ES2213908T3

ES2213908T3 - Formas posologicas farmaceuticas bifasicas multicomponente que contienen sustancias capaces de modificar la particion de medicamentos.

Info

Publication number: ES2213908T3
Application number: ES98929313T
Authority: ES
Inventors: Pierandrea Esposito; Nicoletta Coceani; Maria Dorly Del Curto; Fabio Carli
Original assignee: Eurand International SpA
Current assignee: Adare Pharmaceuticals SRL
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1998-05-13
Publication date: 2004-09-01
Anticipated expiration: 2018-05-13
Also published as: US6495160B2; DE69820973T2; US20020034539A1; DE69820973D1; JP2001502358A; EP0917457B1; ITMI971115A1; IT1291362B1; ITMI971115A0; WO1998051280A1; ATE257370T1; EP0917457A1; AU7912598A

Abstract

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS BIFASICAS Y MULTICOMPONENTES, QUE CONSTAN DE UNA FASE DE ACEITE Y UNA FASE DE AGUA, Y COMPRENDEN COMPUESTOS CAPACES DE MODIFICAR LA SEPARACION DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS ENTRE DICHAS FASES Y SU ADSORCION PERCUTANEA, TRANSDERMICA Y TRANSMUCOSA.

Description

Formas posológicas farmacéuticas bifásicas multicomponente que contienen sustancias capaces de modificar la partición de medicamentos.

Antecedentes

La posibilidad de mejorar la penetración de los medicamentos a través de barreras biológicas como la mucosa o la piel, para hacer que los medicamentos entren en la circulación sanguínea siempre ha sido estudiada por los investigadores farmacéuticos.

Específicamente, la administración de medicamentos para absorción sistémica a través de la piel presenta algunas ventajas básicas, por ejemplo, sobre la administración por vía oral. Entre ellas, la escasa variabilidad de la absorción sistémica determinada básicamente por la penetración del medicamento a través de la piel, que evita algunos factores críticos de la absorción por vía oral, como la acidez gástrica, la motilidad intestinal, la presencia y calidad de la comida, la destrucción metabólica del medicamento por el hígado.

Además, la administración transdérmica de medicamentos es particularmente adecuada para tratamientos continuos de larga duración y para evitar efectos secundarios relacionados con algunos medicamentos. Para conseguir estas metas se han escrito muchas invenciones diferentes basadas en diferentes enfoques tecnológicos y científicos.

Por ejemplo, se han propuesto sistemas bifásicos multicomponente como microemulsiones; las microemulsiones pueden definirse como "mezclas transparentes ópticamente y estables termodinámicamente, que contienen dos componentes no miscibles, como agua y aceite" (Schulman, J.H., Stoeckenius W., Prince L.M., Journal of Physical Chemistry, 63, 1677, 1959). Para obtener dichas microemulsiones se deben usar cuatro componentes: 1) fase dispersa o interna; 2) fase dispersante o externa; 3) tensioactivo y 4) cotensioactivo, mezclados en proporciones molares definidas mediante diagramas pseudoternarios (Schwuger M., Stickdorn K., Chemical Rewies, 95, 849-864, 1995).

En algunos casos concretos los componentes pueden ser menos de tres, con más frecuencia por encima de cuatro. Pueden ser microemulsiones de "aceite en agua" o "agua en aceite"; Normalmente al decir aceite, se hace referencia a líquidos lipófilos que no se pueden mezclar con agua, como disolventes orgánicos, aceites, ácidos grasos, mientras que al decir agua se hace referencia a líquidos polares e hidrófilos que se pueden mezclar con agua.

B.W. Muller describe, en la patente de Estados Unidos 4,719,239, un sistema multicomponente, líquido y transparente, para uso farmacéutico, con fines de absorción percutánea, peoral y transmucosa. En dicho sistema, el medicamento se solubiliza en la fase aceite o en la de agua, en presencia de tensioactivos y cotensioactivos fisiológicamente aceptables, y en él, en determinadas condiciones el cotensioactivo puede asumir la función del aceite, o el último puede actuar como tensioactivo.

La patente mencionada anteriormente reivindica la mejora de la absorción percutánea, comparada con otros sistemas multicomponente.

La solicitud de patente suiza 81-CH0002327, Sandoz, basada en la invención denominada microemulsión, reivindica la obtención de una administración percutánea prolongada (3 días) gracias al efecto de reserva.

La solicitud de patente europea 135171A (Hoffmann-Laroche) reivindica de forma similar a la patente de Estados Unidos 4,719,239 un vehículo farmacéutico llamado "pseudo-monofase", que consiste en un tensioactivo (HPL 12-15) soluble tanto en fase aceite como en fase agua, con porcentajes en el intervalo de 5-45%. Dicho vehículo, capaz de dar lugar a la administración percutánea de interferón, se puede definir como una microemulsión aceite-agua y muestra una difusión mejorada a través de la piel.

La administración por vía tópica para uso sistémico (vía transdérmica) de medicamentos iónicos se puede beneficiar de composiciones bifásicas de diferentes tipos, entre las que se encuentran las microemulsiones descritas anteriormente.

La solicitud de patente suiza CH-86-2597/86 8 (Ciba-Geigy), describe en general algunas composiciones (como crema, pomada y gel) que sin embargo no incluyen microemulsiones, en particular se refiere al medicamento Diclofenac o sus sales (sádica, sal de potasio, sal de dietilamonio). Esta patente reivindica composiciones farmacéuticas que comprenden Diclofenac o su sal para uso farmacéutico, un activador de la absorción percutánea de fórmula química definida (amida trisustituida), parafina líquida a la temperatura corporal y excipiente farmacéutico adecuado.

Un límite importante para estas composiciones bifásicas llamadas "microemulsiones" viene representado por la necesidad de formular la composición según la proporción de porcentajes definida de sustancias componentes, como se muestra en los diagramas de fase pseudoternarios. Esta composición relativa, que permite la formación del sistema líquido, anisotrópico y transparente, definido como "microemulsión", es esencialmente no modificable debido a que la adición o sustracción de uno de los cuatro componentes (I-IV) fuera de los límites de concentración de componentes alterará el sistema, con la separación de las fases y la destrucción del sistema, mientras que la sustitución de uno de los componentes dará lugar a un sistema con características diferentes. Como consecuencia, la absorción o penetración transdérmica de un principio activo, liberado de la microemulsión, depende de la composición del sistema: el medicamento disuelto se dividirá en las dos fases, aceite (lipófila) y agua (hidrófila), en relación a su coeficiente de partición aceite/agua. La proporción de penetración y absorción del medicamento viene determinada por lo tanto por la composición y la posibilidad de modificar dicha proporción sin cambiar completamente la composición de la microemulsión resulta prácticamente no realizable.

Resumen

La presente invención se refiere al uso de una composición bifásica multicomponente de un medicamento para preparar sistemas para administrar por vía transdérmica, oral y transmucosal que permita solucionar los problemas de la técnica anterior. En particular, la presente invención se refiere a una composición de un medicamento formado por una fase aceite y en una fase agua, que comprende típicamente cuatro componentes esenciales, definidos como (1) fase dispersa o interna, (II) fase dispersante o externa, (111) tensioactivo y (IV) cotensioactivo, mezclados en proporciones molares determinadas por los diagramas de fase pseudoternarios y que además contienen un medicamento (V) caracterizado porque adicionalmente comprende un compuesto (VI) capaz de modificar el coeficiente de partición del medicamento entre la fase aceite y la de agua, influenciando por consiguiente la tasa de penetración a través de la piel. Además el compuesto (VI) puede, en algunos casos inesperados, formar complejos específicos con el medicamento, modificando su concentración en las fases del sistema bifásico e influir directamente en la penetración transdérmica del medicamento.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa el diagrama de fase en solución acuosa de la sal de hidroxietil pirrolidina de diclofenac (DIEP) y N-metil pirrolidona (NMP).

