the plasma concentration profile.
  • Ivermectin is a highly ipophilic drug that is adequately absorbed when administered either parenterally, topically or orally, widely distributed in the body. It is concentrated in the adipose tissue from where it is slowly released and subsequently a fraction of it is transformed into less fat soluble metabolites.
  • Pou ⁇ -on skin applications consist of spilling the product on the dorsal midline of the animals, distributed throughout the body, reaching the places where the parasites are found. This technique is recommended to apply in places where there is no ease of handling animals, as it offers several advantages; the secretions of the sweat and sebaceous glands can be adhered on the surface of the animal's body form an emulsion that acts as a vehicle to increase the dermal distribution of the active substance, the formulations act on the parasites by contact and by means of the vapors that emanate, forming an atmosphere that surrounds the body of the treated animal.
  • the concentration of the active substance in a pour-on as considerably higher than in a spray or implant.
  • Veterinary controlled release systems are, by necessity, innovative in their design in their formulas, due to the requirements in the release of the drug or the medium in which it will be found. Compared to controlled release products in humans, veterinary products are designed to release the drug over very long periods (weeks or months compared to hours or days). Veterinary release systems are usually manufactured with polymers, the four are istorial ⁇ biocompatib ⁇ idad, are biologically inert, have regulatory approval and are not expensive, such polymers can be blodegradable or non-biodegradable.
  • Semisolid pharmaceutical preparations can be defined as a product intended for the application of the skin or mucous membranes and some s
  • semi-solid dosages are complex formulations that have complex structural elements.
  • Oil-in-water and water-to-oil emulsions are widely used for their therapeutic properties and as vehicles for the delivery of various drugs on the skin. Emulsions have a certain degree of elegance and are easy to wash if desired. Also a high capacity to penetrate the skin. In addition, the fomiulator can control the viscosity, appearance and degree of smoothness of cosmetic or dermatological emulsions. Oil-in-water emulsions are the most commonly used as a handle of easily washable drugs, and usually for cosmetic purposes, while water-in-oil emulsions are widely used for dry skin treatments and emollient applications.
  • Gels are semi-solid systems, which contain a polymorphic matrix (whether natural or synthetic gums) cross-linked and organized three-dimensionally suspended in a liquid, retained through the addition of a geixing agent. They generally contain a low concentration of the polymer (less than 10% s usually between 0.5 and 2%, depending on the polymer). Gels are an intermediate state of matter containing solid and liquid components.
  • the USP defines gels as a semi-solid system composed of small inorganic particles or large organic molecules interpenetrated by a liquid.
  • a gel In the Pharmacopoeia of the United Mexican States (FEU), a gel is defined as a semi-solid preparation that contains the active substance (s), usually consisting of macromolecules dispersed in a liquid that can be water, alcohol or oil, which they form a network that traps the liquid and restricts its movement, therefore, they are viscous preparations.
  • active substance usually consisting of macromolecules dispersed in a liquid that can be water, alcohol or oil, which they form a network that traps the liquid and restricts its movement, therefore, they are viscous preparations.
  • s active substance
  • a liquid can be water, alcohol or oil
  • emulgels are emulsions, either of the oil-in-water or water-in-oil type, which are geiifscated by the combination with a geliflcania agent. It has a high acceptance by the patient since they possess the aforementioned advantages of emulsions and geies. . Therefore, they have recently been used as vehicles for the administration of various drugs on the skin.
  • the invention provides pour-Qn formulations of giieo ⁇ -ether base comprising a composition comprising a fascioicide, such as, for example, clorsu ⁇ on (4 ⁇ amino-6-tdloroeteni ⁇ -1, 3-diene disulfonamide) and / or a maerolide or antiparasitic anthelmintic agent.
  • a fascioicide such as, for example, clorsu ⁇ on (4 ⁇ amino-6-tdloroeteni ⁇ -1, 3-diene disulfonamide) and / or a maerolide or antiparasitic anthelmintic agent.
  • the invention provides pour-on formulations comprising at least one active agent, a glycol ether, and a stability enhancer. This invention also provides methods for eradication, control, and / or preventing infestation of parasites in animals, such as cows and sheep.
  • compositions for controlling parasites comprise a combination of ivermedin, abamectin, aibendazole suifoxide and trichlorfon and the use of such compositions in the preparation of a medicament for controlling endoparasites.
  • US Pat. No. 8,482,425 refers to a method and a composition against parasites, and in particular, ecoparasites, and preferably also endoparasites of small mammals, and in particular, dogs and cats,
  • the composition contains a compound (A) of formula ⁇ ! ⁇ and a compound (B) consisting of an endectoparasiticide of the iactone maoroclcllca type.
  • US Pat. No. 6,981,801 provides topical veterinary formulations, such as spot-on and pour-on formulations, which are used in the treatment, control and prevention of infections of ando and ectoparasites in warm-blooded animals or birds, such as horses. , cattle, sheep, pigs and pets.
  • This invention also provides a method for increasing the bioavailability of an anthelmintic agent contained in the formulation, which is susceptible to first-pass metabolism in a warm-blooded animal or bird.
  • Topical formulations of the invention comprise, for example, at least one macrolide anthelmintic compound and a second anthelmintic agent, for example, praz ⁇ quante ⁇ , moranlel and / or pirant!
  • the Patenta North American Series No, 8,119,150 provides a safe and effective insecticidal composition suitable for the treatment of a subject infested with an amphotropic parasite or to prevent infestation by an arthropod.
  • the insecticidal composition is a frothy composition, including a first insecticide; at least one organic carrier selected from an organic hydrophobic carrier, a polar solvent, an emollient and mixtures thereof, in a concentration of about 2% to about 5%, or about 5% to about 10%, or about 10% at about 20%, or about 20% to about 50% by weight; about 0.1% to about 5% by weight of a tensoactsvo agent; about 0.01% to about 5% by weight of at least one polymeric agent selected from a bo-adhesive agent, a gelling agent, a film-forming agent and a phase change agent, and (5) a liquefied propellant gas or tablet a concentration of about 3% to about 25% by weight of the total composition.
  • the patent is not related to the subject of the present invention, since it is a foamy system containing an insecticide intended for the elimination and prevention of arthropod parasites, such as spiders, lice or other insects. In addition to being proposed for human use, and therefore, it is not the same field of application.
  • US Patent Application Serle Mo. US20050191343 refers to reversing micellar formulations for the delivery of hydrophobic or lipophilic compounds, particularly therapeutic compounds.
  • DG ⁇ E diethylene glycol monoethyl ether
  • Ivermectin permeaclone It was effectively improved in carriers with low proportions of DG E, but the magnitude of the improvement in permeaclone decreased as the proportion of DGIV1E increased, and permeaclone was accompanied by the formation of ivermectin skin accumulations. That the flow and cutaneous accumulation of ivermectin were sensitive to the DGME concentration gradient across the skin. This suggested that ivermectin It is impregnated with DGME, in which it is very soluble. Therefore, the mechanism of improvement involves the solubilization of ivermectin by PGME and the transport of 0GME by itself through the skin.
  • DGME seems to be a potential carrier for topical administration of ivermectin by transport across the foot! and through the formation of ivermectin skin accumulations.
  • all of them have disadvantages, such as; the effects and duration levels of the therapeutic effect are less than desired; some of them are limited to species of small animals such as dogs, cats and some birds; another one is intended for use in humans; Among other disadvantages.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition of ivermectin in emulgei combines the incorporation of an aqueous phase that includes an agent with oio-adhesive properties and another with promoter properties, wherein said aqueous phase is dispersed in the oil phase in which The active substance is dissolved, which will result in a system that reflects a controlled release.
  • the pharmaceutical composition described in the present invention is a very important alternative, since it combines the following effects;
  • Bio-adhesion which helps reduce the motility and reproduction of the infesting parasites, increasing the stay of the product on the skin of the animals;
  • Absorption promoter it has been shown that incorporating an absorption promoting agent increases the skin permeability of active substances, since a greater permeability of the drug can be obtained by attacking the parasites housed in the host;
  • Y, c) controlled release since it is a biphasic system (oil / water), the release of the active substance is dependent on its diffusion through the oil phase that includes the ge !, so that this characteristic is used as an alternative to the antiparasifario treatment of small and large species of animals.
  • the pharmaceutical composition in emulojei B pow * on * comprises: at least one antiparasitic active ingredient that is responsible for providing the pharmacological therapeutic effect; an agent with bio-adhesive properties that helps reduce motility and reproduction gives the infesting parasites, increasing the stay of the product on the skin of the animals; an agent with permeadon or absorption promoting properties that helps to increase the skin permeability of the active substance; a surfactant or surfactant, which is adsorbed and inferred by oil-water, and as a consequence, the molecules of said surfactant form a kind of "cross * between the polar phase (water) and the non-polar phase (oil ), thus making the transition between both phases less abrupt; an oil that will form the oil phase of the emulsion and is the one that will incorporate the active principle; and, a neutralizing agent that will allow the formulation to be applicable, in addition to increase the viscosity of the system making it more transparent.
