JP2001502358A - 薬物の分配を変化させる事が可能な物質を含む、二相性であり多成分の薬剤の用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 油相及び水相より成り、前記両相の間の活性成分の分配、及び活性成分の経皮、経皮性及び経粘膜吸収を変える事が可能な化合物を含む、二相性多成分薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物の分配を変化させる事が可能な物質を含む、 二相性であり多成分の薬剤の用法背景 粘膜や肌のような、生物的な障壁を通じての薬物の透過性を改良して、薬物を 血液循環に入らせる可能性は、薬学研究者によって常に研究されてきた。 特に、肌を通じて全身的に薬物を吸収させる事により薬物を投与する事には、 例えば経口投与と比較して、いくつかの基本的な利点がある。これらのうち、全 身的吸収のわずかな変動は、基本的に薬物の肌透過性により決定され、それによ り、胃の酸性度、腸管の運動性、食物の存在及び質、肝臓による薬物の代謝分解 のような、経口吸収のいくつかの決定的な因子を除去できる。 更に、薬物の経皮性投与は、長期間の継続的な治療及びいくつかの薬物に関連 している副作用の回避のために、特に良く適している。これらの目的を達成する ために、異なった技術的及び科学的なアプローチに基づいた、多くの異なった発 明が行われて来た。 例えば、微小乳剤のような二相性の多成分システムが提案されて来た：微小乳 剤は、”光学的に透明であって、熱力学に安定な混合物であり、水と油のような 、２種の混合できない成分を含有する”と定義できる（Schulman,J.H.，Stoecke nius W.，Prince L.M.，Journal of Physical Chemistry，63,1677,1959）。そ のような微小乳剤を得るために、４つの成分を使用しなければならない：１）分 散相、又は内相；２）分散媒相、又は外相；３）界面活性剤及び４）界面活性補 助剤、それらの成分は擬三元系プロットを通じて定義されたモル比により混合さ れる（Schwuger M.，Stickdorn K.，Chemical Rewiews，95,849-864,1995）。 いくつかの特異的な場合には、その成分は３つ以下、よりしばしば４つ以上で ある事が可能である。”水中油”又は”油中水”微小乳剤があり得る；通常、油 とは有機溶剤、油、脂肪酸のような、水と混合できない親油性の液体を意味する のに対して、水とは、水と混合できる極性であり親水性の液体を意味する。 B.W.Mullerは、米国特許4,719,239の中において、液体で透明であり、薬剤に 使用するための、経皮性、ペオーラル及び経粘膜吸収を目的とした、多成分のシ ステムについて述べた。そのようなシステムの中において、生理的に受容される 界面活性剤及び界面活性補助剤の存在下において、油相と水相のいずれか一方の 中に薬物は溶解し、そしてそのシステムにおいて、ある条件のもと、界面活性補 助剤は油の機能を保証できるか、又は最終的に界面活性剤として作用できる。 経皮性吸収を改善するための、上述した特許請求項を、他の多成分システムと 比較した。 スイス特許出願81-CH0002327（サンドス）は、微小乳剤と呼ばれている発明に 基づいており、リザーバー効果によって経皮吸収の延長を達成した（３日間）事 を請求している。 欧州特許出願135171A（ホフマン−ラルーシュ）は米国特許4,719,239と同様に 、”擬単相”と呼ばれる薬剤担体を請求しており、その担体は５−４５％の範囲 内のパーセンテージで油相と水相の両者に可溶性の界面活性剤（ＨＰＬ １２− １５）より成る。そのような担体は、インターフェロンの経皮性吸収を生じさせ る事が可能であり、油−水微小乳剤として規定する事が可能であり、肌を通じて の拡散が改善されている事が示される。 イオン性薬物の全身的な使用（皮膚を介する）のための、ここで述べている投 与法は、上述した微小乳剤の投与法の間において、異なった種類の二相性組成物 よりの利点がある。 スイス特許出願CH-86-2597-86 8（チバガイギー）は、いくつかの組成物（ク リーム、軟膏及びゲルの様なもの）について一般論を述べており、しかしその組 成物には微小乳剤は含まれておらず、特にアニオン性薬物ジクロフェナック又は その塩について言及している（ナトリウム、カリウム塩、ジエチルアンモニウム 塩）。この特許は、薬剤として使用するためのジクロフェナックまたはその塩、 規定された化学組成（三置換されたアムマイド）の経皮吸収促進剤、体温で液体 であるパラフィン及び適切な薬剤賦形剤を含む、薬剤組成物について請求してい る。 ”微小乳剤”と呼ばれている、これら二相性組成物の重要な限界は、成分物質 の規定されたパーセンテージ比に従って組成物を調合する必要性により示され、 その比率は擬３元系相の状態図より示される。この相対的な組成物により、不均 一でそして透明である「微小乳剤」として規定されている液体システムを形成す る事が可能となるが、この相対的な組成物は本質的に変更不可能である。なぜな ら、成分濃度の限界を超えて４つの成分(I−IV)の内の一つを添加又は削除する と、両相が分離してシステムが変わってしまい、そしてシステムそのものが破壊 してしまうが、一方、成分の一つを置換する事により、特性の異なるシステムが 生じるであろう。その結果、微小乳剤より放出された活性成分の吸収又は経皮性 透過は、システムそれ自身の組成物に依存し：溶解した薬物はそれ自身、油（親 油性）及び水（親水性）の二相の中に、その薬物の油／水分配の係数に関係して 分配するであろう。薬物の透過速度及び吸収は、それゆえに、組成物により決定 され、そして微小乳剤の組成物を完全に変えることなくそのような比率を変える という可能性は、事実上実現できないという結果となる。概要 本発明は、先行技術の問題を解決する事を可能とする、薬剤多成分二相性組成 物について述べている。特に本発明は、薬剤組成物に言及し、油相と水相より成 り、典型的には以下に規定される４つの本質的な成分、(I)分散相、又は内相、( II)分散媒相、又は外相、(III)界面活性剤、及び(IV)界面活性補助剤、を含み、 擬三元系相状態図により決定されるモル比により混合され、そして更に薬物(Ｖ) を含有し、そして更に油相と水相の間の薬物の分配係数を変える事ができる一つ の化合物(VI)を含有し、結果として肌を通しての透過速度に影響する点に特徴を 有する。更に当該化合物(VI)は、いくつかの予期しない場合において、当該薬物 と特異的な複合体を形成し、二相システムの両相中の薬物濃度を変え、そして薬 物それ自身の経皮性透過に直接影響する事が可能である。図面の簡単な説明 図１は、ジクロフェナック（ＤＩＥＰ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） のヒドロキシエチルピロリドン塩の、水溶液中における状態図を示す。 図２は、ジクロフェナック及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）のナトリウム 塩の、水溶液中における状態図を示す。 図３は、アシクロビル（ＡＣＹ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の、水 溶液中における状態図を示す。 図４は、異なった濃度のＮＭＰ（容量による％）の存在下における、ＤＩＥＰ 水溶液の表面張力を示す。 図５は、実施例１の組成物I（曲線Ａ）における，ヒドロキシエチルピロリド ンジクロフェナックの経皮性透過を示し、実施例７の組成物Ａ（曲線Ｂ）との比 較をした。 図６は、実施例１の組成物V（曲線Ａ）における，ジクロフェナックナトリウ ムの経皮性透過を示し、実施例７の組成物Ｂ（曲線Ｂ）との比較をした。 図７は、実施例１の組成物XII（曲線Ａ）における，塩酸パパベリンの経皮性 透過を示し、実施例７の組成物Ｃ（曲線Ｂ）との比較をした。 図８は、実施例１の組成物XIV（曲線Ａ）における，ニメスリドの経皮性透過 を示し、実施例７の組成物Ｄ（曲線Ｂ）との比較をした。 