La Figura 2 representa el diagrama de fase en solución acuosa de la sal de sodio de diclofenac y N-metil pirrolidona (NMP).

La Figura 3 representa el diagrama de fase en solución acuosa del aciclovir (ACY) y la N-metil pirrolidona (NMP).

La Figura 4 representa la tensión superficial de las soluciones acuosas de DIEP en presencia de diferentes concentraciones de NMP (% en volumen).

La Figura 5 representa la penetración transdérmica del diclofenac hidroxietil pirrolidona en la formulación I del ejemplo 1 (curva (A)) en comparación con la formulación A del ejemplo 7 (curva (B)).

La Figura 6 representa la penetración transdérmica del diclofenac sodio en la formulación V del ejemplo 1 (curva (A)) en comparación con la formulación B del ejemplo 7 (curva (B)).

La Figura 7 representa la penetración transdérmica de la papaverina HCI en la formulación XII del ejemplo 1 (curva (A)) en comparación con la formulación C del ejemplo 7 (curva(B)).

La Figura 8 representa la penetración transdérmica del nimesulide según la formulación XIV del ejemplo 1 (curva (A)) en comparación con la formulación D del ejemplo del ejemplo 7 (curva (B)).

La Figura 9 representa la penetración transdérmica del aciclovir de la formulación XVI del ejemplo 1 (curva (A)) en comparación con la formulación E del ejemplo 7 (curva (B)).

La Figura 10 representa la tasa de penetración transdérmica (flujo) y los factores de partición (P_{m}) del diclofenac hidroxietil pirrolidina (DIEP) de las formulaciones 1, II, III y IV del ejemplo 1 que contienen N-metil pirrolidona (NMP) en comparación con la formulación (A) sin NMP.

La Figura 11 representa la tasa de penetración transdérmica (flujo) y los factores de partición (P_{m}) del (DIEP) de las formulaciones VIII, IX, X y XI del ejemplo 1 que contienen propilenglicol (PG) en comparación con la formulación (A) sin PG.

Descripción detallada de la invención

La invención se refiere al uso de una composición farmacéutica multicomponente bifásica para preparar sistemas para administrar por vía transdérmica, oral y transmucosal.

La composición permite mejoras tanto en la absorción por la capa de la piel como en la penetración transdérmica de medicamentos iónicos y no fónicos. La presente invención describe el uso de una composición bifásica multicomponente que comprende típicamente cuatro componentes esenciales, definidos como (I) fase dispersa o interna, (II) fase dispersante o externa, (III) tensioactivo y (IV) cotensioactivo, mezclados en proporciones molares determinadas por los diagramas de fase pseudoternarios y que contienen además un medicamento (V) y un compuesto (VI), generalmente pero no necesariamente de tipo anfifílico y no iónico, capaz de modificar el coeficiente de partición del medicamento entre la fase aceite y la fase agua y por consiguiente la tasa de penetración transdérmica del medicamento.

Además el compuesto (VI) puede, en algunos casos inesperados, formar complejos específicos con el medicamento, modificando su concentración en las fases del sistema bifásico e influenciar directamente la penetración transdérmica del medicamento.

En algunos casos concretos, los componentes pueden ser tres ya que el componente (I) o (II) también puede actuar como cotensioactivo (IV); con más frecuencia hay más de cuatro. En algunos casos, descritos a continuación, sorprendentemente se ha encontrado que el mismo medicamento (V) puede contribuir a formar la composición, ocupando el lugar del tensioactivo (III) o el cotensioactivo (IV). Tanto la fase interna como la fase externa se pueden definir como "fase aceite" y "fase acuosa", que generan sistemas multicomponente "aceite en agua" o "agua en aceite". Generalmente la fase aceite está hecha de líquidos lipófilos incapaces de mezclarse con agua como disolventes orgánicos, aceites y grasas, mientras que la fase agua está hecha de líquidos polares, hidrófilos y normalmente miscibles con agua.

Una ventaja importante de la invención es la posibilidad de mejorar la penetración transdérmica de principios activos tanto hidrosolubles (por ejemplo, sales de diclofenac) como lipófilos y escasamente solubles en agua (por ejemplo, papaverina y progesterona) gracias a la posibilidad de modificar la partición del principio activo entre las fases aceite y agua gracias a la presencia de compuestos (VI) que modifican el coeficiente de partición.

La composición multicomponente bifásica según la invención incluye:

1) uno o más vehículos lipófilos o de aceite, denominados "fase aceite" fisiológica y farmacéuticamente aceptables;

2) uno o más vehículos hidrófilos o de agua, denominados "fase agua", fisiológica y farmacéuticamente aceptables;

3) uno o más agentes de superficie, denominados tensioactivo (III), de tipo iónico o no iónico;

4) un componente denominado "cotensioactivo" (IV), preferentemente pero no necesariamente elegido entre alcoholes o ácidos de cadena alifática corta;

5) un principio activo para uso farmacéutico (V), en cantidad o concentración suficiente para producir el efecto terapéutico deseado;

6) un componente, preferentemente pero no necesariamente anfifílico (VI), denominado "modificador de partición", capaz de modificar la partición del principio activo entre la fase aceite y la fase agua.

Los principios activos farmacéuticos (V) que pueden beneficiarse de la invención son los que se usan para tratamientos de larga duración, como por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), estrógenos o progestinas, cardiovasculares, antivirales, antimicóticos, hormonas antitumorales. Debido a la particularidad de la invención, los principios activos que se pueden usar pueden ser relativamente hidrosolubles (por ejemplo, sales de diclofenac) o liposolubles (por ejemplo, estradiol, progesterona), o también escasamente solubles en ambos vehículos (por ejemplo, aciclovir).

Entre los medicamentos que se pueden formular según la invención, pueden mencionarse como ejemplos no limitantes:

Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos y sus sales: diclofenac sodio, diclofenac hidroxietil pirrolidina, diclofenac dietilamina, ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, idometacina, ácido mefenámico, naproxeno, nimesulide, piroxicam.

Antiarrítmicos: amiodarona, diisopiramida, verapamil, propanoiol. Antibacterianos: amoxicilina, flucloxacilina, gentamicina, rifampicina, eritromicina, cefalosporina.

Antimicóticos: anfotericina, nitrato de butoconazol, ketoconazol, econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, miconazol, ristatina, sulconazol, tioconazol.

Antivirales: aciclovir, ganciclovir, AZT, inhibidor de proteasas.

Antihipertensivos: amiodipina, clonidina, diltiazem, felodipina, acetato de guanabenz, isradipina, minoxidil, nicardipina cloruro, nifedipina, prazosin cloruro, papaverina.

Antidepresivos: carbamacepina.

Antihistamínicos: difenidramina, clorfeniramina, clorciclicina, prometacina, acrivastina, loratadina, terfenadina.

Antitumorales e inmunogénicos: ciclosporina, decarbacina, etopósido, lomustina, melfalan, mitomicina, mitoantrona, procarbacina, taxol y derivados.