  • the present invention also relates to the method for obtaining the pharmaceutical composition in ivermectin emulgei, which comprises the steps of preparing the aqueous and oily phases, as well as preparing the emulgei.
  • a further object of the present invention is to provide the pharmaceutical composition of ivermectin in emulgel that can be used in antiparasitic treatment in small and large species of animals.
  • the present invention is to provide a method for obtaining the pharmaceutical composition of ivermectin in emulgel.
  • Figure 1 is a graph showing the permeation kinetics of ivermecline in-vitro through bovine skin, wherein said ivermectin is included in the pharmaceutical composition developed in accordance with a particularly preferred embodiment of the present invention
  • Figure 2 is a graph showing the bio-adhesive gei with different amounts of glycerin added.
  • the pharmaceutical composition of ivermectin which is described in a particularly preferred embodiment of the present invention, differs from the formulations found in the state of the art and which are commercially available on the market today, since said pharmaceutical composition in emulgei combines the incorporation of an aqueous phase that includes an agent with bioactive properties and another with promoter properties, wherein said aqueous phase is dispersed in the oil phase in which the active ingredient is dissolved, whereby a system will be obtained It reflects a controlled release.
  • the pharmaceutical composition that is described and claimed in the present invention is a very important alternative, since it combines the following effects: a ⁇ Bio ⁇ adhesion: which helps reduce the mofity and reproduction of the infesting parasites, increasing the stay of the product on the skin of animals; b) Absorption promoter; It has been shown that by incorporating an absorption promoting agent skin permeability of active substances "increases as it can obtain a higher drug permeability parasites attacking housed in the host; and, cj Controlled Ubemreassure: since it is a two-phase system (oil / water), the release of the active substance is dependent on its diffusion through the oil phase that includes the ge !, so that this characteristic is used as an alternative to the antiparasitic treatment of small and large animal species.
  • the semi-solid pharmaceutical composition ⁇ emulgel "pour-Qn" being stable is very useful in veterinary medicine, since it combines the advantages of two pharmaceutical forms (gei and emulsion) in one, providing an improvement in the therapeutic treatment and infection prophylaxis caused by parasites.
  • Said pharmaceutical composition to incorporate into its formulation a permeation promoting agent does not require specialized personnel for topical application in a single dose.
  • the pharmaceutical composition in "pour-ori" emuigei described in the particularly preferred embodiment of the present invention it comprises: at least one active antiparasitic principle that is responsible for providing the pharmacological therapeutic effect; an agent with foio-adhesive properties that helps reduce the mobility and reproduction of the infesting parasites, increasing the stay of the product on the skin of the animals; an agent with promoter properties of parmeation or absorption that helps to increase the skin permeability of the active ingredient; a surfactant or surfactant, which is adsorbed on the oil-water inferred, and as a consequence, the molecules of said surfactant form a "bridge" speci fi cation between the polar (water) phase and the non-polar (oil) phase ), thus making the transition between both phases less abrupt; an oil that will form the oil phase of the emulsion and is the one that will incorporate the active substance; and, a neutralizing agent whose function is to put the system at pH's close to neutrality in
  • the at least one antiparasitic active ingredient is ivermectin and is present in the pharmaceutical composition in emulgei " ⁇ - ⁇ " in a concentration ranging from 0.2 to 1% w / w, preferably 0.5% w / w.
  • the agent with bio-adhesive properties is present in the pharmaceutical composition in emuige ⁇ 'pour-on "in a concentration ranging from S to 10% w / w, preferably 8.26% w / w, wherein said agent can be the classic ones Hydrocolloid forms of multiple and varied technological use, which are selected from the group comprising: tragacanth gum (alia concentration), guar gum, karaya gum (high concentration), sodium alginate, gelatin, chitosan; cellulose derivatives such as methylcellutoea (low molecular weight), carboxymethyl cellulose sodium (high molecular weight), hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, poliefiienglycols (high molecular weight), polyvinyl alcohol, Cartoopot 940, polymers and copolymers of aerobic and methacrylic acid, polycyanoienanthiates, pollcarbophil, or any other substance with bloading properties; Carbopol 940 is
  • the main advantage of adhesive systems is the possibility of increasing the residence time in-si ⁇ u, this reduces the number of applications, which ideally leads to the retention of the system on the biological surface, where the active can be released for absorption, with a consequent increase in b ⁇ odsspon bility.
  • the agent with permeation or absorption promoting properties is present in the pharmaceutical composition in emulgel "pour-on" in a concentration ranging from 0.05 to 15% vv, preferably 10% v / v; wherein said agent is selected from surfactants or surfactants, organic solvents, unsaturated fatty acids and some organic materials.
  • the most effective promoters are non-ionic surfactants, preferably fatty esters derived from sorb toi, and more preferably sorbitan aureate; or, organic solvents that have an HLB value (acronym for Hidrophic-üpophle Balance) of between 8 and 30, which are selected from the group comprising: glycerol ester chemicals, polygScerol esters, fatty acid esters of alkyl, ethoxylated, ethoxylated sorbitan esters of alcohol, lanolin ethoxylates, ethoxylated fatty methyl esters and aicanolamides, or any other substance with a promoter properties on the skin; preferably selecting Transcuto *
  • a permeation or adsorption promoting agent is incorporated because the skin opposes natural resistance to the passage of exogenous substances, so it is necessary to include in the topical or transdermal formulations substances that increase the splitting and diffusion of Fairy or hydrophobic Ispofslica substances or through of the permeability barrier, said promoters also act as e-sufiactants in the emulgei.
  • the e-surfactants are used in microemulsions and their role is to lower the surface tension and have a small negative value in which the ntarphase could expand to form fine dispersed drops and subsequently adsorb more surfactant and co-surtaetante, until the volume of concentration is quite depleted to return to a positive interfacial tension value.
  • the surfactant or surfactant is present in the pharmaceutical composition in emulgei "paur-on" and a concentration ranging from 0.05 to 15% vv, preferably between 0.1 and 10% v / v, wherein said surfactant is selected from the group that comprises Plutonium F88, Tween ® 80, Tween ® 80, Span ® 60, Span ® 80; preferably using Plutonium P88.
  • the oil is present in the pharmaceutical composition in emulgei "pour-on * in a concentration ranging from 1 2 to 55.5% w / v, preferably 27.8% wt; wherein said oil is preferably selected from medium chain frigllérides, which they are fats of vegetable origin, especially obtained from coconut and palm oil, preferably using Capiex ® 200.
  • the substance of etheceton was the medium chain triglycerides, this because diebQ compound has very particular properties on the type of oils, since it has a great compatibility with the skin, having cutaneous tolerance. This type of substance is widely used for the elaboration of semi-solid systems such as emulsions and ointments.
  • semi-solid systems such as emulsions and ointments.
  • the neutralizing agent is present in the "pour-on" emulgel pharmaceutical composition in a concentration ranging from 0.1 to 2.0% v / v s preferably from 0.1 to 1% v / v; using any strong or moderate alkali or base, being selected from the group comprising sodium hydroxide, potassium hydroxide, ammonium hydroxide, borax, monoepanolamine, diethanolamine, triethanolamine; preferably using triethanolamine as a neutralizing agent.
  • one of the novel features of the pharmaceutical composition of the present invention is its pharmaceutical form, which is emulgel, where the ge! It is incorporated into the aqueous phase, while the active ingredient is incorporated into the oil phase.
  • the present invention also provides the method for obtaining the pharmaceutical composition m emulgel of ivermectsna, which comprises the steps of:
  • humectants such as glycerin can absorb water from the skin, increasing the water content in the comeo stratum and therefore decreasing its resistance;
  • step (f) Add to the solution obtained in step (e) above an amount ranging from 0.5 to 2.0 ml s preferably 1.1 ml of the neutralizing agent, preferably triefanolamlna, making the addition drop by drop and stirring constantly to finally get a ge! opalescent,
  • the neutralizing agent preferably triefanolamlna
  • svermectin 0.5g was dissolved as an active ingredient in 27.6m of Capte * ® 200, maintaining a temperature of 45 ° C and stirring constantly with a magnetic bar until complete dissolution, taking a time of between 30 and 4S minutes.
  • the oil phase was added little to the aqueous phase while constantly stirring its total incorporation, where both phases were at the same time. temperature of 40 ° C, and stirring was continued until it reached room temperature, ®m finally get ⁇ I emulgel.
  • Oil phase the active ingredient (ivermectin) was dissolved in the medium chain triglycerides (CT) or isopropyte mlristate ⁇ PM t by its acronym m English) as an oil phase, according to the system that was prepared (see table 1), it was stirred with a magnetic bar at a temperature of 4S * C until its dissolution ⁇ 30 a 45 minutes).
  • the surfactant (Span® 30 or 60) was added at the same temperature, homogenizing with a magnetic bar.