図９は、実施例１の組成物XVI（曲線Ａ）における，アシクロビルの経皮性透 過を示し、実施例７の組成物Ｅ（曲線Ｂ）との比較をした。 図１０は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含む、実施例１の組成物I、II 、III及びIVの、ヒドロキシエチルピロリドンジクロフェナック（ＤＩＥＰ）の 経皮性吸収速度（流量）及び分配係数（Ｐｍ）を示し、ＮＭＰ不在の組成物（Ａ ）との比較をした。 図１１は、プロピングリコール（ＰＧ）を含む、実施例１の組成物VIII、IX、 Ｘ及びXIの、ＤＩＥＰの経皮性吸収速度（流量）及び分配係数（Ｐｍ）を示し、 ＰＧ不在の組成物（Ａ）との比較をした。発明の詳細な説明 本発明は、経皮性経路による、局所的及び全身的な薬物投与方法に適用可能な 薬剤組成物について主として述べるが、それのみではない。当該組成物は、イオ ン性及び非イオン性薬物の、皮膚相吸収及び経皮性透過の両者を改善する事がで きる。本発明は、多成分二相性組成物について述べており、当該組成物は典型的 には以下に規定される４つの本質的な成分、(I)分散相、又は内相、(II)分散媒 相、又は外相、(III)界面活性剤及び(IV)界面活性補助剤、を含み、擬三元系相 状態図により決定されたモル比により混和され、そして更に薬物(V)及び一つの 化合物(VI)を含み、当該化合物は通常は、しかし必然的ではないが、両親媒性及 び非イオン型であり、油相と水相の間の薬剤分配係数を変え、その結果、薬物そ れ自体の経皮吸収速度を変える事ができる。更に当該化合物(VI)は、いくつかの 予期しない場合において、薬物と特異的な複合体を形成して、二相性システムの 両相の中において薬物濃度を変える事が可能であり、薬物それ自身の経皮性透過 に直接影響する事が可能である。 いくつかの特異的な場合、成分は３つであることも可能であり、なぜならば成 分(I)又は(II)は、界面活性補助剤(IV)としても作用できるからであり；よりし ばしば、成分は４つ以上となる。下記に述べるいくつかの場合において、同じ薬 物(V)が界面活性剤組成物(III)又は界面活性補助剤(IV)の替わりをして、組成物 の生成に寄与できるという事が、驚いたことに見出された。内相及び外相の両者 は、「油相」及び「水相」として規定する事が可能であり、「水中油」または「 油中水」の多成分システムを生成する。一般的に、油相は有機溶剤、油及び脂肪 のような、水と混合できない親油性液体で作成されている事に対して、水相は極 性液体により作成され、親水性であり、通常は水と混合可能である。 本発明の重要な利点は、水溶性（例えばジクロフェナック塩）、及び親油性で ありほとんど水に溶けない（例えばパパベリン及びプロゲステロン）活性成分の 経皮性透過を改善できる可能性であり、その改善は活性成分それ自身が油相と水 相の間の分配を変える事ができる可能性によるものであり、その分配の変化は分 配係数を変える当該化合物(VI)の存在によるものである。 本発明による二相性の多成分組成物は以下を含有する。 １）「油相」と呼ばれ、生理的及び薬学的に受容可能であり、一種またはそれ以 上の親油性または油性の担体； ２）「水相」と呼ばれ、生理的及び薬学的に受容可能であり、一種またはそれ以 上の親水性または水性の担体； ３）イオン性または非イオン性型の、界面活性剤(III)と呼ばれる、一種または それ以上の表面動因； ４）「界面活性補助剤」(IV)と呼ばれ、必然的ではないが、好ましくは、アルコ ール類又は短い脂肪族酸類の間より選択された、一種の成分； ５）必要とされる治療効果のために十分な量又は濃度の、薬剤として使用するた めの活性成分(V)； ６）必然的ではないが、好ましくは両親媒性(VI)であり、「分配変化剤」と呼ば れ、油相と水相の間の活性成分の分配を変える事が可能な、一種の成分。 本発明により利点を得る、薬剤として活性な要素(V)は、長期間の治療に用い られる物であり、例えば、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、エストロゲ ンまたはプロゲスティン類、心血管薬、抗ビールス薬、有糸分裂阻害薬、抗腫瘍 ホルモン薬の様な物である。本発明の特徴のため、使用可能な活性成分は比較的 水溶性（例えばジクロフェナック塩）又は脂溶性（例えばエストラジオール、プ ロゲステロン）である事が可能であり、またはまれに両担体に可溶性である（例 えばアシクロビル）。 本発明により組成する事が可能な薬物の間で、非限定的に例として述べる事が 可能なもの： 鎮痛性及び非ステロイド性抗炎症薬及びそれらの塩：ジクロフェナックナトリウ ム、ヒドロキシエチルピロリジンジクロフェナック、ジエチルアミンジクロフェ ナック、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシ ン、メフェナム酸、ナプロキセン、ニメスリド、ピロキシカム。 抗不整脈薬：アミオダロン、ジイソピラミド、ベラパミル、プロプラノロール 抗細菌薬：アモキシリン、フルクロキサシリン、ゲンタマイシン、リファンピシ ン、エリスロマイシン、セファロスポリン。 有糸分裂阻害薬：アンフォテリシン、硝酸ブコナゾール、ケトコナゾール、エコ ナゾール、フルコナゾロ、フルシトシナ、グリセオフルビン、イトラコナゾール 、ミコナゾール、リスタチン、スルコナゾール、チオコナゾール。 抗ビールス薬：アシクロビル、ガンシシクロビル、ＡＺＴ，プロテアーゼ阻害剤 。 降圧薬：アミオジピン、クロニジン、ジルチアゼム、フェロジピン、酢酸グアナ ゼンツ、イスラジピン、ミノキシジル、塩化ニカルジピン、ニフェジピン、塩化 プラゾシン、パパベリン。 抗鬱薬：カルバマゼピン。 抗ヒスタミン薬：ジフェンヒドラミン、クロロフェニラミン、クロロシクリジン 、プロメタジン、アクリバスチン、ロラタジン、テルフェナジン。 抗腫瘍薬及び免疫賦活薬：シクロスポリン、デカルバジン、エトポシド、ロムス チン、メルファラン、マイトマイシン、マイトアンスロン、プロカルバジン、タ キソール及び誘導体。 抗不安薬、鎮静薬、催眠薬：アルプラゾラム、ブロマゼパム、ジアゼパム、ロラ ゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、スルピリド、トリアゾラム。 β−ブロッカ−：アルプレノロール、アテノロール、オキシプレノロール、ピン ドロール、プロプラノロール。 β−アゴニスト：サルブタモール、サルメテロール。 心変動薬及び心血管薬：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、ラナトシドＣ 、メジゴキシン、ウビデカレノン。 コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチ ゾン、デソシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニソラ イド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノ ロン 胃腸薬及び抗Ｈ２−ヒスタミン薬：シメチジン、シサプリド、ドンペリドン、フ ァモチジン、ロペラミド、メサラジン、オメプラゾール、オンダンセトロン、塩 化ラニチジン。 抗高脂血症薬：ベザフィブラート、クロロフィブラート、ゲムフィブロジル、プ ロブコール。 抗狭心症薬：硝酸アミル、グリセリルトリニトレート、一硝酸及び二硝酸イソソ ルビド、四硝酸ペンタエリトリトール。 中枢作用薬：例えばニコチン。 ビタミン及び栄養剤：ベータカロチン、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ 、ビタミンＥ、ビタミンＫ。 オピオイド類縁物：コデイン、デストロプロポキシフェン、ジヒドロコデイン、 モルヒネ、ペンタゾシン、メタドン。 性ホルモン：ダナゾール、エチニルエストラジオール、酢酸メドロキシルプロゲ ステロン、メチルテストステロン、テストステロン、ノルエチステロン、ノルゲ ステル、エストラジオール、エステリオール、プロゲステロン、スチルベストロ ール、ジエチルスチルベステロール。 