\newpage

Antiansiolíticos, sedantes, hipnóticos: alprazolam, bromazepam, diazepam, lorazepam, oxazepam, temazepam, sulpirida, triazolam.

\betaBloqueantes: alprenolol, atenolol, oxprenolol, pindolol, propanolol.

\betaAgonistas: salbutamol, salmetorol.

Inotrópicos cardiacos y cardiovasculares: amrinona, digitoxina, digoxina, lanatoside C, medigoxina, ubidecarenona.

Corticosteroides: beclometasona, betametasona, budenósido, acetato de cortisona, desosimetasona, dexametasona, acetato de fludrocortidona, flunisolide, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisona, triamicinolona.

Gastrointestinales e histamínicos anti H2-: cimetidina, cisaprida, domperidona, famotidina, loperamida, mesalacina, omeprazol, ondansetron, cloruro de ranitidina.

Hipolipémicos: bezafibrato, clorofibrato, genfibrozil, probucol.

Anti-angina: nitrato de amilo, nitrato de glicerilo, dinitrato y mononitrato de isosorbide, tetranitrato de pentaeritritol.

Medicamentos de Acción Central: por ejemplo, nicotina.

Vitaminas y agentes nutricionales: betacaroteno, vitamina A, vitamina B2, vitamina D, vitamina E, vitamina K.

Opioides analgésicos: codeína, destropropoxifeno, dihidrocodeína, morfina, pentazocina, metadona.

Hormonas sexuales: danazol, etinilestradiol, acetato de medroxiprogesterona, metiltestosterona, testosterona, noretistrona, norgestrel, estradiol, estriol, progesterona, estilbestrol, dietilestilbestrol.

Moléculas peptídicas con actividad diferente: por ejemplo, análogos al LH-RH, calcitonina, glutation.

Moléculas con actividad tópica específica: por ejemplo, protectores solares (absorbentes de UV) nutritivos para la piel, ácido glicólico.

Los principios activos que se pueden beneficiar especialmente de la invención son por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (diclofenac, diclofenac sodio, diclofenac hidroxietil pirrolidina, nimeluside), esteroides (progesterona, estradiol, acetato de medroxiprogesterona), diferentes cardiovasculares (nifedipina, papaverina, ditiazem, verapamil), antivirales (aciclovir), antimicóticos (ketoconazol, itraconazol).

Como vehículos de aceite según la invención se pueden mencionar tanto productos naturales como productos sintéticos o semisintéticos denominados "aceites" debido a que nos son miscibles o son solo miscibles parcialmente con agua. Todos los componentes pueden usarse solos o, si es posible, en mezclas con diferentes porcentajes. Entre los componentes de aceite que pueden usarse como fase dispersa (I), pero también como fase dispersante (II):

1) aceites naturales saturados e insaturados: aceite de oliva, cacahuetes, soja, maíz, coco, palmera, aceite de sésamo y similares.

2) mono-, di- y triglicéridos, semisintéticos y sintéticos: que contienen ácidos grasos saturados y/o insaturados (con longitud de cadenas alifáticas variable entre C_{6} y C_{22}), sus derivados poli-hidroxietilo. Por ejemplo: triglicéridos capricocaprílicos, (Mygliol^{TM}, Captex^{TM}, Labrafac^{TM}Lipo), triglicéridos polihidroxilados de diferente tipo, saturados o insaturados (Labrafil^{TM}, LabrafacTM,Hydro, Gelucire^{TM})

3) "ceras líquidas": miristato de isopropilo, caprinato de isopropilo, caprilato de isopropilo, laurato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo; ésteres de ácidos grasos, como oleato de etilo, oleato de oleilo.

4) alcoholes alifáticos y aromáticos: hexadecil alcohol, alcohol oleico, alcohol láurico, cetilestearil alcohol, bencil alcohol y sus derivados polihidroxietilados.

5) ácidos carboxílicos alifáticos: preferentemente con cadena corta o media (C_{4}-C_{10}), como ácido decanoico, ácido butanoico, etc., y sus derivados polihidroxietilo.

6) aceites de silicona.

Por ejemplo, una composición preferida según la invención puede contener, como fase dispersa aceitosa (1) una mezcla de LabrafacTM Hydro (PEG 4 caprilato caprato de glicerilo) y bencil alcohol, con proporciones relativas entre 100 y 0.01.

Son ejemplos de vehículos hidrófilos según la invención productos naturales, productos sintéticos o semisintéticos, que pueden definirse como vehículos acuosos no miscibles o solo parcialmente miscibles con aceite. Todos los componentes pueden usarse solos o si es posible en mezclas con diferentes porcentajes. Entre los componentes acuosos que se pueden usar preferentemente como fase dispersante (II), pero también como fase dispersa (I), se pueden mencionar:

1) agua, como tal, o tamponada a diferente pH y fuerza iónica.

2) soluciones acuosas de polímeros hidrófilos de diferente naturaleza que son hidrosolubles o hidrodispersables, como polietilenglicol, polivinilpirrolidona, ácidos poliacrílicos y derivados (por ejemplo, Carbopol^{TM}, Prepulen^{TM}, etc.), ácidos polimetacrílicos y derivados (por ejemplo, Eudragit^{TM}), copolímeros de polioxietilenpolioxipropileno (por ejemplo, Poloxamer, Lutrol^{TM}), polisacáridos de diferente naturaleza, por ejemplo, dextrano, xantanoo, escleroglucano, goma arábiga, goma guar, chitosan, derivados de celulosa y almidón.

3) alcoholes alifáticos mono- o polihidroxilo, preferentemente de cadena corta (C_{2}-C_{4}).

4) polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000)

5) glicéridos poliglicólicos (por ejemplo, Labrasol^{TM})

6) poliglicoles, como por ejemplo, propilenglicol, tetraglicol, etoxidiglicol (Transcutol^{TM})

Por ejemplo, una composición preferida según la presente invención puede incluir como fase acuosa dispersante (II) una solución de Lutrol^{TM} 127 en agua, a concentraciones en el intervalo 1% y 50%.

La presencia de tensioactivo (III) y cotensioactivo (IV) en diferentes proporciones que dependen de la naturaleza y tipo de los componentes es de suma importancia para formar el sistema bifásico según la invención.

Entre los tensioactivos (III) se pueden mencionar todos los tensioactivos no iónicos con valor HLB mayor de 7, como por ejemplo,: ésteres de ácidos grasos de sorbitan (Tween, Capmul^{TM}, Liposorb^{TM}), copolímeros de polipropilenóxido-polietilenóxido (Poloxamer), ésteres de polietilenglicol (PEG-glicerol, Labrasol, Labrafil con HLB 6-7), ésteres de PEG y ácidos o alcoholes alifáticos de cadena larga (Cremofor), ésteres de poliglicerilo (Plural), ésteres de sacáridos y ácidos grasos (sucroésteres). Si es necesario, también se pueden usar tensioactivos aniónicos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio, estearato de sodio, oleato de sodio) o catiónicos (por ejemplo, tricetol), así como lecitinas, fosfolípidos y sus derivados semisintéticos o sintéticos.

Entre los cotensioactivos (IV) se mencionan los alcoholes de cadena corta, por ejemplo, etanol, 2-propanol, n-butanol, isopropanol; ácidos alifáticos (por ejemplo, ácido butírico, valeriánico, ácido caprónico) con longitud de cadena corta o media; alcoholes aromáticos como bencil alcohol. Alcoholes y ácidos alifáticos de cadena media (C_{8}-C_{12}), como ácido decanoico, ácido láurico, caprinil alcohol, lauril alcohol. Son ejemplos adicionales de cotensioactivos los ésteres o éteres de ácidos o alcoholes de cadena media-larga con alcoholes mono o polihidroxilo.