  • Aqueous phase 10g of Carbopol 940 were placed in 100ml of distilled water and allowed to humidify for 24 hours. Subsequently, it was homogenized with a variable speed agitator with a serrata-type propane for the formation of an airless gei. Subsequently, in a beaker they were mixed to! Gei from Carbo-pol 940, glycerin and distilled water. It was mixed with a variable speed stirrer with marine propeller until the components were homogenized.
  • the viscosity By increasing the molecular weight of the polymers or their concentration, the viscosity also increases.
  • the gel was chosen with a concentration of 8.26% of Carbopol 940 in water, because it was intended to obtain a system with a viscosity capable of having various characteristics » among them; administered in an easy and practical way, high handling power during its formulation. Viscosities with concentrations of polymer greater than 0% ⁇ pv ⁇ in water, they do not allow the manipulation of the gel for its potential application as a "poar on" system.
  • the present invention also relates to the use of the pharmaceutical composition comprising IverrnecBna in emulgei for the manufacture of a medicament for the treatment of parasitic diseases.
  • the following methodology was approved by the FES-Cuautitian Ethics Committee (CUCHI) and in accordance with international standards on animal care and bear in experimental procedures.
  • the animals were given commercial feed in "peliets s and t ⁇ water likHum, three dogs of four months of age and with an approximate weight of 12kg were induced infection by Ami st & mB c inum orally with a single dose of 200 larvae active.

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: al menos un principio activo antiparasitario que es el encargado de proveer el efecto terapéutico farmacológico; un agente con propiedades bio-adhesivas que ayuda a reducir la motilidad y reproducción de los parásitos infestantes, aumentando la estancia del producto sobre la piel de los animales; un agente con propiedades promotoras de permeación o absorción que coadyuva a incrementar la permeabilidad cutánea del principio activo; un agente surfactante o tensoactivo, el cual es adsorbido en una interfase aceite-agua, y como consecuencia de ello, las moléculas de dicho agente tensoactivo forman una especie de "puente" entre la fase polar (agua) y la fase no polar (aceite), haciendo así que la transición entre ambas fases sea menos brusca; un aceite que va a formar la fase oleosa de la emulsión y es quien va a incorporar al principio activo; y, un agente neutralizante.

Description

COMPOSICIÓN FARMACEUTICA EN EMULGEL DE IVE MECTtNA PARA USO
VETERINAR O CO O SISTEWA PROMOTOR Y BÍOADHE8IVO H EL
TRATAMIENTO ANTIPARASITARIO, Y METODO PARA OBTENER LA MISMA
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención está relacionada∞n los principios y técnicas utilizadas en la Industria Farmacéutica Veterinaria para el tratamiento antiparasüario en pequeñas y grandes especies, y más específicamente, está relacionada con una composición farmacéutica en emulget de ivermectina para uso veterinario como sistema promotor bio-ad tesivo de aplicación percotánea, siendo una nueva alternativa para el tratamiento antiparasitario; asimismo, la invención está relacionada con el método para obtener dicha composición.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La ivarmectina es una forma modificada de un compuesto macrocícíico llamado avermectina derivado del hongo B pt&m c averm s. Presenta una estructura similar a ios antibióticos macrólidos pero carece de actividad arsfíbaetenana. Sin embargo, es muy activa contra una amplia variedad de parásitos que infectan a animales y al humano, incluyendo nematodos, ácaros e insectos en ios que inhibe el neurotransmisof ácido gamma amsnofouíirico provocando parálisis fiácida, por lo que tienen propiedades antihelmínticas.
Los productos de fermentación del actinomsceto Stmptomy m av®rmÍ corresponden a cuatro pares de compuestos homólogos relacionados, de los cuates la avermectina B1 es el más importante ya que se produce en mayor cantidad y del cual se ha obtenido el derivado semisirrtetico ivermecüna. La ivermectina es la 22,23- dihidroavermectin B1 , es un polvo blanco cristalino a blanco amarillento, snsofubie en agua pero soluble en metano! y etanoi ai 95%, La ivarmectina pose© un amplio espectro de actividad contra estados adultos y larvarios de nematodos y artrópodos parásitos en ios animales domésticos y su modo de acción ia hacen completamente activa contra parásitos resistentes a otros antihelmínticos.
Originalmente se pensaba que los endectocidas macrólidos aumentaban la liberación de ácido gamma-amino butírico (OABA) desde ios sinaptosomas del sistema nervioso, lo que a su ve£ permitía la activación de los canales de cloruro.
En la actualidad se sabe que en los invertebrados, estos compuestos activan ios canales de cloruro activados por giutamaío por medios de un sitio de unión especifico y que afectan la motilidad y el bombeo faríngeo en los nematodos parásitos. El modo de acción de las avermeotinas es la parálisis selectiva del parásito por aumento de ia permeabilidad muscular a los iones cloruro. A bajas concentraciones las avermecíinas potencian los efectos del glutamato, y a altas concentraciones abren directamente los canales activados por glutamato. El medicamento iene pocos efectos en parásitos adultos, pero afecta a las larvas en desarrollo y bloquea la salida de microfilarias del útero de los vermes adultos.
El efecto terapéutico selectivo de las avermectinaa se puede explicar por una acción sobre los canales glutamafo-cioruro que están presentes en los nematodos parásitos y no en el huésped animal, lo qye sumado al hecho de que en mamíferos ia neurotransmisión mediada por GA8A está limitada al sistema nervioso central, y debido a que los macrólidos endectocidas no atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica, explican el hecho que estos antihelminticos tengan un amplio margen de seguridad. La actividad antihelm íntica del fármaco sobre el parásito está relacionada cor* la presencia de concentraciones afectivas en el sitio de acción, en términos de nivel y duración.
Las iactonas macroclcllcas se caracterizan por poseer un persistente efecto antihelmíntico contra namatodos gastrointestinales en rumiantes y por su potente actividad antiparasitaria a muy bajas dosis contra nematodos y ectoparásitos patógenos de animales domésticos. Dentro de estas, ta ívermeetina posee un amplo espectro de actividad contra muchos ectoparásitos de animales domésticos.
La farmaoocinétlca y actividad de las averrnectinas y mtlbemioinas se ven particularmente influenciadas por las propiedades fisicoquímicas de las moléculas activas. Se sabe que el excipiente influye significativamente en la velocidad y duración del proceso de absorción del fármaco y puede modificar el perfil de concentración plasmática.
La ruta de administración de los fármacos antihelmínticos puede afectar su distribución, la biodisponíbidad y persistencia de sus concentraciones en ei organismo. La ivermectína es un fármaco altamente iipofílico que es absorbida adecuadamente cuando de administra ya sea por vía parenteraí, tópica u oral, distribuyéndose ampliamente en el organismo. Se concentra en el tejido adiposo desde donde es liberada lentamente para posteriormente una fracción de ella ser transformada en metabolitos menos liposolubles.
Las aplicaciones cutáneas pouí-on consisten en derramar el producto sobre la línea media dorsal de ios animales, distribuyéndose por todo el cuerpo, alcanzando ios lugares donde se encuentran los parásitos. Esta técnica se recomienda aplicar en lugares donde no exista la facilidad de maneja a ios animales, ya que ofrece varias ventajas; se puede adherir sobre la superficie del cuerpo del animal las secreciones de las glándulas sudoríparas y sebáceas forman una emulsión que actúa como vehículo para aumentar la distribución dérmica de las sustancia activa, las formulaciones actúan sobre los parásitos por contacto y por medio de los vapores que emanan, formando una atmósfera que rodea el cuerpo del animal tratado. La concentración de ia sustancia activa en un pour-on as considerablemente más alta que en un spray o implante. Muchos animales secretan un seos aceitoso, esto es necesario para una formulación que contiene un solvente orgánico, un surfactante y/o un agente de absorción a menos que ia sustancia activa sea soluble o raiscibíe en el sebo. El sebo empieza a emulsificar con el sudor hasta que el poro del folículo está lleno, asi como la piel del animal y las partes debajo del pelo.
El propósito de formular un fármaco dentro de una forma de dosificación de liberación controlada veterinaria es para producir un producto en el cual el fármaco se libere en un tiempo predeterminado y cumpla con las condiciones terapéuticas veterinarias. Los sistemas veterinarios de liberación controlada son, por necesidad innovadores en su diseño en sus fórmulas, debido a los requisitos en la liberación del fármaco o el medio en el cual se encontrará. Comparando con los productos de liberación controlada en humanos, los productos veterinarios son diseñados para liberar el fármaco en periodos muy largos (semanas o meses comparando con horas o dias). Los sistemas de liberación veterinaria son fabricados usualmeníe con polímeros, los cuates presentan istorias <le biocompatibííidad, son biológicamente inertes, tienen aprobación regiílatoria y no son caros, tales polímeros pueden ser blodegradables o no biodegradables.