異なった作用のペプチド性分子：例えば、ＬＨ−ＲＨアナログ、カルシトニン、 グルタチオン。 特異的な局所的活性を有する分子：例えば、日焼け防止剤（紫外線吸収剤）、肌 栄養剤、グリコール酸。 本発明より特に利点を受ける活性成分には、例えば、非ステロイド性抗炎症薬 （ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、ジクリフェナックヒドロキ シエチルピロリジン、ニメスリド）、ステロイド（プロゲステロン、エストラジ オール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、異なった心血管薬（ニフェジピン、 パパベリン、ヂルチアゼム、ベラパミル）、抗ビールス薬（アシクロビル）、有 糸分裂阻害薬（ケトコナゾール、イトラコナゾール）がある。本発明における油 性の担体には、「油類」と呼ばれている天然及び合成生成物の両方、又は半合成 生成物を挙げる事が可能であり、なぜならば水と混合できないか、又は部分的に しか混合できないからである。すべての成分は単独で、又は、もし可能ならば、 異なったパーセンテージの混合物中で使用することが可能である。油性成分中で 、分散相(I)としてのみならず、分散媒相(II)としても使用される成分は： １）飽和または不飽和自然油：オリーブ油、ピーナッツ油、大豆油、トウモロコ シ油、ココナッツ油、ヤシ油、ゴマ油及び類似物。 ２）半合成物又は合成物の、モノ−、ジ− トリグリセリド：飽和及び／又は不 飽和脂肪酸（炭素数６から２２の間で可変の、脂肪鎖長を有する）、それらの ポリーヒドロキシエチル誘導体。例えば：カプリコカプリリックトリグリセリ ド（「ミグリオール」、「カプテックス」、「ラブラファック リポ」、飽和 または不飽和の、異なった種類の、ポリヒドロキシル化されたトリグリセリド 「ラブラフィル」、「ラブラファック ハイドロ」、「ゲルシル」。 ３）「液体ワックス」。イソプロピルミリスチン酸、イソプロピルカプロン酸、 −カプリル酸、−ラウリン酸、−パルミチン酸、−ステアリン酸；エチルオレ イン酸、オレイルオレイン酸のような、脂肪酸エステル。 ４）脂肪族及び芳香族アルコール：ヘキサデシルアルコール、オレイルアルコー ル、ラウリルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベンジルアルコール 及びそれらのポリヒドロキシエチル化された誘導体。 ５）脂肪族カルボン酸：好ましくは、デカン酸、ブタン酸等の様な短いまたは中 程度の（炭素数４−１０）鎖を有する物、及びそれらのポリヒドロキシエチル 誘導体。 ６）シリコン油 例えば、本発明により推奨される組成物は、油性の分散相(I)として「ラブラ ファック ハイドロ」（ＰＥＧ４グリセリルカプリレートカプリン酸）及びベン ジルアルコールの、１００と０．０１の間の相対比による混合物を含有すること ができる。 本発明による親水性の担体の例として、天然生成物、合成又は半合成生成物が あり、それら親水性の担体は油と混合できない、または部分的にしか油と混合で きない水性担体として規定される。すべての成分は、単独又は、もし可能ならば 異なったパーセンテージの混合物として使用できる。水溶性成分の中で、分散媒 相(II)として好ましく使用されるが、分散相(I)としても使用されるものを、我 々は挙げる事ができる： １）水そのまま、又は異なったｐＨ及びイオン強度において緩衝された水。 ２）種々の性質の、水に溶解可能又は水に分散可能な、親水性ポリマーの水溶液 であり、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸及 び誘導体（例えば、「カルボポール」、「プレミュレン」等）、ポリメタクリ ル酸及び誘導体（例えば「ユドラジット」）、ポリオキシエチレン−ポリオキ シプロピレンコポリマー（例えばポロキサマー「ルトロール」）、種々の性質 のポリサッカライド、例えばデキストラン、キサンタン、スクレログルカン、 アラビアガム、グアーガム、キトサン、セルロース及び澱粉誘導体、の様なも の。 ３）好ましくは短い炭素鎖（炭素数２−４）の、モノ−又はポリヒドロキシル脂 肪族アルコール。 ４）ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６０ ０、ＰＥＧ１０００） ５）ポリグリコリックグリセリド（例えば「ラブラゾール」） ６）例えばプロピレングリコール、テトラグリコール、エトキシジグリコール（ 「トランスクトール」）の様な、ポリグリコール。 例えば、本発明により推奨される組成物は、水溶液分散水媒相(II)として、「 ルトロール１２７」の水溶液を、１％から５０％の範囲内の濃度において含有す る事が可能である。 成分の性質及び型に依存して、成分界面活性剤(III)及び界面活性補助剤(IV) が異なった比率において存在する事は、本発明により二相性システムを形成する 事に最も深く関連している。 界面活性補助剤(III)の間で、ＨＬＢ値が７以上であるすべての非イオン性界 面活性剤を我々は挙げる事ができ、例えば：脂肪酸のソルビタンエステル、（ツ イーン、「カプムル」、「リポソルブ」）、ポリプロピレンオキサイド−ポリエ チレンオキサイドコポリマー（ポロキサマー）、ポリエチレングリコールエステ ル（ＰＥＧ−グリセロール、ラブラゾール、ＨＬＢ６−７のラブラフィル）、Ｐ ＥＧエステル及び長鎖脂肪族酸又はアルコール（クレモフォール）、ポリグリセ リルエステル（プルロール）、サッカライド及び脂肪酸のエステル（スクロエス テルズ）：の様な物である。もし必要ならば、アニオン性（例えば、ラウリル硫 酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム）又はカチオン 性（例えば、トリセトール）の界面活性剤、レシチン、リン脂質及びそれらの半 合成体又は合成誘導体もまた、使用できる。 界面活性補助剤(IV)の間で、短鎖アルコール、例えばエタノール、２−プロパ ノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール；短い又は中程度の長さの炭素鎖を 有する脂肪族酸（例えば酪酸、吉草酸、カプロン酸）；ベンジルアルコールの様 な芳香族アルコール、を我々は挙げる事ができる。デカン酸、ラウリル酸、カプ リニルアルコール、ラウリルアルコールの様な、中程度の炭素鎖の長さの脂肪族 アルコール及び脂肪族酸（炭素数８−１２）。界面活性補助剤の更なる例として 、中程度−長い炭素鎖の脂肪族酸、又はモノ又はポリヒドロキシアルコールを有 するアルコールのエーテル又はエステルである。 挙げた界面活性補助剤のいくつかは、同時に微小乳剤の油相の構成物と成り得 る。 例えば、本発明により推奨される組成物は：油性の分散内相として（Ｉ）「ラ ブラファック ハイドロ」（ＰＥＧ−４ グリセリルカプリレート−カプロン酸 ）とベンジルアルコールを、１０：１から１：１の範囲内の比率で含む混合物、 水性の分散媒相(II)として、１％から５０％の範囲内の濃度の、「ルトロール１ ２７」の水溶液、重量で５％から１５％の間の範囲内で含まれる界面活性剤の「 ツイーン８０」を含有する。本組成物の中で、相(I)の成分の一つは、界面活性 補助剤(IV)としても作用する。 本発明の本質的な成分は化合物(VI)であり、化合物(VI)は本システム中の薬物 の油／水分配係数を意外にも変える事ができる。化合物(VI)は通常、必然的では ないが、一般的に両親媒性であり、非イオン性である。薬物の分配の変化は、化 合物(VI)の型及び濃度に依存しており：経皮吸収速度の増加の結果として、活性 成分はどちらの相にも増えるという結果となるかもしれない。この結果は、本発 明による組成物中の構成成分(I−V)を変えなくても得られるかもしれない。分配 変化剤として：Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、イソプロピルアルコール、プ ロピレングリコール、エトキシジグリコール、プロピレングリコールジペラルゴ ネート（ＤＰＰＧ）、ベーターシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルベータ −シクロデキストリン、及びジメチルベータ−シクロデキストリン、を我々は挙 げる事ができる。 