Algunos de los cotensioactivos mencionados pueden ser al mismo tiempo constituyentes de la fase aceitosa de la microemulsión.

Por ejemplo una composición preferida según la invención incluye: como fase aceitosa dispersa interna (I), una mezcla de Labrafac Hidro (PEG-4 caprilato-caprato de glicerilo) y bencil alcohol, en proporciones comprendidas en el intervalo 10:1 a 1:1, como fase acuosa dispersante (II) una solución de Lutrol 127^{TM} en agua, con concentraciones en el intervalo 1%-50%, y un tensioactivo (III), Tween 80, en el intervalo de concentraciones comprendido entre 5%-15% en volumen. En esta composición uno de los componentes de la fase (I) (bencil alcohol) actúa también como cotensioactivo (IV).

Los componentes esenciales de esta invención son los compuestos (VI), que son capaces de modificar inesperadamente el coeficiente de partición aceite/agua del medicamento en el sistema.

Normalmente, los compuestos (VI) son generalmente, pero no necesariamente anfifílicos y no iónicos. La modificación de la partición del medicamento depende del tipo y de la concentración del compuesto (VI): por consiguiente el principio activo puede enriquecer cualquier fase, con la consiguiente influencia en la tasa de absorción percutánea. Este resultado se puede obtener sin cambiar la composición según la invención en sus constituyentes (I-V). Los modificadores de la partición se seleccionan del grupo formado por: N-metil pirrolidona (NMP), isopropil alcohol, propilenglicol, etoxidiglicol, dipelargonato de propilenglicol (DPPG), betaciclodextrina, hidroxipropil beta-ciclodextrina, y dimetil beta-ciclodextrina.

Además, algunos compuestos (VI) (NMP y ciclodextrinas) pueden formar complejos específicos con algunos medicamentos, afectando directamente la concentración en las fases del sistema bifásico, y a la penetración transdérmica de los medicamentos.

Entre los compuestos (VI) la N-metil-pirrolidona es particularmente interesante; por ejemplo, una composición preferida según la invención incluye: Labrafac Hydro (PEG-4 caprilato-caprato de glicerilo) y bencil alcohol con proporciones relativas dentro del intervalo 10:1-1:1 (y con concentración comprendida entre 5% y 15% v/v); agua (desde 45% hasta 60% en volumen), Lutrol 127 (5-15%), Tween 80, en un porcentaje entre 5 y 20% en volumen, y NMP en concentraciones volumétricas en el intervalo 3%-20%.

La composición de la invención puede incluir típicamente:

1. Uno o más vehículos lipofílicos o aceitosos con porcentajes en el intervalo 0,5%-80%, preferentemente 5%-40% en peso.

2. Uno o más componentes acuosos, en el intervalo de peso de 0,5%-75%, preferentemente 35%-70% en peso.

3. Tensioactivos (III), fónicos o no fónicos, en el intervalo 0,1%-50%, preferentemente 1%-20%.

4. Cotensioactivos (IV) en el intervalo 0%-60%, preferentemente 0%-20%.

5. Una proporción de tensioactivo/cotensioactivo específica \geq 1.

6. Uno o más medicamentos preferentemente en el intervalo 0,1%-60%, si se disuelven en el sistema; 0,1%-25% si el medicamento se dispersa.

7. Un compuesto ("modificador de la partición") (VI), en el intervalo 0,1%-25%, preferentemente 2,5%-25% en peso.

La invención puede incluir también todos los excipientes farmacéuticos comunes como sabores, conservantes, tintes. Además las composiciones de la invención pueden contener agentes suspendedores, agentes gelificantes, potenciadores de la viscosidad. Por ejemplo, agentes gelificantes coloidales como geles de sílice (Aerosil®) en el intervalo de concentración 1%-15%, preferentemente 3%-10%. También se pueden usar agentes gelificantes poliméricos: son ejemplos los derivados de ácido poliacrílico (Carbopol, Noveno, Pemulen) polimetacrilato (Eudragit®), ambos en el intervalo 0,1-10%; copolímeros de óxido de polietileno-óxido de propileno (por ejemplo, Lutrol®), normalmente entre 2,5% y 30%; polivinilpirrolidona (por ejemplo, Plasdone®, Kollidon®), derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel®), carboximetil-celulosa de sodio; polisacáridos como xantano (Satiaxane®), escleroglucano (Actigum®), goma guar, goma arábica, goma de algarroba. Normalmente estas sustancias están en el intervalo 0,1 y 20% en peso.

Generalmente, se puede usar para los fines de la invención cualquier sustancia capaz de formar geles en presencia de diferentes cantidades de agua u otros disolventes.

El procedimiento de preparación se lleva a cabo generalmente mezclando inicialmente el vehículo lipófilo u aceitoso, el cotensioactivo, y una fracción del tensioactivo necesaria para la formulación, variable entre 0% y 75% del total calculado; este sistema se mantiene bajo agitación suave en un mezclador o en un emulsificador. La temperatura de preparación y el intervalo de estabilidad térmica pueden variar dependiendo de los componentes; normalmente la temperatura está en el intervalo de 5º-85ºC, preferentemente 15º-45ºC. La fase agua se añade a los otros componentes en el reactor, normalmente a temperatura ambiente, bajo agitación moderada y control de temperatura. Una vez que se mezclan las dos fases, se añade la parte restante del tensioactivo, permitiendo la formación de un sistema claro o semi-transparente multi-componente. Si es necesario, se añade más tensioactivo y cotensioactivo; el compuesto VI "modificador de la partición" se añade normalmente a una de la fases antes del mezclado, dependiendo de su miscibilidad con la fase acuosa o aceitosa.

La cantidad y concentración del medicamento depende de los fines terapéuticos de la composición; el procedimiento de adición del medicamento depende de sus propiedades fisicoquímicas. Normalmente, el medicamento se añade a la composición ya formada, siendo soluble en una o ambas fases del sistema; por lo que se pueden añadir al sistema tanto medicamentos hidrófilos (por ejemplo, diclofenac sodio) como lipófilos (por ejemplo, progesterona). En este caso, la solubilidad del medicamento en la composición es ventajosamente mayor que en las fases solas por separado. Cuando la concentración del medicamento es menor que su solubilidad en las fases, es posible disolverlo en la fase acuosa o en la aceitosa antes de mezclarlas y de formar el sistema.

Otra característica de la invención es que la formación de complejos entre compuestos (VI) y medicamentos con actividad tensioactiva (por ejemplo, diclofenac hidroxietil pirrolidina) puede influir mucho en las propiedades superficiales del medicamento y que actúa en la formación de la interfaz aceite- agua en el sistema multicomponente.

Por consiguiente, la preparación de composiciones según la invención requiere porcentajes menores de tensioactivos (III), cuando un medicamento o un complejo de medicamento modificador de la partición con acción de tensioactivo está presente en la composición anterior. En tales casos, el medicamento resulta no ser solo un componente soluble sino también un componente esencial de la composición.