Las preparaciones farmacéuticas semisólidas pueden ser definidas como un producto previsto para ia aplicació e ia piel o en ías membranas mucosas y algunas s
veces tienen efecto sistémico desde el sitio de aplicación. En general las dosificaciones semisóiídas son formulaciones comptejas que tienen elementos estructurales complejos.
Las emulsiones aceite en agua y agua an aceite son ampliamente usadas por sus propiedades terapéuticas y como vehículos para la entrega de varios fármacos en la piel. Las emulsiones poseen cierto grado de elegancia y son fáciles de lavar si m e que se desee. También una alta capacidad de penetrar en ¡a piel. Además, el fomiulador puede controlar la viscosidad, apariencia y el grado de untuosidad da emulsiones cosméticas o dermatológicas. Las emulsiones aceite en agua son de las más usadas como ase de fármacos fácilmente lavables, y por lo general, con propósitos cosméticos, mientras que las emulsiones agua en aceite son empleadas ampliamente para tratamientos de piel seca y aplicaciones emolientes.
Los geles son sistemas semisóiídos, que contienen una matriz poiimérsca (ya sean gomas naturales o sintéticas) entrecruzada y organizada trí-dimensionalmente suspendidas en un liquido, retenidos a través de la adición de un agente geíiíicante. Generalmente contienen una baja concentración del polímero (menos del 10 %s usuaimente entre 0.5 y 2%, según el polímero). Los geles son un estado intermedio de la materia conteniendo componentes sólidos y líquidos. ta USP define a ios geles como un sistema semisólido compuesto por pequeñas partículas inorgánicas o por grandes moléculas orgánicas ínterpenetradas por un líquido.
En la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEU ), se define un gel como una preparación semisólida que contiene el o ios principios activos constituidos, por lo general, por macromoiéculas dispersas en un liquido que puede ser agua, alcohol o aceite,, que forman una red que atrapa al liquido y que restringe su movimiento, por lo tanto, son preparaciones viscosas. Para los consumidores suelen ser atractivos, ya que presentan una magen limpia, pur y natural, proporcionan una sensación fresc y no grasosa, permitiendo e contacto ele los ingredientes activos con la piel sin ocluirla y poseen buen espesamiento y eficiente suspensión e partículas insolubles.
Así, los emulgeles son emulsiones, ya sea del tipo aceite en agua o agua en aceite, que son geiifscados por la combinación con un agente geliflcanía, Tiene una alta aceptación por el paciente ya que poseen las ventajas anteriormente mencionadas de las emulsiones y los geies. Por lo tanto, se an utilizado recientemente como vehículos para la administración de varios fármacos en la piel.
En el estado de la técnica existe una gran diversidad de documentos relacionados con la materia de la presente invención, tal es ai caso de la Publicación Internacional No. WO/20Q9/0706e? que se refiere a formulaciones farmacéuticas y veterinarias que ofrecen una mayor solvencia y estabilidad para ios agentes farmacéuticos y veterinarios para su administración a ios animales, especialment los rumiantes. Además, la invención se refiere a formulaciones βουί-οη para combatir parásitos en anímales, tales como vacas y ovejas. En algunas modalidades, la invención prove formulaciones pour-Qn base de giieoí-éter que comprenden una composición que comprende un fascioíicida, tai como, por ejemplo, clorsuíon (4~amino-6-tdcloroetenií-1 ,3- eenceno dísuífonamida) y/o un agente antihelmíntico maerólido o antiparasitario. En otras modalidades, la invención provee formulaciones pour-on que comprenden al menos un agente activo, un éter de glicol, y un potenesador de la estabilidad. Esta invención también provee métodos para la erradicación, el control, y/o prevenir la infestación de parásitos en animales, tales como vacas y ovejas.
Las aplicaciones y combinaciones de ívermectina con otros agentes antiparasitarios se describen en la Solicitud de Patente Mexicana Mo. ?
MX a/2010/004852, en la que se describen composiciones para controlar parásitos; que comprenden una combinación de ivermedina, abamectina, suifóxído de aibendazol y triclorfón y el uso de tales composiciones en ¡a preparación de un medicamento para controlar los endoparásitos.
La Patente Norteamericana Serie No, 8,482,425 se refiere a un método y una composición contra los parásitos, y en particular, ecíoparásitos, y preferiblemente, también endoparásítos de pequeños mamíferos, y particular, perros y gatos, La composición contiene un compuesto (A) de fórmula {!} y un compuesto (B) que consiste en un endectoparasiticida del tipo iactona maoroclcllca. De lo anterior, puede verse que la patente describe una formulación que combina dos compuestos parasiticidas para tratar de potencializar el efecto terapéutico y sy aplicación so ve limitada a las pequeñas especies como lo son perros, gatos y algunas aves, además de obtener un sistema liquido para aplicación puntual {spoí-on} por vía tópica.
La Patente Norteamericana Serie No. 6,981,801 provee formulaciones veterinarias tópicas, tales como formulaciones spot-on y pour-on, que se utilizan en el tratamiento, control y prevención de infecciones de ando y ectoparásitos en animales o aves de sangra caliente, tales como caballos, ganado, ovejas, cerdos y los animales domésticos. Esta invención además provee un método para aumentar la biodísponi lidad de un agente antihelmíntico contenido en la formulación, que es susceptible a metabolismo ele primer paso en un animal o ave de sangre caliente. Las formulaciones tópicas de la invención comprenden, por ejemplo, al menos un compuesto antihelmíntico macrólído y un segundo agente antihelmíntico, por ejemplo, prazíquanteí, de moranlel y/o pirante! , un disolvente no acuoso , que se disuelve tanto el primer agente antihelmíntico el compuesto antihelmíntico macról do, y un agente espesante- Las formulaciones tópicas de la invención, que contienen prazíquanteí y/o morante!. como ei segundo agente antihelmíntico, exhiben disponibilidad sisíémíca mejorada mediante la eliminación del metabolismo de primer paso de este compuesto y la estabilidad a la hidrólisis de exposiciones.
En la Patente Norteamericana Serie No. 7,754,698 se describe una solución estable, agradable al paladar de iverrnectina en agua durante la medicación masiva de animales. La presente formulación no requiere la utilización de alcohol beneieo y es estable indefinidamente en la forma concentrada y durante un máximo de 30 días cuando se mezcla con agua.
La Patenta Norteamericana Serie No, 8,119,150 proporciona una composición insecticida segura y eficaz adecuada para el tratamiento de un sujeto infestado con un parásito anfropotde o para prevenir la infestación por un artrópodo. La composición insecticida es una composición espumeóle, incluyendo un primer insecticida; al menos un portador orgánico seleccionado de un portador hidrófobo orgánico, un disolvente polar, un emoliente y mezclas de los mismos, en una concentración de aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, o aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, o aproximadamente 10% a aproximadamente 20%, o aproximadamente 20% a aproximadamente 50% en peso; aproximadamente 0.1% a aproximadamente 5% en peso de un agente tensoactsvo; aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5% en peso de ai menos un agente polimérico seleccionado de un agente bo-adhesivo, un agente gelificante, un agente formador de película y un agente de cambio de fase, y (5) un gas propulsor licuado o comprimido una concentración de aproximadamente 3% a aproximadamente 25% en peso de la composición total. Sin embargo, como puede verse de lo anterior, la patente no tiene relación con la materia de la presente invención, ya que es un sistema espumoso que contiene un insecticida destinado a la eliminación y prevención de parásitos artrópodos, tales como arañas, piojos u oíros insectos. Además de ser propuesto para uso humano, y por lo tanto, no es el mismo campo de aplicación .
La Solicitud de Patente Norteamericana Serle Mo. US20050191343 se refiere a revertir formulaciones micelares para la entrega de compuestos hidrófobos o lipófilos, particularmente compuestos terapéuticos.
En el estado de la técnica, también se encuentra el articulo titulado Έί efecto de dieíiíengiicoÍ-monaetií éter como un V&NCUÍQ de liberación tópica efe iv^mwcíma. " Yazdan n, M. El efecto de dietilenglicol monoetil éter (DG^E; Transcuto!) sobre la permeaclón de la ivermectina, un agente antiparasitario de amplio espectro, a través de la piel bovina se evaluó mediante experimentos de permeaclón in-vitm, seguido de subsecciones en serie de la piel para evaluar la cantidad de ivermectina retenido en la piel. La permeaclón de ivermectina a través de ia piel bovina fue realzada por la PGWE y esta mejora fue dependiente de la concentración de PGME. La permeaclón de la ivermectina fue mejorada efectivamente en portadores con bajas proporciones de DG E, pero la magnitud de ía mejora de la permeaclón disminuyó a medida que la proporción de la DGIV1E aumentó. L permeaclón fue acompañada por la formación de acumulaciones cutáneas de ivermectina. Además, los datos indicaron que el flujo y la acumulación cutánea de la ivermectina eran sensibles al gradiente de concentración de DGME a través de la piel. Esto sugirió que la ivermectina se impregna con DGME, en el que es muy soluble. Por lo tanto, el mecanismo de mejora implica la solubllizacíón de la ivermectina por PGME y el transporte por si mismo de 0GME a través de ia piel. Basándose en estos resultados, ia DGME parece ser un portador potencial para ta administración tópica de ivermectina por transporte a través de ia pie! y a través de la formación de acumulaciones cutáneas de ivermectina. Como puede apreciarse dé lo anteriormente descrito, existen una gran diversidad de documentos relacionados con la matarla de la presente invención; sin embargo, todos ellos presenta desventajas, tales como; los efectos y niveles de duración de) efecto terapéutico son inferiores a lo deseado; algunos de ellos están limitados a especies de animales pequeños como perros, gatos y algunas aves; otro más está dirigido a uso en humanos; entre otras desventajas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ivermectina en emulgei combina ia incorporación de una fase acuosa que incluye un agente con propiedades oio-adhesivas y otro con propiedades promotoras, en donde dicha fase acuosa se encuentra dispersa en la fase oleosa en la cual se encuentra disuelto el principio activo, con lo que se obtendrá un sistema que refleja una liberación controlada.