更に、いくつかの化合物(VI)（ＮＭＰ及びシクロデキストリン）は、いくつか の薬物と特異的な複合体を形成する事が可能であり、直接的に二相システムの両 相中の薬物濃度、及び薬物の経皮性透過に影響する。 化合物(VI)の間で、Ｎ−メチル−ピロリドンは特に興味深い；例えば、本発明 により推奨される組成物は：１０：１−１：１の範囲内の相対比を有する「ラブ ラファック ハイドロ」（ＰＥＧ−４ グリセリルカプリレートカプロン酸）及 びベンジルアルコール（及び５％から１５％容量／容量の間で含まれる濃度を有 する）；水（容量で４５％から６０％）、「ルトロール１２７」（５−１５％） 、容量で５から２０％の間のパーセンテージの「ツイーン８０」、及び容量濃度 で ３−２０％の範囲内のＮＭＰを含有する。 本発明の組成物は、典型的に： １．重量で０．５％−８０％、好ましくは５％−４０％の範囲内のパーセンテー ジの、一種又はそれ以上の親油性又は油性の担体。 ２．重量で０．５％−７５％、好ましくは３５％−７０％の範囲内の、一種又は それ以上の水性化合物。 ３．０．１％−５０％、好ましくは１％−２０％の範囲内の、イオン性又は非イ オン性の界面活性剤（III）。 ４．０％−６０％、好ましくは０％−２０％の範囲内の、界面活性補助剤(IV)。 ５．特異的な、界面活性剤／界面活性補助剤の比率≧１。 ６．好ましくは、もし本システム中に溶解するならば０．１％から６０％、もし 薬物が分散するならば０．１％−２５％の範囲内の、一種又はそれ以上の薬物 。 ７．重量で０．１％−２５％、好ましくは２．５％−２５％の範囲内の、一種の 化合物（「分配変化剤」）(VI)。 を含有できる。 本発明は、風味剤、保存剤、色素のような全ての通常の薬剤賦形剤もまた、含 有する事ができる。更に、本発明の組成物は、分散剤、ゲル化剤、粘度増加剤を 含有する事ができる。例えば、シリカゲル（「エアロジル」）のようなコロイド 状ゲル化剤を、１％から１５％、好ましくは３％から１０％の濃度範囲内で使用 する事ができる。ポリマー性ゲル化剤もまた、使用する事ができる：例えば、ポ リアクリル酸の誘導体（「カルボポール」、「ノベオン」、「ペミュレン」）、 ポリメタクリル酸（「ユドラジット」）があり、両者は０．１−１０％の範囲内 であり；ポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイドコポリマー（例え ば「ルトロール」）があり、通常は２．５％から３０％の範囲内であり；ポリビ ニルピロリドン（例えば、「ラスドン」、「コリドン」）、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ミトセル」）、カルボキ シメチルセルロースナトリウムの様なセルロース誘導体；キサンタンの様なポリ サッカライド（「サティアキサン」）、スクレログルカン（「アクチガム」）、 グアーガム、アラビアガム、ロクストビーンガムがある。通常、これらの物質は 重量で０．１から２０％の範囲内である。 一般的に、種々の量の水または他の溶剤の存在下において、ゲルを形成できる どのような物質も、本発明の目的のために使用可能である。 通常、調製する過程は、当該親油性又は油性の担体、当該界面活性補助剤、及 び組成に必要な当該界面活性剤の一部分を、計算した総量の０％から７５％の範 囲内で変化させて、最初に混合する事により実施され；本システムはミキサー中 又は乳化剤中において、穏やかに攪拌する事により維持される。調製温度及び温 度安定性の範囲は、成分により変化するかもしれない；通常、温度は５−８５℃ 、好ましくは１５−４５℃の範囲内である。水相を、反応器中の他の成分へ、通 常室温において、穏やかに攪拌して温度を制御しながら添加する。一度二相が混 合したなら、界面活性剤の残りの部分が添加され、それにより透き通った又は半 透明な多成分システムが生成する。もし必要ならば、更なる界面活性剤及び界面 活性補助剤を添加する；化合物VI「分配変化剤」は通常、その水相又は油相との 混合性に依存して、混合前に相の一つに添加される。 薬物の量及び濃度は組成物の治療目的に依存し；薬物の添加方法は、その物理 化学的性質に依存する。通常、薬物は既に生成した組成物に添加され、そのシス テムの一相又は両相中に可溶性である；そこで、親水性（例えば、ジクロフェナ ックナトリウム）及び親油性（例えば、プロゲステロン）の薬物両者を、本シス テムに添加できる。この場合、当該組成物中における薬物の溶解性は、単独に分 離された両相の中の溶解度よりも高く、それが有利な点である。薬物濃度が両相 中における薬物の溶解性より低い場合には、両相を混合してシステムを生成する 前に、薬物を水相又は油相中に溶解する事が可能である。 本発明のもう一つの特徴は、化合物(VI)及び界面活性を有する薬物（例えば、 ヒドロキシエチルピロリドンジクロフェナック）の間の複合体形成は、薬物の表 面性質に強く影響する事が可能である事であり、またその複合体は当該多成分シ ステム中において油−水中間面の生成を行う上で作用するという事である。その 結果、本発明による組成物の調製には、低いパーセンテージの界面活性剤(III) しか必要とせず、その時、界面活性を有している、薬物又は分配変化剤−薬物複 合体が上記の組成物中に存在している。そのような場合において、薬物は単に溶 質であるだけでなく、組成物の本質的な成分であるという、結果となる。 局所的又は全身的な薬物の適用のために、本分野において知られている薬剤用 法形態により、本発明の多成分システムの調合を更に行う事が可能である。例え ば、組成物をゲル調合物中に導入する事が可能であり、それは上述した既知の過 程を用いて、気泡の生成を防ぐために攪拌しながら真空下でゲル化ポリマーを添 加する事により行われる。ゲル基質を肌に直接適用する事が可能であり、又は「 ヒルトップチャンバー」のような経皮的適用装置の中に含ませて適用する事も可 能である。多成分組成物は、経皮システム中において、液体、粘性の液体又はゲ ルとしても含有される事が可能であり、そのようなシステムには例えば、装置及 び拡散膜より成るリザーバーシステム、及び既知のシステム（例えば「エキスト ラダーム」ＣＩＢＡ）と類似した、肌の直接上の「密着性薬剤」システムがある 。 本組成物をラミネート及びマルチラミネートの類の、多相性経皮的システム中 に挿入する事もまた可能であり、又本組成物は、「密着性薬剤」として知られて いる経皮システムを形成するために、密着性材料を直接に含有する事も可能であ る。 経粘膜適用を行うために、本発明は、本分野で知られているあらゆる用法で調 合する事が可能である。例えば、局所的投与に適した組成物は、直接適用可能な ゲルの中に調合する事が可能であり、経口又は経粘膜使用のための組成物は、液 体カプセル、ソプトゲルカプセル、座薬、及び水性又は油性液体を配合する中で 普通に使用されるアプリケーター中に調合する事が可能である。 本発明による組成物は、活性成分の肌及び経皮的透過速度を増加させる事が可 能であり、その時多成分二相性システムの本質的要素（化合物Ｉ−IVとして規定 されている）を変える必要がない。この意外な性質は、組成物中において、特定 の化合物が水相及び油相に存在する事により実現可能であり、当該化合物は、必 然的ではないが、通常は両親媒性の種類であり、油成分（親油性）及び水成分（ 親水性）の間の活性成分の分配係数を変える事ができる。 本発明の更に意外な特徴は、薬物といくつかの言及した両親媒性化合物とが相 互作用する事であり、その相互作用により、油−水分配性及び活性成分の経皮的 透過を変える事が可能な特異的な複合体が形成される、という結果となる。 更に、これらの特異的な複合体の形成は、界面活性を有する薬物の場合、薬物 自身の水−油の中間面の性質に劇的に影響し、多成分システムの油−水中間面の 形成に作用する。 本発明の成分及びいくつかの組成物の調製過程を示すために、いくつかの非限 定的な実施例を与える。実施例１ 本発明による液体多成分二相性組成物の調製法について、実験を目的として報 告する。 