Según la presente invención, los sistemas multicomponente se formulan como formas posológicas farmacéuticas para la administración por vía transdérmica, oral y transmucosal de medicamentos. Por ejemplo, las composiciones se pueden introducir en formulaciones de gel, como se describe anteriormente, usando procedimientos conocidos, como la adición de polímeros gelificantes bajo mezclado y vacío para evitar la formación de burbujas de aire. La matriz de gel se puede aplicar directamente a la piel o se puede incluir en un dispositivo de aplicación transdérmica como la cámara Hilltop®. La composición multicomponente se puede incluir también, como líquido, líquido viscoso o gel, en un sistema transdérmico, por ejemplo, un sistema de reserva formado por un dispositivo y una membrana de difusión, y sistema "adhesivo de incorporación de medicamento" directamente sobre la piel, de forma similar a los sistemas conocidos (por ejemplo, Extraderm®, CIBA).

La composición se puede insertar también en sistemas transdérmicos multicapa de tipo laminado y multilaminado, o puede contener directamente el material adhesivo para formar los sistemas transdérmicos conocidos como "adhesivos de incorporación de medicamento".

Para administraciones transmucosales, la invención puede formularse en cualquier forma posológica conocida en la materia. Por ejemplo, la composición adecuada para administración tópica se puede formular en gel directamente aplicable, las composiciones para uso oral o transmucosal se pueden formular en cápsulas líquidas, cápsulas de gel blandas, supositorios y aplicadores usados normalmente en la administración de líquidos acuosos o aceitosos.

Las composiciones según la presente invención pueden mejorar la tasa de penetración en la piel y transdérmica de los principios activos sin la necesidad de modificar la composición del sistema bifásico multicomponente en sus elementos esenciales (definidos como componentes I-IV). Esta característica inesperada es realizable gracias a la presencia en la formulación, en la fase acuosa y aceite, de compuestos particulares, generalmente pero no necesariamente de tipo anfifílico, capaces de modificar el coeficiente de partición del principio activo entre el componente aceite (lipofílico) y agua (hidrófilo).

Una característica inesperada adicional de la invención es la interacción inesperada entre el medicamento y algunos de los compuestos anfifílicos mencionados, que resulta de la formación de complejos específicos capaces de modificar las propiedades de partición aceite-agua y la penetración transdérmica del principio activo.

Además la formación de estos complejos específicos, en el caso de medicamentos con propiedades de superficie activa, influye de una forma espectacular en las propiedades de la interfaz agua-aceite del medicamento y en los actos de formación de la interfaz aceite-agua del sistema multicomponente. Se dan algunos ejemplos no limitantes para mostrar los componentes y el procedimiento de preparación de algunas composiciones de la invención.

Ejemplo 1

La preparación según la presente invención de composiciones líquidas multicomponente bifásicas se comunica con fines de ejemplo.

El procedimiento de preparación se describe en general en los párrafos anteriores: si no se especifica de otra manera, el procedimiento de preparación consiste en mezclar el aceite, el cotensioactivo y parte del tensioactivo; mezclar adicionalmente la fase agua que contiene el componente (VI), "modificador de la partición"; añadir el tensioactivo restante hasta que el sistema se hace transparente y el principio activo está disuelto o suspendido. En el caso de medicamentos que se sabe que tienen actividad superficial, es posible, aunque no absolutamente necesario, invertir las etapas de adición del medicamento y de la cantidad restante de tensioactivo. La temperatura de preparación de la muestra es T=25ºC, salvo que se especifique de otra manera.

Los datos comparativos con composiciones según el estado de la técnica se muestran en las figuras 5-9

Composición I

Agua	47,93% en peso
Bencil alcohol	8,2% en peso
Labrafac Hidro	7,91% en peso
N-metilpirrolidona (NMP)	12,56% en peso
Tween 80	19,90% en peso
Diclofenac hidroxietil pirrolidina (DIEP)	3,50% en peso

Composición II

Se prepara una composición, que corresponde a la composición I, en la que el "modificador de partición" NMP alcanza el 10,75% en peso, y el contenido en agua se eleva hasta el 49,74% en peso.

Composición III

Se prepara una composición que corresponde a la composición I, en la que el "modificador de partición" NMP alcanza el 6,25% en peso, y el contenido en agua se eleva hasta 52,24% en peso.

Composición IV

Se prepara una composición que corresponde a la composición I, en la que el "modificador de partición" NMP alcanza el 3,25% en peso, y el contenido en agua se eleva hasta el 52,24% en peso.

Composición V

Se prepara una composición que corresponde a la composición III, en la que el "modificador de partición" NMP alcanza el 6,25% en peso, y el principio activo es diclofenac sodio (3,50% en peso)

Composición VI

Se prepara una composición que corresponde a la composición V, en la que el principio activo es diclofenac sodio (3,50% en peso), y el "modificador de partición" NMP alcanza el 3,25% en peso.

Composición VII

Agua	49,00% en peso
Bencil alcohol	8,20% en peso
Labrafac Hidro	8,20% en peso
Transcutol	13,10% en peso
Tween 80	18,00% en peso
Diclofenac hidroxietil pirrolidina	3,50% en peso

Composición VIII

Agua	49,00% en peso
Bencil alcohol	7,90% en peso
Labrafac Hidro	7,90% en peso
Propilenglicol	12,70% en peso
Tween 80	19,00% en peso
Diclofenac hidroxietil pirrolidina	3,50% en peso

Composición IX

Se prepara una composición que corresponde a la composición VIII, en la que el "modificador de partición" propilenglicol alcanza el 6,35% en peso, y el contenido en agua es 52,2% en peso.

Composición X

Se prepara una composición que corresponde a la composición VIII, en la que el "modificador de partición" propilenglicol alcanza el 6,35% en peso, y el contenido en agua es 55,35% en peso.

Composición XI

Se prepara una composición que corresponde a la composición VIII, en la que el "modificador de partición" propilenglicol alcanza el 15,85% en peso, y el contenido en agua es 45,85% en peso.

Composición XII

Agua	49,5% en peso,
Bencil alcohol	7,8% en peso
Labrafac Hidro	7,8% en peso
NMP	12,4% en peso
Tween 80	22,5% en peso

Se añade así el principio activo clorhidrato de papaverina y se disuelve a una concentración de 20 mg/ml de composición.

Composición XIII

Se prepara una composición que corresponde a la composición XII, en la que el "modificador de partición" NMP alcanza el 12,5% en peso, y el principio activo es clorhidrato de verapamil, a una concentración de 20 mg/ml.

Composición XIV

Agua	48,6% en peso
Bencil alcohol	8,1% en peso
Labrafac Hidro	7,9% en peso
NMP	12,3% en peso
Tween 80	23,1% en peso

Se añade y se disuelve así el principio activo nimesulide a una concentración de 3 mg/ml de composición.

Composición XV

Se prepara una composición que corresponde a la composición XIV, en la que el "modificador de partición" NMP alcanza el 12,0% en peso, y el principio activo es estradiol, a una concentración de 2,5, 5 ó 10 mg/ml. El contenido en agua es 48,9% en peso.

Composición XVI

Se prepara la siguiente composición:

Agua	35,7% en peso
Labrafil CS2125	15,0% en peso
Lutrol F127	12,0% en peso
NMP	12,0% en peso
Tween 80	19,4% en peso
Pemulen TR-1	1,0% en peso
Aciclovir	4,9% en peso

La composición contiene una parte del principio activo en forma disuelta, y otra parte como suspensión micronizada dispersa homogéneamente dentro del sistema semi-transparente. Para alcanzar 5% en peso, se añade a la composición Pemulen TR-1 después de disolver/dispersar el principio activo en los otros componentes.