De acuerdo con lo anterior, la composición farmacéutica que se describe en la presente invenció es una alternativa muy importante, ya que conjuga ios siguientes efectos;
Bio-adhesión; que ayuda a reducir la motilidad y reproducción d ios parásitos infestantes, aumentando ia estancia del producto sobre la piel de ios animales; b} Promotor de absorción: ha sido demostrado que al incorporar un agente promotor de absorción se incrementa la permeabilidad cutánea de sustancias activas, ya que se puede obtener una mayor permeabilidad del fármaco atacando a los parásitos alojados en el hospedero; y, c) liberación controlada: ya que es un sistema bifásico (aceite/agua), la liberación del principio activo es dependiente de su difusión a través de la fase oleosa que incluye al ge!, por lo que dicha característica es utilizada como alternativa para ei tratamiento antíparasifario de pequeñas y grandes especies de anímales.
De conformidad con io anterior, la composición farmacéutica en emulojei Bpow~ on* comprende: ai menos un principio activo antiparasitario que es el encargado de proveer el efecto terapéutico farmacológico; un agente con propiedades bio-adheslvas que ayuda a reducir la motldad v reproducción da los parásitos infestantes, aumentando ia estancia del producto sobre la piel de los anímales; un agente con propiedades promotoras ele permeadón o absorción que coadyuva a incrementar ia permeabilidad cutánea del principio activo; un agente surfactante o tensoactivo, el cuai es adsorbido m la inferíase aceite-agua, y como consecuencia de ello, ias moléculas de dicho agente tensoactivo forman una especie de "písente* entre ia fase polar (agua) y la fase no polar (aceite), haciendo asi que la transición entre ambas fases sea menos brusca; un aceite que va formar la fase oleosa de ia emulsión y es quien va a incorporar al principio activo; y, un agente neutralizante que a permitir que ia formulación sea aplicable, además de aumentar la viscosidad del sistema volviéndolo más transparente.
Asimismo, la presente invención se refiere también al método para obtener ia composición farmacéutica en emulgei de ivermectina, el cual comprende las etapas de preparación de ias fases acuosa y oleosa, así como la preparación del emulgei.
OBJETOS PE LA INVENCIÓN
Teniendo en cuenta ios defectos de la técnica anterior, es un objeto de ia presente invención proveer una composición farmacéutica de ivermectina en emulgei, de desarrollo y preparación sumamente sencilla, pero altamente eficaz para ser usada como agente anfiparasitario en medicin veterinaria.
Un objeto más de ia presente invención es proveer la composición farmacéutica de ivermectina en emulgel que pueda ser usada en ei tratamiento antiparasitario en pequeñas y grandes especies de animales.
Es otro objeto más de la presente invención proveer la composición farmacéutica de ívermecttna en emulgel que funcione como un sistema farmacéutico pro notor- bioadhesiwo de aplicación percutánea *pour on"y de liberación controlada,
Sigue siendo un objeto más de la presente invención proveer ia composición farmacéutica de ivermecílna en emulgel, cuyas características bio-adhesivas permitan reducir ia motilidad y reproducción de los parásitos infestantes, aumentando ai mismo tiempo la estancia del producto sobre ia piel de los animales.
Es todavía más otro objeto de la presente invención proveer la composición farmacéutica de ivermecílna en emulgel, cuya formulación proporciona mejoras en ia permeabilidad del fármaco a través de la piel, ya que incorpora un agente promotor de permeación, aplicándolo por vía percutánea, y Junto con sus propiedades bio-adhesivas, se puede obtene una mejora en ei tratamiento antiparasitario.
Un objeto adiciona! de ia presente invención es proveer un método para obtener la composición farmacéutica de ivermectina en emulgel. Los aspectos novedosos que se consideran característicos de la presente invención , se establecerán con particularidad en las reivindicaciones anexas. Sin embargo, la invención misma, tanto por su organización, así como por s método de operación, conjuntamente con otros objetos v ventajas de ¡a misma, se comprenderán mejor en la siguiente descripción detallada de una modalidad particularmente preferida de la presente invención, cuando se lea en relación con los dibujos que se acompañan, en ios cuales;
La figura 1 es una gráfica que muestra la cinética de permeación de ivermeclina in-vitro a través de piel bovina, en donde dicha ivermectina está incluida en la composición farmacéutica desarrollada de conformidad con una modalidad particularmente preferida de la presente invención,
La figura 2 es una gráfica que muestra el gei bio-adheslvo con diferentes cantidades de glicerina agregada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN
La composición farmacéutica de ivermectina gue se describe en una modalidad particularmente preferida de ia presente invención, difiere de las formulaciones ersoontradas en el estado de la técnica y que estén comercialmente disponibles en el mercado hoy en día, dado que dicha composición farmacéutica en emulgei combina la incorporación de una fase acuosa que incluye un agente con propiedades bío~ad esivas y otro con propiedades promotoras, en donde dicha fase acuosa se encuentra dispersa en ia fase oleosa en ta cual se encuentra disuelto el principio activo, con lo qu se obtendrá un sistema que refleja una liberación controlada. De acuerdo con lo anterior, la composición farmacéutica ue se describe y reclama en la presente invención es una alternativa muy Importante, ya que conjuga los siguientes efectos: a} Bio~adhesión: que ayuda a reducir la mofidad y reproducción de ios parásitos infestantes, aumentando la estancia del producto sobre ia piel de los animales; b) Promotor de absorción ; ha sido demostrado que al incorporar un agente promotor de absorción se incrementa la permeabilidad cutánea de sustancias activas» ya que se puede obtener una mayor permeabilidad del fármaco atacando a los parásitos alojados en el hospedero; y, cj Ubemción controlada: ya que es un sistema bifásico (aceite/agua), ta liberación del principio activo es dependiente de su difusión a través de ta fase oleosa que incluye el ge!, por lo que dicha característica es utilizada como alternativa para el tratamiento antiparasiíario de pequeñas y grandes especies d animales.
La composición farmacéutica semisólida © emulgel "pour-Qn" al ser estable es mu útil en medicina veterinaria, ya que reúne las ventajas de dos formas farmacéuticas (geí y emulsión) en una sola, proporcionando una mejora en el tratamiento terapéutico y profilaxis de infecciones causadas por parásitos. Dicha composición farmacéutica ai incorporar en su formulación un agente promotor de permeación no requiere de personal especializado para su aplicación tópica en dosis única.
De conformidad con lo anterior, ía composición farmacéutic en emuigeí "pour- orí' que se describe en la modalidad particularmente preferida de la presente invención comprende: al menos un principio activo antiparasitario que es el encargado de proveer el efecto terapéutico farmacológico; un agente con propiedades foío-adhesivas q e ayuda a reducir la moiildad y reproducción de los parásitos infestantes, aumentando la estancia del producto sobre la piel de los animales; un agente con propiedades promotoras de parmeación o absorción que coadyuva a incrementar la permeabilidad cutánea del principio activo; un agente surfactante o tensoactivo, el cual es adsorbido en la inferíase aceite-agua, y como consecuencia de ello, las moléculas de dicho agente tansoactivo forman una especi de "puente" entre la fase polar (agua) y la fase no polar (aceite), haciendo asi que la transición entre ambas fases sea menos brusca; un aceite que va a formar la fase oleosa de la emulsión y es quien va a Incorporar al principio activo; y, un agente neutralizante cuya función es poner el sistema en pH's cercano a la neutralidad con eí objeto de hacer que la formulación sea aplicable, además de aumentar la viscosidad del sistema al hacer que los grupos carboxlío (COOH) del Caroocol se desprotonen y pasen a CGG- con lo que se aumenta la viscosidad y se vuelve más transparente el sistema.
El al menos un principio activo antiparasitario es ivermectina y se encuentra presente en la composición farmacéutica en emulgei "βθΜΓ-οη" en una concentración que va desde 0,2 hasta 1% p/p, preferiblemente 0,5% p/p.