当該調製過程を、上記の節において概説した：もし他に特定しないならば、当 該調製方法は油、界面活性補助剤及び界面活性剤の一部を混合する事より成り； 更に、化合物(VI)、「分配変化剤」を含有する水相を混合し；当該システムが透 明となり、活性成分が溶解又は懸濁されるまで、残った界面活性剤を添加する。 界面活性を有すると知られている薬物の場合においては、絶対に必要という訳で はないが、薬物及び残った量の界面活性剤を添加する工程を逆にする事が可能で ある。サンプルの調製温度は、特別に特定しないならば、Ｔ＝２５℃である。 本分野の現状技術による組成物との比較データを、図５−９において示す。組成物Ｉ 水 重量で４７．９３％ ベンジルアルコール 重量で８．２％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．９１％ Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） 重量で１２．５６％ ツイーン８０ 重量で１９．９０％ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリドン 重量で３．５０％ （ＤＩＥＰ）組成物II 組成物Ｉに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤」 （ＮＭＰ）は重量で１０．７５％を占め、そして水含量は重量で４９．７４％ま で増加した。組成物III 組成物Ｉに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤」 （ＮＭＰ）は重量で６．２５％を占め、そして水含量は重量で５２．２４％まで 増加した。組成物IV 組成物Iに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤」 （ＮＭＰ）は重量で３．２５％を占め、そして水含量は重量で５２．２４％まで 増加した。組成物Ｖ 組成物IIIに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤 」（ＮＭＰ）は重量で６．２５％を占め、そして当該活性成分はジクロフェナッ クであった。（重量で３．５０％）組成物VI 組成物Vに対応する組成物を調製し、その組成物において活性成分はジクロフ ェナックナトリウムであり（重量で３．５０％）、そして当該「分配変化剤」（ ＮＭＰ）は重量で３．２５％を占めた。組成物VII 水 重量で４９．００％ ベンジルアルコール 重量で８．２０％ ラブラファック ハイドロ 重量で８．２０％ トランスクトール 重量で１３．１０％ ツイーン８０ 重量で１８．００％ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリドン 重量で３．５０％組成物VIII 水 重量で４９．００％ ベンジルアルコール 重量で７．９０％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．９０％ プロピレングリコール 重量で１２．７０％ ツイーン８０ 重量で１９．００％ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリドン 重量で３．５０％組成物IX 組成物VIIIに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤 」プロピレングリコールは重量で６．３５％を占め、水含有量は重量で５２．２ ％であった。組成物Ｘ 組成物VIIIに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤 」プロピレングリコールは重量で６．３５％を占め、水含有量は重量で５５．３ ５％であった。組成物XI 組成物VIIIに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤 」プロピレングリコールは重量で１５．８５％を占め、水含有量は重量で４５． ８５％であった。組成物XII 水 重量で４９．５％ ベンジルアルコール 重量で７．８％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．８％ ＮＭＰ 重量で１２．４％ ツイーン８０ 重量で２２．５％ 当該活性成分である塩酸パパベリンをそれだけ添加して、２０ｍｇ／ｍｌの組 成物の濃度で溶解した。組成物XIII 組成物XIIに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤 」ＮＭＰは重量で１２．５％を占め、当該活性成分は２０ｍｇ／ｍｌの濃度の塩 酸ベラパミルである。組成物XIV 水 重量で４８．６％ ベンジルアルコール 重量で８．１％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．９％ ＮＭＰ 重量で１２．３％ ツイーン８０ 重量で２３．１％ 当該活性成分であるニメスリドをそれだけ添加して、３ｍｇ／ｍｌの組成物の 濃度で溶解した。組成物XV 組成物XIVに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤 」ＮＭＰは重量で１２．０％を占め、当該活性成分は２．５、５又は１０ｍｇ／ ｍｌの濃度のエストラジオールである。水含量は、重量で４８．９％である。組成物XVI 下記の組成物を調製した： 水 重量で３５．７％ ラブラフィルＣＳ２１２５ 重量で１５．０％ ルトロールＦ１２７ 重量で１２．０％ ＮＭＰ 重量で１２．０％ ツイーン８０ 重量で１９．４％ ペミュレンＴＲ−１ 重量で１．０％ アシクロビル 重量で４．９％ 本組成物は、当該活性成分の一部を溶解した形で、そして残りの部分を半透明 システム中において均一に分散した微細化した懸濁液として、重量で５％に達す る様に含有する。ペミュレンＴＲ−１は、活性成分をその他の成分中に溶解／分 散させた後に添加する。組成物XVII 下記の組成物を調製した： 水 重量で４７．７２％ ラブラファック ハイドロ 重量で８．４４％ ベンジルアルコール 重量で８．４４％ ＮＭＰ 重量で１１．９０％ ツイーン８０ 重量で１２．６７％ ルトロールＦ１２７ 重量で６．７８％ トリエタノールアミン 重量で０．２５％ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリジン 重量で３．８０％組成物XVIII 下記の組成物を調製した： 水 重量で４７．７２％ ラブラフィルＣＳ２１２５ 重量で１２．６６％ ベンジルアルコール 重量で４．２２％ ＮＭＰ 重量で１１．９０％ ツイーン８０ 重量で１２．６７％ ルトロールＦ１２７ 重量で６．７８％ トリエタノールアミン 重量で０．２５％ ニフェジピン 重量で３．８０％実施例２ 実施例１に従い、ゲル化した多成分二相性組成物の調製法を、実験の目的で報 告する。調製過程の一般論は、上記の節の中で述べられている：当該調製方法は 、油、界面活性補助剤及び界面活性剤の一部分を混合し；更に成分(VI)、「分配 変化剤」を含む水相を添加し；残った界面活性剤をシステムが透明になり、活性 成分が溶解又は懸濁されるまで添加する、という事より成る。 一度活性成分が溶解したならば、組成物中へゲル化剤を均一に分散／溶解する ために、ゲル化剤を攪拌しながら組成物に添加する。もし必要ならば、ゲル化ポ リマー又はコロイドを、気泡の生成を防ぐ目的で真空条件下において、反応器中 に添加する事ができる。 界面活性を有していると知られている薬物の場合では、絶対に必要という訳で はないが、薬物及び残った量の界面活性剤を添加する段階を逆にする事が可能で ある。他に特定しないならば、サンプルの調製温度はＴ＝２５℃である。組成物XIX 水 重量で４２．４４％ ベンジルアルコール 重量で６．６８％ ラブラファック ハイドロ 重量で６．６８％ Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） 重量で１０．６２％ ツイーン８０ 重量で２６．８２％ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリドン 重量で３．