Composición XVII

Se prepara la siguiente composición:

Agua	47,72% en peso
Labrafac Hidro	8,44% en peso
Bencil alcohol	8,44% en peso
NMP	11,90% en peso
Tween 80	12,67% en peso
Lutrol F127	6,78% en peso
Trietanolamina	0,25% en peso
Diclofenac hidroxietil pirrolidina	3,80% en peso

Composición XVIII

Se prepara la siguiente composición:

Agua	47,72% en peso
Labrafil CS 2125	12,66% en peso
Bencil alcohol	4,22% en peso
NMP	11,90% en peso
Tween 80	12,67% en peso
Lutrol F127	6,78% en peso
Trietanolamina	0,25% en peso
Nifedipina	3,80% en peso

Ejemplo 2

La preparación, según el ejemplo 1, de composiciones gelificadas bifásicas multicomponente se comunica con fines de ejemplo.

El procedimiento de preparación se describe en general en los párrafos anteriores: el procedimiento de preparación consiste en mezclar el aceite, el cotensioactivo y parte del tensioactivo; mezclar adicionalmente la fase agua que contiene el componente (VI), "modificador de partición"; añadir el tensioactivo restante hasta que el sistema se hace transparente y el principio activo está disuelto o suspendido.

Una vez que está disuelto el principio activo, se añade a la composición el material gelificante bajo agitación, para dispersarlo/disolverlo uniformemente en la composición.

Si es necesario, los polímeros o coloides gelificantes se pueden añadir en un reactor bajo vacío, para evitar la formación de burbujas de aire.

En el caso de medicamentos que se sabe que tienen actividad superficial, es posible, aunque no absolutamente necesario, invertir las etapas de adición del medicamento y la cantidad restante de tensioactivo. La temperatura de preparación de la muestra es T=25ºC, salvo que se especifique de otro modo.

Composición XIX

Agua	42,44% en peso
Bencil alcohol	6,68% en peso
Lubrafac Hidro	6,68% en peso
N-metilpirrolidona (NMP)	10,62% en peso
Tween 80	26,82% en peso
Diclofenac hidroxietil pirrolidina (DIEP)	3,58% en peso

Se añade una cantidad de ácido poliacrílico Carbopol® 940 P bajo agitación y a temperatura ambiente a la composición así preparada, para transformar la composición en un gel estable y transparente. Se encontró que el porcentaje de Carbopol 940P era 3,18% en peso.

Composición XX

Agua	42,43% en peso
Bencil alcohol	6,68% en peso
Lubrafac Hidro	6,68% en peso
N-metilpirrolidona (NMP)	10,62% en peso
Tween 80	26,82% en peso
Diclofenac hidroxietil pirrolidina	3,58% en peso
Pemulen TR-1	3,19% en peso

Se prepara una composición que corresponde a la composición XVII, en la que el "modificador de partición" NMP alcanza el 10,62% en peso, el principio activo es DIEP a una concentración de 3,58% en peso, y el agente gelificante es Pemulen TR-1 a 3,19%.

Composición XXI

Se prepara una composición gelificada según la presente invención, compuesta de:

Agua	42,66% en peso
Labrafac Hidro	8,25% en peso
Bencil alcohol	8,36% en peso
NMP	10,98% en peso
Tween 80	11,50% en peso
Lutrol F127	10,50% en peso
Trietanolamina	0,96% en peso
DIEP (diclofenac hidroxietil pirrolidina)	3,52% en peso
Carbopol 940P	3,27% en peso

La preparación se inicia disolviendo Lutrol F127 en agua, en presencia de NMP y trietanolamina, bajo agitación a 5ºC. A partir de entonces los componentes de aceite (Labrafac, bencil alcohol) y el tensioactivo se añaden a la fase acuosa, mientras que la temperatura del recipiente de reacción se eleva a 25ºC. El DIEP se disuelve en el sistema transparente, y el sistema multicomponente se gelifica después añadiendo el polímero gelificante Carbopol 940P.

Ejemplo 3

Composición XXII

Se prepara la siguiente composición:

Agua	48,10% en peso
Bencil alcohol	8,03% en peso
Labrafac Hidro	7,91% en peso
N-metilpirrolidona (NMP)	12,56% en peso
Tween 80	19,90% en peso
Diclofenac hidroxietil pirrolidina (DIEP)	3,50% en peso

La composición se formula así en un sistema transdérmico (tipo "reserva") formado por una membrana difusional seleccionada entre las accesibles comercialmente (3M tipo 10A/AA), y una envoltura de polímero que contiene la composición.

Composición XXIII

Se prepara una composición que corresponde a la composición XIX, en la que el "modificador de partición" NMP alcanza el 10,98% en peso, el principio activo es DIEP a una concentración de 3,5% en peso, y la matriz gelificada se carga en un soporte de matriz accesible en el mercado (por ejemplo, Hilltop®Chamber), sostenido por una capa adhesiva externa.

Ejemplo 4 Efecto sobre el modificador de partición en la partición de los principios activos entre los componentes de aceite del sistema

El coeficiente de partición aparente (P_{m}) para algunos principios activos, entre las fases aceite y agua de composiciones según la invención, se comunica con fines de ejemplo. Los resultados muestran que en presencia de "modificadores de partición" según la presente invención (componente VI), el principio activo se distribuye, de una forma sorprendente, en una u otra fase de la composición. Se pusieron en contacto cantidades medidas del componente de aceite (Labrafac Hidro, bencil alcohol 1:1), bajo agitación durante 24 horas, con volúmenes iguales de componentes de agua (Acqua) que contenían diferentes porcentajes de algunos "modificadores de partición" (NMP, propilenglicol-PG, Transcutol-TC, Isopropanol-IPOA). El volumen de agua contenía una concentración inicial del principio activo (C_{0}) que era inferior a la solubilidad del principio activo en cada una de las dos fases. Al final del experimento, se midieron por cromatografía (HPLC) las concentraciones del principio activo en la fase agua (C_{A}). El coeficiente de partición aparente P_{m} se calculó según la siguiente fórmula:

P_{m}=C_{aceite}/C_{agua}=(C_{0}-C_{A})/C_{A}

Los resultados se comunican en la Tabla 1.

TABLA 1

1

Ejemplo 5 Interacción específica (acomplejación) de los "modificadores de partición" con algunos principios activos, y consiguiente modificación de la partición de los principios activos entre los componentes de aceite y acuosos

Se encontró inesperadamente que algunos "modificadores de partición" componentes de tipo (VI) según la presente invención pueden interaccionar con ciertos principios activos formando complejos en proporciones molares definidas.

Por lo tanto, dicha interacción no puede atribuirse a la acción de un co-disolvente (interacción específica), pero es específica y típica para ciertas parejas de principio activo/"modificador de partición". La interacción se determinó por el procedimiento "solubilidad de fase" (T.Higuchi y A.Connors, en Advance in Analytical Chemistry and instrumentation, 4, 46, 1965).

Se añadieron cantidades de medicamento a un volumen fijado de agua y porcentajes crecientes de NMP "modificador de partición" para obtener una concentración final de medicamento que fuera siempre más elevada que su solubilidad. En el estado estable, se extrajeron muestras de estas soluciones y se analizaron por espectrofotometría UV.