El agente con propiedades bio-adtiesivas se encuentra presente en la composición farmacéutica en emuigeí 'pour-on" en una concentración que va desde S hasta 10% p/p, preferiblemente 8.26% p/p, en donde dicho agente pudiendo ser las clásicas formas de hidrocoloides de múltiple y variado uso tecnológico, las cuales se seleccionan del grupo que comprende: goma de tragacanto (alia concentración), goma guar, goma de karaya (alta concentración), aíginato sódico, gelatina, quitosano; derivados de la celulosa como metilcelutoea (bajo peso molecular), carboximetílcelulosa sódica (alto peso molecular), hidroxietil celulosa, hid oxipropilceiufosa, poliefiíenglicoies (alto peso molecular), alcohol pollvfnflico, Cartoopot 940, polímeros y copolimeros del ácido aerifico y metacrllico, poliaiquiieianoaerfiatos, pollcarbofil, o cualquier otra sustancia con propiedades bloadhesivas; seleccionándose preferiblemente Carbopol 940 como agente biQ-adhesivo.
La principal ventaja dé ios sistemas adhesivos es la posibilidad de incrementar el tiempo de residencia in-siíu, esto reduce el número de aplicaciones, lo que idealmente conduce a la retención del sistema en la superficie biológica, donde ei activo puede liberarse para su absorción, con un consecuente aumento en ta bíodsspon bilidad.
Para que la bio~adhasión ocurra requiero de una sucesión de ©ventos, a saber: i) se da un intimo contacto entre ei bio-adhesivo y el tejido receptor, en donde dicho contacto requiere de una buena humectación para permitir la relajación de las cadenas polfméricas; ii) se da la penetración del agente bio-adhesivo con el tejido, pudiendo situarse entonces enlaces químicos débiles y/o interacciones fisicoquímicas.
Ei agente con propiedades promotoras d© permeación o absorción se encuentra presente en la composición farmacéutica en emulgel "pour-on" en una concentración que va desde 0.05 hasta 15% v v, preferiblemente 10% v/v; en donde dicho agente se selecciona de entre surfaclantes o tensoactivos, disolventes orgánicos, ácidos grasos insaturados y alguno materiales orgánicos. Los agentes promotores más efectivos son los tensoactivos no iónicos, preferiblemente esteres grasos derivados del sorb toi, y más preferiblemente ¡aureato de sorbitán; o bien, los disolventes orgánicos que iiemn un valor de HLB {acrónimo de Hidrophic-üpophle Balance) de entre 8 y 30, los cuales se seleccionan del grupo que comprende: químicos de ásteres de glicerol, ásteres de poligScerol, ásteres de ácido grasos de alquilo, ásteres de sorbitán etoxilados, etoxilados de alcohol, eioxilados de lanolina, ásteres de metilo grasos eioxilados y aicanolamidas, o cualquier otra sustancia con propiedades promotoras do aosor ión sobre la piel; seleccionándose preferiblemente Transcuto*
Se incorpora un agente promotor de permeación o adsorción debido a que la piel opone resistencia natural al paso de sustancias exógenas, por lo que es necesario incluir en las formulaciones tópicas o transdérmicas sustancias que incrementen la partición y difusión de sustancias Ispofslicas o hidrofitos hada o a través de la barrera de permeabilidad, dichos promotores actúan también como eo-sufíactantes en el emulgei. Generalmente los eo-surfactantes son utilizados en microemulsiones y su rol es bajar la tensión superficial y tener un pequeño valor negativo en el cual la ntarfase podría expandirse para formar finas gotas dispersadas y subsecuentemente adsorber más surfacíante y co-surtaetante, hasta que el volumen de concentración este bastante agotado para regresar a un valor de tensión interfacial positiva.
El agente tensoactivo o surfactante se encuentra presente en la composición farmacéutica en emulgei "paur-on" e una concentración que va desde 0.05 hasta 15% v v, preferiblemente entre 0.1 y 10% v/v, en donde dicho tensoactivo se selecciona del grupo que comprende Plutonio F88, Tween® 80, Tween® 80, Span® 60, Span® 80; utilizándose preferiblemente Plutonio P88.
El aceite se encuentra presente en la composición farmacéutica en emulgei "pour-on* en una concentración que va desde 1 2 hasta 55.5% p/v, preferiblemente 27.8% p v; en donde dicho aceite se selecciona preferiblemente de frigllcéridos de cadena media, que son grasas de origen vegetal, especialmente obtenidos del aceite de coco y palma, utilizándose preferiblemente Capiex® 200. La sustancia de etecetón fueron los triglicértdos de cadena media, esto debido a que diebQ compuesto presenta propiedades muy particulares sobre ©tro tipo de aceites, ya que posee una gran compatibilidad con la piel, teniendo tolerancia cutánea. Este tipo de sustancia es ampliamente utilizada para ia elaboració de sistemas semisóiidos como lo son las emulsiones y ungüentos. Además de ser la cantidad necesaria para solubilizar la cantidad de principio activo presente en la formulación
El agente neutralizante se encuentra presante en la composición farmacéutica en emulgel "pour-on" en una concentración que va desde 0,1 hasta 2,0% v/vs preferiblemente desde 0,1 hasta 1% v/v; utilizando cualquier álcali o base fuerte o moderada, seleccionándose del grupo que comprende hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, bórax, monoefanolamina, dietanolamina, trietanoiamina; utilizándose preferiblemente trietanoiamina como agente neutralizante.
Como se mencionó anteriormente, una de las características novedosas de ia composición farmacéutica de ia presente invención as su forma farmacéutica que es en emulgel, en donde el ge! es incorporado en l fase acuosa, mientras que el principio activo es incorporado en ia fase oleosa. En este contexto, ia presente invención provee también el método para obtener la composición farmacéutica m emulgel de ivermectsna, al cual comprende las etapas de:
!, Fase Acuos (FA| * Gal:
(a) Colocar una cantidad que va desde 5 hasta 10g, preferiblemente 8,28g del agente faio-adhesivo, preferiblemente Carbopol 940, en 100mi de agua destilada y dejar humectar por 24 horas;
b) Homogeneizar con un agitador de velocidad variable con una propela tipo serrata para la formación de un gal sin aira; (c) Adicionar a la solución de ge! anterior una cantidad que va desde 50 hasta SSmt, preferiblemente 58,88ml de glicerina y mezclar con un agitador de velocidad variable con hélice marina hasta ia homoganlzaclón completa de ios componentes, obteniéndose un gel bio-adhesivo preferiblemente al 10%. Con la finalidad d aumentar ei coeficiente de partición piel/ solvente, ei transporte de agu de la piel a la solución del aceite podría Influenciar (a permeación del principio activo, por lo que se dice que sustancias que aumentan la hidratación, en la mayoría de ios casos promueven la absorción dei activo, los humectantes tales como la glicerina pueden absorber agu de la piel, aumentando el contenido de agua en el estrato comeo y por lo tanto disminuyendo su resistencia;
(d) Pesar «na cantidad necesaria de la solución obtenida en la etapa {c} anterior, en donde dicha cantidad va a estar en función de la cantidad que se desea preparar de producto, i.e,, si se preparan 100g de producto, entonces la cantidad (cbp) de ge! será de SS,8g; y adicionarte una cantidad que va desde 2 hasta 10ml, preferiblemente 5mi del agente tensoaetivo, preferiblemente Pluroníc F88, el cual debe estar previamente dísuelto en una mínima cantidad de agu destilada, calentando a una temperatur de 45°C y homogenizando con el agitador de velocidad variabl y hélice marina. De acuerdo a sus propiedades de solubilidad, el poloxámero es muy soluble en agua, por lo que la cantidad mínima bastarla con 1 o 2 mi de agua para solubiiizado, en donde dicho volumen de agua seria despreciable dentro de la formulación.
(e) Adicionar a la mezcla anterior, lentamente y con agitación constante, una cantidad que va desde 3 hast 8mi, preferiblemente Sml, dei agente promotor de permeación, preferiblemente TranscutoP, manteniendo la agitación y ia temperatura de 45áC; y,
(f Adicionar a ia solución obtenida en la etapa (e) anterior una cantidad que va desde 0.5 hasta 2.0mls preferiblemente 1.1 mi del agente neutralizante, preferentemente triefanolamlna, haciendo ia adición gota a gota y agitando constantemente para finalmente obtener un ge! opalescente,
II Fase Oleosa |FO|:
(§) Disolver una cantidad que va desdo 0.2 hasta 1g, preferiblemente 0.5g, del principio activo, preferiblemente ivemiectina, en 25 a 30ml, preferiblemente 27.6ml, de un aceite, preferiblemente triglicérídos de cadena media, y más preferiblemente Captex® 200, manteniendo una temperatura de 45°C y agitando constantemente con una barra magnética hasta disolución completa, llevándose un tiempo de entre 30 y 45 minutos;
ÍIL Preparación del m ig l;
(h) Agitar constantemente la fase acuosa obtenida en las etapas (a) hasta (f) y adicionarle poco a poco la fase oleosa obtenida en la etapa (g) hasta su incorporación total, en donde ambas fases deben estar a una temperatura de entre 40 y S0°Cs preferiblemente a 40°C, y continuar agitando hasta temperatura ambiente,
La presente Invención será mejor entendida a partir de los ejemplos que a continuación se describen, los cuales so presentan únicamente con fines ilustrativos, más no limitativos, sino para permitir ta comprensión cabal de las modalidades de la presente invención, sin que ello implique que no existan otras modalidades que no fueron descritas aquí y que puedan ser llevadas a la práctica con base en la descripción detallada de dichas modalidades de la descripción de la presente invención.