５８％ （ＤＩＥＰ） 組成物を安定であり透明なゲルにするために、相当な量のポリアクリル酸「カ ルボポール９４０Ｐ」を、室温で攪拌しながら、そのように調製した組成物に添 加する。カルボポール９４０Ｐのパーセンテージは、重量の３．１８％である事 が見出された。組成物XX 水 重量で４２．４３％ ベンジルアルコール 重量で６．６８％ ラブラファック ハイドロ 重量で６．６８％ Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） 重量で１０．６２％ ツイーン８０ 重量で２６．８２％ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリジン 重量で３．５８％ ペミュレンＴＲ−１ 重量で３．１９％ 組成物XVIIに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤 」ＮＭＰは重量で１０．６２％を占め、当該活性成分は重量で３．５８％のＤＩ ＥＰであり、ゲル化剤は３．１９％のペミュレンＴＲ−１である。組成物XXI 本発明に従いゲル化組成物が調製され、以下の様に作られる： 水 重量で４２．６６％ ラブラファックハイドロ 重量で８．２５％ ベンジルアルコール 重量で８．３６％ ＮＭＰ 重量で１０．９８％ ツイーン８０ 重量で１１．５０％ ルトロールＦ１２７ 重量で１０．５０％ トリエタノールアミン 重量で０．９６％ ＤＩＥＰ 重量で３．５２％ （ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリジン） カルボポール９４０Ｐ 重量で３．２７％ 本調製は、ＮＭＰ及びトリエタノールアミンの存在下で、５℃で攪拌しながら 、ルトロールＦ１２７を水に溶解する事により開始される。その後、油成分（ラ ブラファック、ベンジルアルコール）及び界面活性剤を水相に加え、一方、反応 容器の温度を２５℃に上げた。ＤＩＥＰを透明なシステム中へ溶解し、そして多 成分システムを、ゲル化ポリマーカルボポール９４０Ｐを添加する事により、そ の後ゲル化した。実施例３ 組成物XXII 水 重量で４８．１０％ ベンジルアルコール 重量で８．０３％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．９１％ Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） 重量で１２．５６％ ツイーン８０ 重量で１９．９０％ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリジン 重量で３．５０％ （ＤＩＥＰ） 本組成物は、経皮システム（「リザーバー型」）の中へそのようにして組成さ れ、そのシステムは市販の物（３Ｍ型１０Ａ／ＡＡ）の間より選択された拡散膜 と、組成物それ自身を含んでいるポリマーエンベロップとより成る。組成物XXIII 組成物XIXに対応する組成物を調製し、その組成物において当該「分配変化剤 」（ＮＭＰ）は重量で１０．９８％を占め、当該活性成分は重量で３．５％の濃 度のＤＩＥＰであり、そしてゲル化基質は、外側の密着相により支持されている 、市販の（例えば、「ヒルトップチャンバー」）基質支持体上に積み込まれた。実施例４ 本システムの油成分の間の、当該活性成分の分配に対する、当該「分配変化剤」 の影響。 本発明による組成物の油相と水相の間の、いくつかの活性成分の見かけの分配 係数を（Ｐ_m）、実験の目的で報告する。その結果は、本発明による「分配変化 剤」（成分VI）の存在下においては、驚くべき様式で、当該組成物の一相又は他 の相へ、当該活性成分は分布する事を示している。測り取られた量の油成分（ラ ブラファック ハイドロ、ベンジルアルコール１：１）を、２４時間攪拌しなが ら、いくつかの「分配変化剤」（ＮＭＰ，プロピレングリコール−ＰＧ、トラン スクトール−ＴＣ、イソプロパノール−ＩＰＯＡ）を異なったパーセンテージで 含有している、同量の水成分（アクキュア）と接触させた。その水の量には、出 発濃度の活性成分（Ｃ₀）が含有されており、その出発濃度は２相のそれぞれの 相の中における活性成分の溶解度より低い。実験の終わりに、水相中での活性成 分の濃度（Ｃ_A）を、クロマトグラフィーで測定した（ＨＰＬＣ）。みかけの分 配係数Ｐ_mを、以下の式に従って計算した。 Ｐ_m=Ｃ_oil/Ｃ_water=（Ｃ₀−Ｃ_A）/Ｃ_A （１） その結果を表１の中に報告する。 表 １ 表１：本発明による組成物の油相と水相の間の、いくつかの活性成分のみかけの 分配係数（Ｐ_m） 油相：ラブラファック ハイドロ、ベンジルアルコール１：１ 水相：水、分配変化剤 ＤＩＥＰ：ジクロフェナック ヒドロキシエチル ピロリジン ＤＩＣ−Ｎａ：ジクロフェナックナトリウム ＮＩＭＥ：ニメスリド ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン ＰＧ：プロピレングリコール ＴＣ：トランスクトール ＩＰＯ：イソプロピルアルコール実施例５ 「分配変化剤」といくつかの活性成分の特異的な相互作用（複合体形成）、及び その結果としての、油成分と水成分の間の当該活性成分の分配変化。 本発明による、いくつかの型の(VI)成分「分配変化剤」は、規定されたモル比 において複合体を形成する事により、ある活性成分と相互作用できる事が、意外 にも見出された。 それゆえに、そのような相互作用は共溶媒の作用のせいに帰する事はできない が（非特異的相互作用）、しかしある組み合わせの活性成分／「分配変化剤」に とっては特異的であり、典型的である。当該相互作用は、「相溶解性」法により 決定される（「T.Higuchi and A.Connors,in Advances in Analytical Chemistr y and Instrumentation,4,46,1965」）。 相当量の薬物を、決まった量の水及び割合を増やしたＮＭＰ（「分配変化剤」 ）へ添加したが、それは常に薬物の溶解度より高い薬物の最終濃度を得るためで ある。定常状態において、それらの溶液よりサンプルを抽出し、そしてＵＶスペ クトロメトリーにより解析した。 ひとつの成分（例えば、活性成分）の濃度を、他の成分（例えば、「分配変化 剤」ＮＭＰ）の量の関数としてプロットする事により、種々の薬物−ＮＭＰシス テムの溶液中において、状態図を得る事が可能である。そのようにして得られた 、Ａ_L型（T.Higuchi and A.Connors,上記引用）の図は、少なくともある濃度範 囲内の複合体形成剤では、活性成分の溶解度はＮＭＰ濃度の関数として直線的に 増加する事を示し：この作用は２つの成分の間の特異的な相互作用（複合体形成 ）を示唆するものである。実験の目的で、ジクロフェナックヒドロキシエチルピ ロリジン（ＤＩＥＰ）−Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（図１）、ジクリフェ ナックナトリウム−ＮＭＰ（図２）、アシクロビル−ＮＭＰ（図３）の水溶液中 における状態図を、我々は報告する。図１はジクロフェナックヒドロキシエチル ピロリジン塩（ＤＩＥＰ）及びＮ−メチルピロリドンの、水溶液中における状態 図を示し； 図２は、ジクロフェナックナトリウム塩及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ） の水溶液中における状態図を示し（その図は、y=0.293x+0.0327及びR²=0.9931を 有する）； 図３は、アシクロビル（ＡＣＲ）及びＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）の水溶 液中における、状態図を示す。 意外な複合体の形成は、本発明による組成物の油相と水相の間の活性成分の分 配係数の変化における共因子と成り得る。実施例６ 「分配変化剤」及び界面活性を有する薬物が、油−水中間面形成に及ぼす影響、 及び結果としての組成物それ自身の安定化。 (VI)型成分「分配変化剤」と界面活性を有する薬物（例えばＤＩＥＰ）の間の 複合体形成は、薬物それ自身の表面性質を変化させる。