Dibujando la concentración de un componente (por ejemplo, el principio activo) en función de la cantidad de otro componente (por ejemplo, el "modificador de partición", NMP), fue posible obtener el diagrama de fase en solución de los diferentes sistemas medicamento-NMP. El diagrama así obtenido, de tipo AL (T. Higuchi y A. Connors, citados anteriormente) muestra que la solubilidad del principio activo crece linealmente en función de la concentración de NMP, por lo menos dentro de ciertos intervalos de concentración del agente acomplejante: este comportamiento es indicativo de interacciones especificas (acomplejación) entre los dos componentes. Con fines de ejemplo, comunicamos los diagramas de fase en disolución acuosa de diclofenac hidroxietilpirrolidina (DIEP)-N-metilpirrolidona (NMP) (figura 1), diclofenac de sodio-NMP (figura 2), Aciclovir-NMP (figura 3), en los que la figura 1 muestra los diagramas de fase en solución acuosa de la sal de diclofenac hidroxietilpirrolidina (DIEP) y N-metilpirrolidona;

la figura 2 muestra los diagramas de fase en solución acuosa de la sal de diclofenac sodio y N-metilpirrolidona (NMP) (el diagrama tiene y=0,293x+0,0327 y R^{2}=0,9931); la figura 3 muestra los diagramas de fase en solución acuosa de aciclovir (ACY) y N-metilpirrolidona (NMP).

La formación inesperada de complejos puede ser un cofactor en la modificación de la partición de los principios activos entre la fase de aceite y de agua de las composiciones según la invención.

Ejemplo 6 Efecto del "modificador de partición" y los medicamentos que tienen actividad superficial en la formación de la interfaz aceite-agua, y consiguiente estabilización de la composición

La formación de complejos entre el "modificador de partición" componente de tipo VI y los medicamentos que tienen actividad superficial (por ejemplo, DIEP) modifica las propiedades de superficie del medicamento. Este fenómeno influye en la formación de la interfaz aceite/agua en el sistema multicomponente: por consiguiente, la preparación de composiciones según la invención requiere cantidades inferiores de tensioactivos (III) si la composición contiene un medicamento o un complejo medicamento-modificador de partición con actividad superficial. En este caso, el medicamento representa no solo un simple soluto, sino un componente esencial de la composición.

Para demostrar este aspecto, se midió la tendencia de la tensión superficial (gamma, dina/cm) de soluciones de agua de DIEP, en función de la concentración del medicamento, y a diferentes concentraciones de NMP (% volumen).

La influencia inesperada del medicamento en la formación de la interfaz y por consiguiente en la formación de las composiciones de la invención se muestra en la tabla 2. Se puede ver que sin cambiar los demás componentes, la acción estabilizadora del DIEP permite disminuir la concentración de tensioactivo (Tween 80) necesario para formar el sistema multicomponente.

TABLA 2

2

Ejemplo 7 Composiciones comparativas según el estado de la técnica

La preparación de algunos sistemas multicomponente según el estado de la técnica se comunica con fines de ejemplo. El procedimiento de preparación se conoce de la técnica anterior: si no se especifica de otra manera, el procedimiento de preparación consiste en mezclar el aceite, el cotensioactivo, el tensioactivo, la fase agua; añadir el tensioactivo restante hasta que el sistema sea transparente; disolver o suspender el principio activo; opcionalmente añadir más componentes (por ejemplo, agentes gelificantes). Para permitir la comparación directa de las composiciones según la invención y la técnica anterior, se prepararon composiciones que contenían los mismos excipientes, que diferían solamente en la presencia (o ausencia) de los "modificadores de partición". Los datos comparativos se comunican en las figuras 5-9.

Composición comparativa A (comparada con la composición I, ejemplo 1)

Agua	60,70% en peso
Bencil alcohol	8,00% en peso
Labrafac Hidro	7,90% en peso
Tween 80	19,90% en peso
Diclofenac hidroxietil pirrolidina (DIEP)	3,50% en peso

Composición comparativa B (comparada con la composición V, ejemplo 1)

Agua	60,70% en peso
Bencil alcohol	8,00% en peso
Labrafac Hidro	7,90% en peso
Tween 80	19,90% en peso
Diclofenac sodio	3,50% en peso

Composición comparativa C (comparada con la composición XII, ejemplo 1)

Agua	49,7% en peso
Bencil alcohol	7,8% en peso
Labrafac Hidro	7,8% en peso
NMP	12,4% en peso
Tween 80	22,3% en peso
Clorhidrato de papaverina	20 mg/mL de formulación

Composición comparativa D (comparada con la composición XIV, ejemplo 1)

Agua	60,9% en peso
Bencil alcohol	8,1% en peso
Labrafac Hidro	7,9% en peso
Tween 80	23,1% en peso
Nimesulide	3 mg/mL de formulación

Composición comparativa E (comparada con la composición XVI, ejemplo 1)

Agua	47,7% en peso
Labrafil CS2125	15,0% en peso
Lutrol F127	12,0% en peso
Tween 80	19,4% en peso
Pemulen TR-1	1,0% en peso
Aciclovir	4,9% en peso

Ejemplo 8 Cinética de la penetración transdérmica de los principios activos formulados según la invención, y comparación con el estado de la técnica

Se llevaron a cabo ensayos in-vitro de penetración transdérmica en piel intacta fresca tomada de ratas eutímicas desnudas, usando un aparato de celdas de difusión (celdas Franz). Se aplicó el procedimiento descrito en términos generales en Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications; Marcel Dekker, NYC and Basel (1987). Las composiciones según la invención y las composiciones de referencia se introdujeron en el compartimento donante de celdas de Franz, en volúmenes/cantidades constantes y definidas (generalmente 2,5-3 ml, o 2,5-3g). El compartimento aceptor contenía solución salina y tampón fosfato, pH 7,4; las muestras de piel se interpusieron entre los dos compartimentos, y la temperatura se mantuvo constante a 37ºC durante todo el experimento. En momentos definidos, las muestras se cogieron de las fases aceptoras, y se analizó el contenido por cromatografía (HPLC). Los resultados se comunicaron como curvas de penetración transdérmica, cuyo tramo lineal permitía extrapolar los valores de flujo de la tasa de penetración transdérmica, que se define como:

J=dQ/dt

en la que Q representa la cantidad de medicamento que penetra por unidad de superficie (cm^2), y t es el tiempo expresado en horas.

Se comunican los resultados obtenidos por las composiciones según la invención, que contienen algunos de los principios activos y "modificadores de partición" como se menciona anteriormente; se comunica también su comparación con las composiciones de referencia. Estos resultados inesperados se refieren a: (a) diclofenac hidroxietil pirrolidina (DIEP), composición I (figura 5); diclofenac sodio, composición V (figura 6); clorhidrato de papaverina, composición XII (figura 7); nimesulide, composición XIV (figura 8); aciclovir, composición XIV (figura 9).

En particular, la figura 5 muestra la penetración transdérmica del diclofenac hidroxietilpirrolidina en la composición I del ejemplo 1 (curva(A)), comparada con la composición A del ejemplo 7 (curva(B));

La figura 6 muestra la penetración transdérmica del diclofenac de sodio en la composición V del ejemplo 1 (curva(A)), comparada con la composición B del ejemplo 7 (curva(B));

La figura 7 muestra la penetración transdérmica de la papaverina.HCI en la composición XII del ejemplo 1 (curva(A)), comparada con la composición C del ejemplo 7 (curva(B));

La figura 8 muestra la penetración transdérmica del nimesulide según la composición XIV del ejemplo 1 (curva(A)), comparada con la composición D del ejemplo 7 (curva(B));

La figura 9 muestra la penetración transdérmica del aciclovir según la composición XVI del ejemplo 1 (curva(A)), comparada con la composición E del ejemplo 7 (curva(B)).