EJEMPL01
/, Pm ciéñ tf@ la fase ews íFñ$
Se colocaron 8.26g de Carbopoi 940 en 10Gmi de agua destilada y se dejó humectar por 24 horas. Después de dicho tiempo, se homogéneas con un agitador de velocidad variable con una propela tipo serrata para la formación de un ge! sin a ra, inmediatamente se adiciono a la solución de gal anterior la cantidad da 58,88ml de glicerina y se mezcló con un agitador de velocidad variable con hélice marina hasta la bomogenización completa de los componentes, obteniéndose un gel ble-adhesivo al 10%.
Se pesaron 55.8g del gel bio-adhesivo obtenido y se le adicionaron 5ml Pluronfe F88 como agente iensoactivo, ei cual estaba previamente disuelío en una mínima cantidad de agua destilada, calentándose la solución a ia temperatura de 459C homogenizando con el agitador de velocidad variable y hélice marina, Á la mezcla anterior se le adicionó, lentamente y con agitación constante, la cantidad de Sml d TranscutoP como agente promotor de permeaclón, manteniendo la agitación y temperatura de 45°C.
Finalmente, a la soiuclón obtenida se le agrego la cantidad de 1.1 mi de trietanolarnina como agente neutralízame, naciendo la adición gota a gota y agitando constantemente para obtener un gel opalescente.
II Preparación cíe la fese fese úl&o (PO):
Se disolvieron 0.5g de svermectina como principio activo en 27.6mi de Capte*® 200, manteniendo una temperatura de 45°C y agitando constantemente con una barra magnética hasta disolución completa, llevándose un tiempo de entre 30 y 4S minutos.
HL Preparación dei emutgel:
A la fase acuosa se le adicionó poco poco la fase oleosa agitando constantemente basta su incorporación total, en donde ambas fases estaban a la temperatura de 40°C, y se continuó agitando hasta llegar a la temperatura ambiente, ®m obtener finalmente ©I emulgel.
Figure imgf000024_0001
Para la preparación de los emulgeles de los sistemas 1 , 2S 3, 4, 8 y 7, se llevó a cabo el siguiente procedimiento: a) Fase oleosa: se disolvió el activo (ivermectina) en los triglleéridos de cadena media (TC ) ó mlristato de isopropito {¡PMt por sus siglas m inglés) como fase oleosa, de acuerdo al sistema que se preparó (ver tabla 1 }, se agito con una barra magnética a una temperatura de 4S*C hasta su disolución {30 a 45 minutos). Se adicionó el surfactante (Span® 30 ó 60) a la misma temperatura, homogeneizando con una barra magnética.
b) Fase acuosa: se colocaron 10g de Carbopol 940 en 100ml de agua destilada y se dejó humectar por 24 horas. Posteriormente se homogenkó con un agitador d® velocidad variable con una propala tipo serrata para ia formación de un gei sin aire. Posteriormente, en un vaso de precipitados se mezclaron a! gei de Carbo-pol 940, la glícerina y el agua destilada. Se mezcló con un agitador de velocidad variable con hélice marina hasta ia homogenización de los componentes.
Se pesó ia cantidad necesaria de ésta solución y se agregó el surfactante (T een® 80 ó 60), homogenizando la solución y calentando a 4S°C. Se adicionó lentamente y con agitación TEA para la ne tralización del emuiget c) Formación del emulgef: se mantuvo la fase acuosa con agitación y se fue adicionando poco a poco la fase oleosa hasta su incorporación total (ambas fases estaban a 4GX), Se continuó la agitación hasta temperatura ambiente.
Para la preparación de los sistemas de ios emuigeies (5, 8, 9, 10, 11 y 12), se llevó a cabo el mismo procedimiento descrito anteriormente, únicamente variando la fase oleosa o el surfactante utilizado, de acuerdo al sistema elaborado (ver tabla 1 ). Para los sistemas de emulgeies 10 y 11 se agregó directamente el surfactante sin previa disolución, ya que este pr senta propiedades autoemulsifioables.
En la figura 1 de los dibujos que se acompañan se muestran los resultados de la cinética de permeación obtenida para el emulgei, dicha prueba se realizó con celdas de difusión tipo Pranz, en donde se colocó una muestra de piel de bovino de LSem2 entre el compartimento donador y el compartimento receptor, la cual simula la piel del animal a tratar. En ai compartimento donador se colocó una muestra de la formulación de aproximadamente 5g, equivalente a 125mg de ívermectina, mientras en el compartimento receptor se coloco una solución de Bhj 58 al 3% simulando el medio receptor en el organismo y manteniendo condiciones snick. O© dicho sistema se retiraron muestras de 19ml de medio receptor sustituyendo con medio fresco y realizando la corrección por efecto de dilución, tales muestras se tomaron a intervalos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas y la cantkfc
cyantioó. Con la piel utilizada corno membrana se rea l determinación de fármaco retenido para cuantifiear la cantidad da fármaco perme Dicha prueba nos muestra que al haber un agente promotor de permeación ir la formulación se loara el aumento de fármaco permeado.
Figure imgf000026_0001
En la tabla puede observar que existe una relación directamente proporcional entre la ion de polímero utilizado para la elaboración del gal y la blo-adhesián, esto as debí a que al aumentar la cantidad de polímero en el gal existe una mayor cantidad de as poilméricas hidratadas, y por lo ímio la bioadhesló as mayor.. Los resultados de i a tabla de igual forma indican que no existe una diferencia significativa entre los valor* i obtenidos. Por lo cual, l concentración del agente bio- adhesivo (Carbopol 940) s & encontró influenciada por i viscosidad de ios sistemas, eligiéndose el gal a una órs de 8.26% del polímero.
Al aumentar el peso molecular de los polímeros o su concentración, la viscosidad también aumenta. Se eligió el gel oon una concentración ai 8.26% de Carbopol 940 en agua, debido a que se pretendía obtener un sistema con una viscosidad capaz de poder tener diversas características» entre estas; administrarse de forma fácil y práctica, alto poder de manipulación durante su formulación. Las viscosidades con concentraciones de polímero mayores a 0% {pv} en agua, no permiten la manipulación del gel para su potencial aplicación como sistema "poar on".
La presente Invención se refiere también al uso de la composición farmacéutica que comprende IverrnecBna en emulgei para la manufactura de urs medicamento para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
Figure imgf000027_0001
A iy st&ma c mam á M®
La siguiente metodología fue aprobada por el Comité de Ética de la FES- Cuautitian (CUCHI) y de conformidad con las normas internacionales sobre cuidado y oso de animales en procedimientos experimentales. A los animales se les dio alimento comercial en "pelietss y agua tí likHum, A tres perros de cuatro meses de edad y con un peso aproximado de 12kg se las indujo infección por Ami st&mB c inum por vía oral con dosis única de 200 larvas activas.
Se practicaron tres mu streos previos al tratamiento (días 1 , 3 y 4) de las heces determinando el número de huevos por gramo de muestra (h g) por la técnica cuantitativa de Mc áster. El tratamiento terapéutico consistió en aplicar el día 4 una cantidad suficiente de ivermectlna en emulgei al 0.5% para cubrir un área de 50 cm2 mediante una película delgada v homogénea {molde preformado de 10x5 cm) en el dorso de los perros analizando el número de huevos por gramo diariamente desde el día 5 (24 horas después del tratamiento) al 9. Los animales fueron posteriormente sacrificados, faciendo la necropsia correspondiente para determinar el contenido de parásitos presentes en el TGI. Los resultados se resumen en la Tabla 3 siguiente:
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000028_0001
Los resultados muestran que no se detectaron huevos desde el día S, esto es, 24 horas después del tratamiento. La necropsia indicó que tos animales estaban totalmente libres de parásitos. Estos hallazgos indican claramente la eficiencia de la composición farmacéutica de ivermectlna en emuigei de ia presente invención y su capacidad para dar niveles plasmáticos terapéuticamente efectivos.