この現象は、多成分シス テム中における油／水中間面の形成に影響し：結果として、もし当該組成物が、 界面活性を有する薬物又は薬物−分配変化剤の複合体を含有しているならば、本 発明の組成物の調製には、より低い量の界面活性剤(III)しか必要としない。こ の場合、薬物は単なる溶質ではなく、組成物の本質的な成分である事を意味する 。 この見方を論証するために、薬物濃度の関数として、及び異なった濃度のＮＭ Ｐ（容量％）において、ＤＩＥＰの水溶液の表面張力の傾向（ガンマ、ｄｙｎｅ ／ｃｍ）を測定した。 中間面形成における、及び結果としての本発明の組成物の生成に対する、意外 な薬物の増加を、表２の中に示す。他の成分が変わらなくても、ＤＩＥＰの安定 化作用により、多成分システムを形成するために必要な界面活性剤（ツイーン８ ０）の濃度を減少できる事が見られる。 表 ２ 実施例７ 本分野の現状技術による、比較組成物。 実験の目的で、本分野の現状技術によるいくつかの多成分システムの調製につ いて報告する。その調製過程は、先行技術により既知である：もし他に特定され ないならば、当該調製方法は、油、界面活性補助剤、界面活性剤、水相を混合し て；残った界面活性剤を本システムが透明になるまで添加し；活性成分を溶解又 は懸濁し；更なる成分（例えば、ゲル化剤）を任意に添加する事から成る。本発 明及び先行技術による組成物を直接比較できるようにするために、同様の賦形剤 を含有し、「分配変化剤」の存在（又は不在）のみが異なっている組成物を調製 した。比較データを、図５−９の中で報告する。 比較組成物Ａ（実施例１の、組成物Iと比較して） 水 重量で６０．７０％ ベンジルアルコール 重量で８．００％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．９０％ ツイーン８０ 重量で１９．９０％ ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリジン 重量で３．５０％ （ＤＩＥＰ） 比較組成物Ｂ（実施例１の、組成物Vと比較して） 水 重量で６０．７０％ ベンジルアルコール 重量で８．００％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．９０％ ツイーン８０ 重量で１９．９０％ ジクロフェナックナトリウム 重量で３．５０％ 比較組成物Ｃ（実施例１の、組成物XIIと比較して） 水 重量で４９．７％ ベンジルアルコール 重量で７．８％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．８％ ＮＭＰ 重量で１２．４％ ツイーン８０ 重量で２２．３％ 塩酸パパベリン ２０ｍｇ／ｍＬの組成 比較組成物Ｄ（実施例１の、組成物XIVと比較して） 水 重量で６０．９％ ベンジルアルコール 重量で８．１％ ラブラファック ハイドロ 重量で７．９％ ツイーン８０ 重量で２３．１％ ニメスリド ３ｍｇ／ｍＬの組成 比較組成物Ｅ（実施例１の、組成物XVIと比較して） 水 重量で４７．７％ ラブラフィル ＣＳ２１２５ 重量で１５．０％ ルトロールＦ１２７ 重量で１２．０％ ツイーン８０ 重量で１９．４％ ペミュレンＴＲ−１ 重量で１．０％ アシクロビル 重量で４．９％実施例８ 本発明により調合された活性成分の経皮透過の速度論、及び本分野の現状技術と の比較。 ユーティミックネーキッドラットより採取した完全な新鮮皮膚の上で、拡散セ ル器具（フランツセル）を用いて、インビトロの経皮性透過アッセイを行った。 「Y.W.Chien,経皮的に制御された全身的投薬；Marcel Dekker,NYC and Basel(19 87)」の中で概説されている方法を用いた。本発明による組成物及び対照の組成 物を、一定の規定された容量／重量（通常２．５−３ｍｌ、又は２．５−３ｇ） で、フランツセルのドナー区分に導入した。アクセプター区分は生理食塩水及び リン酸バッファー、ｐＨ７．４を含み；肌サンプルは二つの区分の間に遮られ、 そして温度は実験を続けている間を通じて３７℃一定に保った。決められた時間 に、アクセプター相よりサンプルを採取して、含量をクロマトグラフィー（ＨＰ ＬＣ）で分析した。その結果は経皮性透過曲線として報告され、経皮透過曲線の 直線区分により流入値又は経皮的透過速度を外挿する事ができ、それらの値は以 下により規定され： Ｊ= ｄＱ/ｄｔ （２） この式において、Ｑは表面単位当たり（ｃｍ²）の透過した薬物量を意味し、そ してｔは時間で表された時間である。 我々は本発明による組成物より得られた結果を報告するが、当該組成物は上述 したように、活性成分のいくつか及び「分配変化剤」を含有している；対照組成 物との、結果の比較についても我々は報告する。これらの意外な結果は、（ａ） ジクロフェナックヒドロキシエチルピロリジン（ＤＩＥＰ）、組成物I（図５） ；ジクロフェナックナトリウム、組成物V（図６）；塩酸パパベリン、組成物XII （図７）；ニメスリド、組成物XIV（図８）；アシクロビル、組成物XIV（図９） に帰する。 特に、図５は、実施例１の組成物Ｉ（曲線（Ａ））の中の、ジクロフェナック ヒドロキシエチルピロリドンの経皮性透過を示しており、実施例７の組成物Ａ（ 曲線（Ｂ））と比較している。 図６は、実施例１の組成物Ｖ（曲線（Ａ））の中の、ジクロフェナックナトリ ウムの経皮性透過を示しており、実施例７の組成物Ｂ（曲線（Ｂ））と比較して いる。 図７は、実施例１の組成物XII（曲線（Ａ））の中の、塩酸パパベリンの経皮 性透過を示しており、実施例７の組成物Ｃ（曲線（Ｂ））と比較している。 図８は、実施例１の組成物XIV（曲線（Ａ））の中の、ニメスリドの経皮性透 過を示しており、実施例７の組成物Ｄ（曲線（Ｂ））と比較している。 図９は、実施例１の組成物XIV（曲線（Ａ））の中の、アシクロビルの経皮性 透過を示しており、実施例７の組成物Ｅ（曲線（Ｂ））と比較している。 報告された結果は、本発明により調合した時には、本質的に経皮性透過が増加 するという事を引き出す。 更に、我々は一つの活性成分（ＤＩＥＰ）のみならず、異なった組成物中の二 つの「分配変化剤」（Ｎ−メチルピロリドン、ＮＭＰ；ポリエチレングリコール 、ＰＧ）についても経皮性流入値を比較し、及び当該組成物の水相及び油相中に おける活性成分の分配係数値（Ｐ_m）について比較した。ＤＩＥＰとＮＭＰ（図 １０）及びＤＩＥＰとＰＧ（図１１）を含む組成物の比較図が示されている。図 １０は、分配変化剤Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を含んでいる、実施例１の 組成物I、II、III、IVにあてはめての、ジクロフェナックヒドロキシエチルピロ リジン（ＤＩＥＰ）の経皮性透過速度（流速）及び分配係数（Ｐ_m）を示してお り、ＮＭＰを含まない組成物（Ａ）と比較している。 図１１は、分配変化剤プロピレングリコール（ＰＧ）を含んでいる、実施例１ の組成物VII、IX、X、XIにあてはめての、ＤＩＥＰの経皮性透過速度（流速）及 び分配係数（Ｐ_m）を示しており、ＰＧを含まない組成物（Ａ）と比較している 。 これらの図は、本発明の組成物の油相（「リザーバー）及び水相（「エンハン サー」）の間の当該活性成分の分布の意外な変化は、「分配変化剤」によりもた らされ、活性成分の経皮性透過速度に大きく、そして予期せずに影響するという 事を証明している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/277 Ａ６１Ｋ 31/277 31/40 31/40 31/4422 31/4422 31/472 31/472 31/522 31/522 31/554 31/554 31/57 31/57 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 デル クルト マリア ドーリー イタリア国 イ―27050 トリチェッラ ヴェルザーテ ヴィア エミリア １ (72)発明者 カーリ ファビオ イタリア国 イ―34136 トリエステ サ リタ チェダッサンマレ ３／１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．