Los resultados comunicados descubren un aumento sustancial de la penetración transdérmica de los principios activos, cuando se formulan según la invención.

Además, se compararon los valores de flujo transdérmico para un principio activo (DIEP) así como para dos "modificadores de partición" (N-metilpirrolidona, NMP; propilenglicol, PG) en diferentes composiciones, y los valores de coeficiente de partición (Pm) del principio activo en las fases acuosa y de aceite de las composiciones.

Se muestran los diagramas comparativos para las composiciones que contienen DIEP y NMP (Figura 10) y DIEP y PG (Figura 11). La Figura 10 muestra la tasa de penetración transdérmica (flujo) y el coeficiente de partición (Pm) del diclofenac hidroxietilpirrolidina (DIEP) relativos a las composiciones I,II,III,IV del ejemplo 1 que contienen el modificador de partición N-metilpirrolidona (NMP), en comparación con la composición (A) en ausencia de NMP.

La Figura 11 muestra la tasa de penetración transdérmica (flujo) y el coeficiente de partición (Pm) del DIEP relativos a las composiciones VII, IX, X, XI del ejemplo 1 que contienen el modificador de partición propilenglicol (PG), en comparación con la composición (A) en ausencia de PG.

Estos diagramas hacen evidente que la modificación inesperada de la distribución del principio activo entre la fase aceitosa ("reserva") y la fase acuosa ("potenciador") de las composiciones de la invención, producida por los "modificadores de partición", afecta en gran medida e inesperadamente a la tasa de penetración transdérmica de los principios activos.

Claims

1. Uso de una composición farmacéutica bifásica multicomponente, formada por una fase aceite y una fase agua que comprende:

\sqbullet: uno o más vehículos lipófilos o de aceite;

\sqbullet: uno o más vehículos hidrófilos o acuosos;

\sqbullet: uno o más tensioactivos de tipo iónico o no iónico;

\sqbullet: uno o más cotensioactivos;

\sqbullet: uno o más principios activos para uso farmacéutico y opcionalmente uno o más compuestos con acción gelificante, caracterizados por comprender adicionalmente un compuesto capaz de modificar la partición del principio activo entre dichas fases, que actúa para concentrar el principio activo en una o en otra fase, seleccionado del grupo formado por N-metil pirrolidona (NMP), isopropil alcohol, propilenglicol, etoxi-di-glicol, dipelargonato de propilenglicol, \beta-ciclodextrina, hidroxipropil \beta-ciclodextrina y dimetil \beta-ciclodextrina, para preparar sistemas para la administración transdérmica que comprenden sistemas de reserva, sistemas multicapa y sistemas adhesivos de incorporación de medicamentos, o para preparar sistemas para administración por vía oral y transmucosal que comprenden cápsulas líquidas, cápsulas de gel blandas y supositorios.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha composición comprende desde 0,5 hasta 80% en peso de dicho vehículo lipófilo o de aceite, desde 0,5 hasta 75% en peso de dicho vehículo hidrófilo o acuoso, desde 0,1 hasta 50% en peso de dicho tensioactivo, desde 0 hasta 50% de dicho cotensioactivo con una tasa de tensioactivo/cotensioactivo comprendida entre infinito y 1, desde 0,1 hasta 60% en peso de dicho principio activo y desde 0,1 hasta 30% en peso de dicho compuesto capaz de modificar la partición del principio activo.

3. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicha composición comprende desde 5 hasta 40% en peso de dicho vehículo lipófilo o de aceite, desde 35 hasta 70% en peso de dicho vehículo hidrófilo o acuoso, desde 1 hasta 20% en peso de dicho tensioactivo, desde 0 hasta 20% de dicho cotensioactivo con una tasa de tensioactivo/cotensioactivo comprendida entre infinito y 1, desde 0,1 hasta 25% en peso de dicho principio activo y desde 2,5 hasta 25% en peso de dicho compuesto capaz de modificar la partición del principio activo.

4. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho vehículo lipófilo o de aceite se selecciona del grupo formado por aceite de oliva, cacahuetes, soja, maíz, coco, palmera, aceite de sésamo, mono-, di- y tri- glicéridos que contienen ácidos grasos saturados y/o insaturados con longitud de cadena alifática variable entre C_{6} y C_{22}, polihidroxietil triglicéridos, triglicéridos capricocaprílicos, polihidroxi triglicéridos, miristato de isopropilo, caprinato de isopropilo, caprilato de isopropilo, laurato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, oleato de etilo y oleato de oleilo, alcohol hexadecílico, alcohol oleico, alcohol láurico, alcohol cetil estearílico, bencil alcohol, ácido decanoico, ácido butanoico.

5. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho vehículo hidrófilo o acuoso se selecciona del grupo formado por agua, como tal o tamponada a diferentes valores de pH y fuerza fónica, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, ácidos poliacrílicos, ácidos polimetacrílicos, copolímeros de polioxietilenpolioxipropileno, dextrano, xantano, escleroglucano, goma arábica, goma guar, chitosan, soluciones de derivados de celulosa y almidón; alcoholes alifáticos, alcohol mono- o polioxidrílico alifático, alcohol alifático de cadena C_{2}-C_{4}; PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 1000, glicéridos de poliglicol, propilenglicol, tetraglicol y etoxidiglicol.

6. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho tensioactivo se selecciona del grupo formado por tensioactivo no iónico con un valor HLB mayor de 7, ácido graso de éster de sorbitan, ácido graso de polioxietilen éster de sorbitan, copolímeros de polipropilenoxido-polietilenoxido, ésteres de polietilenglicol(PEG)-glicerol, PEG o ésteres de ácidos o alcoholes alifáticos de cadena larga, ésteres de poliglicérido, ésteres de sacáridos y ácidos grasos, tensioactivo aniónico, tensioactivo catiónico, lecitinas, fosfolípidos y sales biliares.

7. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho cotensioactivo se selecciona del grupo formado por etanol, 2-propanol, n-butanol, isopropanol, ácido butírico, ácidos valeriánicos, ácido caprónico, ácido bencílico, ácido decanoico, ácido láurico, caprinil y lauril alcohol.

8. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho principio activo se selecciona del grupo formado por diclofenac, diclofenac sodio, diclofenac hidroxietil pirrolidina, nimesulide, progesterona, estradiol, acetato de medroxiprogesterona, nifedipina, papaverina, diatiatzem, verapamil, aciclovir, ketokenazol e itrakenazol.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que el cotensioactivo puede ser al mismo tiempo, un constituyente de la fase aceite.

\newpage

10. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el compuesto capaz de modificar la partición del principio activo interacciona directamente con el principio activo constituyendo un complejo específico.

11. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto capaz de modificar la partición del principio activo es N-metil pirrolidona y el principio activo es la sal de Diclofenac.

12. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto capaz de modificar la partición del principio activo es N-metil pirrolidona y el principio activo es Aciclovir.

13. Uso según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que el agente gelificante está presente en cantidad comprendida entre 0,1 y 10% en peso y se selecciona del grupo formado por polvo de gel de sílice, derivados de ácido poliacrílico, polimetacrilatos, copolímeros de polipropilenóxido-polietilenóxido, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxi-metilcelulosa de sodio, xantano, escleroglucano, goma guar, goma arábica y goma de algarroba.