Aún cuando en ia anterior descripción se ha hecho referencia a ciertas modalidades de la composición farmacéutica de ivennectina en emulgel de la presente invención, debe hacerse hincapié en que son posibles numerosas modificaciones a dichas modalidades, pero sin apartarse del verdadero alcance de la invención, tales como modifica el tipo y concentración del agente terapéutico, ble-adhesivo, aceite y agente facilitador de la permeabilidad, entre muchas otras modificaciones, pero sin apartarse del verdadero alcance de dicha presente invención. Por lo tanto, la presente invención no debe ser restringida excepto por lo establecido en el estado de la técnica y por las reivindicaciones anexas.

Claims

1, - Una composición farmacéutica caractarsada porque comprende: al menos un prncipi activo antiparasifario que es el encargado de proveer el efecto terapéutico farmacológico; un agente con propiedades oio-adhesivas que ayuda a reducir la motiiidad y reproducción de ios parásitos infestantes, aumentando la estancia del producto sobre la piel de los animales; un agente con propiedades promotoras de permeación o absorción que coadyuva a incrementar la permeabilidad cutánea del principio activo; un agente surfactante o tensoactivo, el cual es adsorbido en una inferíase aceite-agua, y como consecuencia de ello, las moléculas de dicho agente tensoactivo forman una especie de "puente" entre la fase polar (agua) y la fase no polar (aceite), haciendo asi que la transición entre ambas fases sea menos brusca; un aceite que va a formar ia fase oleosa de la emulsión y es quien va a incorporar ai principio activo; y, un agente neutralizante cuya función es poner el sistema en pH's cercanos a la neutralidad con el objeto de hacer que la formulación sea aplicable, además de aumentar ia viscosidad del sistema al hacer que los grupos carbos io (COOH) del Carbocoi se desprotonen y pasen a COO con lo que se aumenta la viscosidad y se vuelve más transparente el sistema.
2, - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque dicha composición farmacéutica se presenta en forma semisólsda o emulgei "pou-on", en donde el §©! es incorporado en una fase acuosa, mientras que el principio activo es incorporado en una fase oleosa.
3, - La composición farmacéutica de conformidad con l reivindicación 2, caracterizada además porque el ai menos un principio activo antiparasitario es ivermectina. 4>~ La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque la ivermectina so encuentra resente en la composición en una concentración que va desde 0,2 hasta 1% p/p.
5, ~ La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque ia ivermectina está presente en ia composición en una concentración de 0.5% p/p.
6, - La composición farmacéutica de conformidad con l reivindicación 1, caracterizada además porque el agente con propiedades ble-adhesivas se selecciona del grupo que comprende: goma da tragacanto (alta concentración), goma guar, goma de karaya (alta concentración), alginato sódico, gelatina, quitosano; derivados de la celulosa como metslcalulosa (bajo peso molecular), carboximetilceíufosa sódica (alto paso molecular), hidroxtetil celulosa, hidroxipropifcelulosa, polietiiangiicofes (alto peso molecular), alcohol polivinllico, Carbopsl 940, polímeros y copolímeros del ácido acrílsco y metacrifico, polialquticianoacrilatos, policarbofii, o cuaiquier otra sustancia con propiedades bioadhesivas.
7, - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente con propiedades bio-adhesivas es Carbopol 940.
8, ~ La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además por ue el agente con propiedades ble-adhesivas se encuentra presenta en la composición farmacéutica en una concentración que va desde 6 hasta 10% p/p. 9, ~ La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada ademá porque ei agento con propiedades bío~adhessvas se encuentra presente en la composición farmacéutica en una concentración de 8.26% p/p.
10. » La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente con propiedades promotoras de permeación o absorción se selecciona de entre surfactanfes o tensoaetívos, disolventes orgánicos, ácidos grasos insaturados y algunos materiales orgánicos, en donde los agentes promotores más efectivos son ios tensoaetívos no iónicos, tales como esteres grasos derivados del soroitoi, y más preferiblemente lauréalo de sorbían; o bien, ios disolvente orgánicos que tienen un valor de HLB (acrénimo de Hidrophilic-Üpophic Balance) de entre 0 y 30, los cuales se seleccionan del grupo que comprende: químicos de ásteres de gliceroi, ésteres de pofigifcerol, ésteres de ácido grasos de alquilo, ásteres de sorbtán etoxiiados, etoxiiados de alcohol, etoxiiados de la oli as esteres de metilo grasos etoxiiados y aicanolamidas, o cualquier otra sustancia con propiedades promotoras de absorción sobre ia piel,
1 - La composición farmacéutica d conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente con propiedades promotoras de permeación o absorción es TranscutoP.
12.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada además porque el agente con propiedades promotoras de permeación o absorción se encuentra presente en la composición farmacéutica en una concentración qu va desde 0,05 hasta 15% v/v.
13. - La composición farmacéutica ele conformidad cosí la reivindicación 12, caracterizada además porque el agente con propiedades promotoras de permeaeión o absorción se encuentra preseníe en la composición en una concentración de 10% v/v.
14. ~ La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente íensoaotivo o surfaetartte se selecciona del grupo que comprende Plutonio F88, Tween® 80, Tween® 80, Span® 80, Span® 80.
15. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el agente íensoactivo o surfactante es Pluroníc F68,
16. ~ ta composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el agente íensoactivo o surfactante se encuentra preseníe en la composición farmacéutica en una concentración que va desde 0.GS hasta 15% v/v,
17. ~ La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque ai agente íensoactivo o surfaotarsíe se enoueníra presente en la composición farmacéutica en una concentración de entre 0,1 y 10% v/v.
18. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el aceiíe se selecciona de entre tnglicéridos de cadena media, que son grasas de origen vegetal, especialmente obtenidos del aceite de coco y palmáis.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el aceite es Captex® 200. 20,- La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicacián 19, caracterizada además porque el aceita se encuentra presente en la composición en una concentración que va desde 11 ,2 hasta S5,S% p v.
21- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el aceite se encuentra presente en la composición en una concentración de 27.6% p v.
22. ~ La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 1, caracterizada además porque como agente neutralizante se utiliza cualquier álcali o base fuerte o moderada, seleccionándose del grupo que comprende hidróxido de sodio, hidróxido da potasio, hidróxido de amonio, órax, monoetanola ina, diatanolamina, trietanoiamina.
23. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque el agente neutralizante es trietanoiamina,
24- La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 23, caracterizada además porque el agente neutralizante se encuentra presente en ia composición en una concentración que va desde 0.1 basta 2.0% v/v,
25,- La composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 24, caracterizada además porque el agente neutralizante se encuentra presente en la composición en una concentración que va desde 0,1 hasta 1% v/v,
28.- £1 uso <Je una composición farmacéutica que comprende ivermectina, tal como la que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 25, en ia manufactura dé un medicamento para el tratamiento de enfermedades parasitarias.
27.~ Un método para obtener ia composición farmacéutica tal como la que se reivindica en las reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque comprende las etapas de:
(a) colocar una cantidad que desde 5 iiasta 10g del agente ble-adhesivo en 100ml de agua destilada y dejar humectar por 24 horas;
(b) homogeneizar con un agitador de velocidad variable con una procela tipo serrata para la formación de un gei sin aire;
(c) adicionar a la solución de gei anterior una cantidad que va desde SO hasta eSm! de glicerina y mezclar con un agitador de velocidad variable con hélice marina hasta la somogenización completa de los componentes, obteniéndose un gei bío~ adhesivo preferiblemente al 10%;
(d) pesar una cantidad necesaria de la solución obtenida en la etapa (c) anterior, en donde dicha cantidad va a estar en función de la cantidad que se desea preparar de producto y adicionarle una cantidad que va desde 2 hasta 10rnl del agente tensoactivo, el cual debe estar previamente disuelto en una mínima cantidad d agua destilada, calentando a una temperatura de 45*0 homogenizando con el agitador de velocidad variable y hélice marina;
(e) adicionar a la mezcla anterior, lentamente y con agitación constante, una cantidad qye va desde 3 hasta Sml del agente promotor do permeadón, manteniendo la agitación y la temperatura de 4SeC;
(f) adicionar a ia solución obtenida en la etapa (e) anterior una cantidad que va desde 0,5 hasta 2.0ml, preferiblemente 1.1 mí, del agente neutralizante, preferentemente tneíanoiamína, haciendo la adición gota a gota y agitando constantemente para finalmente obtener la fase acuosa obteniéndose un gei opalescente. (g) disolver una cantidad que va desde 0.2 hasta 1g del principio activo e 26 a 30mí de yo aceite, manteniendo una temperatur d© 45*0 y agitando constantemente con una barra magnética hasta disolución completa, lavándose un tiempo de entre 30 y 45 minutos, obteniéndose la fase oleosa;
(h) agitar constantemente la fase acuosa obtenida en las etapas {a} hasta (f> y adicionarle poco a poco ia fase oieosa obtenida en la etapa {g} hasta su incorporación total, en donde ambas fases deben estar a una temperatura de entre 40 y 50°C, y continuar agitando hasta temperatura ambiente.
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