二相性多成分薬剤組成物であり、油相及び水相より成り： 一種以上の親油性又は油性担体； 一種以上の親水性又は水性担体； 一種以上のイオン性又は非イオン性型界面活性剤； 一種以上の界面活性補助剤； 薬剤として使用するための、一種以上の活性成分、 を含み、更に、前記両相の間の前記活性成分の分配を変える事が可能である化 合物、及び必要に応じてゲル化作用を持つ一種以上の化合物を含む事を特徴と する、薬剤組成物。 ２．重量で０．５から８０％の前記親油性又は油性担体、重量で０．５から７５ ％の前記親水性又は水性担体、重量で０．１から５０％の前記界面活性剤、無 限大から１の間の界面活性剤／界面活性補助剤の比率を有する、０から５０％ の前記界面活性補助剤、重量で０．１から６０％の前記活性成分、及び重量で ０．１から３０％の、活性成分の分配を変える事が可能な前記化合物を含有す る事を特徴とする、請求項１記載の組成物。 ３．重量で５から４０％の前記親油性又は油性担体、重量で３５から７０％の前 記親水性又は水性担体、重量で１から２０％の前記界面活性剤、無限大から１ の間の界面活性剤／界面活性補助剤の比率を有する、０から２０％の前記界面 活性補助剤、重量で０．１から２５％の前記活性成分、及び重量で２．５から ２５％の、活性成分の分配を変える事が可能な前記化合物を含有する事を特徴 とする、請求項１記載の組成物。 ４．活性成分の分配を変える事が可能な化合物が、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭ Ｐ）、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ−ジ−グリ コール、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリ ン及びジメチルβ−シクロデキストリンより成る群より選択された、という事 実を特徴とする、請求項１記載の組成物。 ５．活性成分の分配を変える事が可能な前記化合物が、両親媒性化合物であると いう事実を特徴とする、請求項１記載の組成物。 ６．前記親油性又は油性の担体が、オリーブ油、ピーナッツ油、大豆油、トウモ ロコシ油、ココナッツ油、ヤシ油、ゴマ油、炭素数６から２２までの間で変化 可能な脂肪族鎖を有する飽和及び／又は不飽和脂肪酸を含む、モノー、ジー、 トリーグリセリド類、ポリヒドロキシエチルトリグリセリド類、カプリコカプ リリックトリグリセリド類、ポリヒドロキシトリグリセリド類、イソプロピル ミリスチン酸、イソプロピル−カプリン酸、−カプリル酸、−ラウリン酸、− パルミチン酸、−ステアリン酸、エチルオレイン酸及びオレイルオレイン酸、 ヘキサデシルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セチル ステアリルアルコール、ベンジルアルコール、デカン酸、ブタン酸、シリコン 油より成る群より選択されたという事実を特徴とする、請求項１記載の組成物 。 ７．前記親水性又は水性の担体が、水自体又は異なったｐＨ及びイオン強度値に おいて緩衝された水、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ アクリル酸類、ポリメタクリル酸類、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピ レンコポリマー類、デキストラン、キサンタン、スクレログルカン、アラビア ガム、グアーガム、キトサン、セルロース及び澱粉誘導体類溶液、脂肪族アル コール、モノ−又はポリオキシドリリック脂肪族アルコール、炭素数２−４の 脂肪族アルコール類；「ＰＥＧ２００」、「ＰＥＧ４００」、「ＰＥＧ６００ 」、「ＰＥＧ１０００」、ポリグリコールグリセリド類、プロピレングリコー ル、テトラグリコール及びエトキシグリコール、より成る群より選択されたと いう事実を特徴とする、請求項１記載の組成物。 ８．前記界面活性剤が、７以上のＨＬＢ値を有する非イオン性界面活性剤、ソル ビタンエステル脂肪酸、ソルビタンエステルポリオキシエチレン脂肪酸、ポリ プロピレンオキサイド−ポリエチレンオキサイドコポリマー、ポリエチレング リコール（ＰＥＧ）−グリセロールエステル類、ＰＥＧ又は酸エステル類又は 長鎖脂肪族アルコール類、ポリグリセリドエステル類、サッカライド及び脂肪 酸エステル類、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、レシチン類、 リン脂質類及び胆汁塩類、より成る群より選択されたという事実を特徴とする 、請求項１記載の組成物。 ９．前記界面活性補助剤が、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、 イソプロパノール、酪酸、吉草酸、カプロン酸、ベンジル酸、デカン酸、ラウ リン酸、カプリニル及びラウリルアルコール、より成る群より選択されたとい う事実を特徴とする、請求項１記載の組成物。 10．前記活性成分が、ジクロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、ヒドロ キシエチルピロリジンジクロフェナック、ニメスリド、プロゲステロン、エス トラジオール、酢酸メドロキシプロゲステロン、ニフェジピン、パパベリン、 ジルチアゼム、ベラパミル、アシクロビル、ケトコナゾール及びイトラケナゾ ール、より成る群より選択されたという事実を特徴とする、請求項１記載の組 成物。 11．当該界面活性補助剤が、同時に、油相の構成物である事が可能である、請求 項１記載の組成物。 12．当該活性成分の分配を変える事が可能である当該化合物が、当該活性成分と 直接的に相互作用して特異的な複合体を構成する、という事実を特徴としてい る、請求項１記載の組成物。 13．活性成分の分配を変える事が可能な化合物がＮ−メチルピロリドンであり、 そして当該活性成分がジクロフェナック塩である、請求項１記載の組成物。 14．活性成分の分配を変える事が可能な化合物がＮ−メチルピロリドンであり、 そして当該活性成分がアシクロビルである、請求項１記載の組成物。 15．ゲル化剤が重量で０．１から１０％の間の含有量において存在しており、そ して、当該ゲル化剤がシリカゲル粉、ポリアクリル酸誘導体類、ポリメタクリ ル酸類、ポリプロピレンオキサイド−ポリエチレンオキサイドコポリマー類、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カル ボキシ−メチルセルロースナトリウム、キサンタン、スクレログルカン、グア ーガム、アラビアガム及びイナゴ豆ガムより成る群より選択された、という事 実を特徴とする、請求項１記載の組成物。 16．請求項１及び２に記載の組成物の調製方法であり、 ａ）親油性又は油性担体、当該界面活性補助剤及び当該界面活性剤の一部分よ り成る混合物を、緩和に攪拌して温度を制御しながら維持して； ｂ）親水性又は水性担体を、緩和な攪拌及び温度制御を維持しながら、工程ａ ）の混合物に添加して； ｃ）当該活性成分の分配を変える事が可能な化合物を、当該活性成分の水相又 は油相との混和性により、二相のうち一つに混合前に添加して； ｄ）界面活性剤の残りの部分を添加して； ｅ）当該活性成分を、溶解した及び／又は分散した形で、既に構成された組成 物へ添加する という工程を特徴とする調製方法。 17．当該界面活性剤の一部分が、必要とされる量と比較して、重量で０から７５ ％の間で含まれる、という事実を特徴とする、請求項１６記載の調製方法。 18．工程ａ）及びｂ）の前記温度が、５から８５℃の範囲に含まれる、という事 実を特徴とする、請求項１６記載の調製方法。 19．基質システム、リザーバーシステム、多相システム及び密着性薬剤システム のような、経皮性使用のためのシステム中へ調合される、請求項１記載の組成 物。 20．液体カプセル、ソフトゲルカプセル、座薬及びアプリケーターの様な、経口 又は経粘膜的使用法のためのシステム中で調合される、請求項１記載の組成物 。