JP2006519820A - 生物学的利用能および/または溶解度を増大させるための含浸粉末とその製造方法 - Google Patents
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Abstract
そのような含浸粉末は、医薬品、準医薬品、および化粧品の分野、食品補助剤の分野、および食品加工業での様々な製剤の基材として使用される。
Description
builder)や粘膜付着剤、保存剤、染料、香味料、またはこれらの混合物など、調製に必要な任意のその他のビルダーを含んでよい。
疎水相および任意選択の親水相と、少なくとも1種の界面活性剤と、前記相の少なくとも一方に溶解しかつ前記相の少なくとも一方に懸濁液形態で存在する少なくとも1種の活性成分とを含む、液媒体を得るステップと、
適切な量の液媒体と、液媒体を吸収し易い粒子形態をとる適切な量の不活性固体支持体とを混合するステップと、
含浸粉末を回収するステップと
を含む方法により得ることができる。
非イオン性界面活性剤も、それ自体が周知の化合物であり(より詳細に関しては、「Handbook of Surfactants」、M.R.PORTER、Blackie & Son編(GlasgowおよびLondon)、1991、第116〜178頁参照)、その性質は、本発明の範囲においていかなる重要な特徴も示していない。したがってこの界面活性剤は、より具体的に、アルコール、αジオール、アルキルフェノール、あるいはポリエトキシル化、ポリプロポキシル化、またはポリグリセロール化脂肪酸であって、1つの脂肪鎖が例えば炭素原子を8〜18個含み、プロピレンオキシド基またはエチレンオキシド基の数がおそらくは2個から50個に及び、グリセロール基の数がおそらくは2個から30個に及ぶものの中から(非限定的なリスト)選択することができる。エチレンおよびプロピレンオキシドコポリマー、脂肪アルコール上のエチレンおよびプロピレンオキシド縮合物;好ましくは2〜30モルのエチレンオキシドを有するポリオキシル化脂肪アミド、平均して1〜5個のグリセロール基を含み、より詳細には1.5〜4個のグリセロール基を含むポリグリセロール化脂肪アミド;2〜30モルのエチレンオキシドを有するオキシエチレン化ソルビタン脂肪酸エステル;ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキルポリグリコシド、N−アルキルグルカミン誘導体、(C10〜C14)アルキルアミンのオキシドなどのアミンオキシド、またはN−アシルアミノプロピルモルホリンオキシドを挙げることもできる。
この活性剤の性質は、本発明の範囲において非常に重要な特徴をまったく示していない。
両性界面活性剤は、その性質が、本発明の範囲において重要な特徴をまったく示しているものではないが、より詳細には(非限定的リストとして)、脂肪族第2級または第3級アミン誘導体でよく、この脂肪族部分は、8〜22個の炭素原子を含み、かつ少なくとも1個の水溶性陰イオン基(例えばカルボン酸基、スルホン酸基、硫酸基、リン酸基、またはホスホン酸基)を含有する、直鎖状または分枝鎖状であり、(C8〜C20)アルキルベタイン、スルホベタイン、(C1〜C6)アルキルアミドアルキル(C8〜C20)ベタイン、または(C1〜C6)アルキルアミドアルキル(C8〜C20)スルホベタインを挙げることもできる。
modified)、天然のリン脂質(リシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、フィトグリコリピド、リソホスファチド、スフィンゴミエリン)、アルキルアミノカルボン酸を含む。
陽イオン界面活性剤は、その性質が、本発明の範囲において重要な特徴をまったく示していないが、より詳細には(非限定的リストとして)、アルキル化第4級アンモニウム、アルキルアミン塩、およびアミンオキシドでよい。
route)顆粒化、または当業者に知られる任意のその他の技法によって得ることができる。
活性成分を飽和させた溶液、溶液A
ヒマワリ油をベースにした溶液(Lesieur)に、プロゲステロンを飽和させる。界面活性剤/補助界面活性剤の比を、75/25に設定する。Tween(登録商標)80(Seppic)とMontane(登録商標)80(Seppic)との混合物を使用する。補助界面活性剤はTranscutol(登録商標)P(Gattefosse)であり、これは吸収促進剤としての役割も果たし、粘膜の通過を改善する。
活性成分が40%量の懸濁液が得られるように、プロゲステロンを、前述の溶液62.5重量%に添加する。この目的で、プロゲステロンを、Bioblock Heidolph RZR 2051スターラーを用いて700rpmで5分間機械的に攪拌しながら、溶液Aに添加する。
前記懸濁液Bが得られたら、Sipernat(登録商標)50(Degussa)などのシリカに含浸させる。この操作では、Zanchettaミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ:
− パドル速度:300rpm
− 懸濁液導入時間=20分
− 均質化時間=7分
生体外溶解試験を、ガラス製溶解ビーカーを備えたAT7 Sotax dissolutestで行った。使用する溶解媒体は、1%クレプトースである。浴の温度を37℃に維持し、パドル回転速度は150rpmである。
流動性(pouring ability)
この試験は、欧州薬局方試験4.2、2.9.16に従って行う。
サンプル質量=63.42g
流動時間=無限
この試験は、欧州薬局方試験4.2、2.9.15に従って行う。
サンプル質量=64g
V0でのバルク体積=122ml
V10でのバルク体積=114ml
V500でのバルク体積=104ml
沈降能力=10ml
この測定は、Sartorius MA30湿潤率分析計を使用して行う。
パラメータ:サンプル質量=1.69g
温度=100℃
乾燥時間=15分
結果:相対湿潤率=9.70%
この試験は、Sirocco 2000振動子を備えたMastersizer 2000 Malvernレーザー粒度計を使用して行う。
パラメータ:圧力=2バール、70%振動
平均粒度分布=27.5μm
使用する希釈剤は、Vivapur(登録商標)102(Rettenmaier)とEncompress(登録商標)(Penwest)との混合物である。
− 質量=460mg
− 硬さ=40N
− 崩壊=20秒
A1懸濁液を、Labrafac(登録商標)CC(Gattedosse)、Montanox(登録商標)85(Seppic)、プロピレングリコール(Copper)、および蒸留水をベースにして作製する。最初の3つの成分を、Bioblock Heidolph RZR2051スターラーを使用して、700rpmで混合する。
前記懸濁液が得られたら、Sipernat(登録商標)50(Degussa)などのシリカに含浸させる。この操作では、Zanchettaミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ:
− パドル速度:300rpm
− 懸濁液導入時間=20分
− 均質化時間=7分
生体外溶解試験を、回転パドルを備えたAT7 Sotax dissolutestで行った。使用する溶解媒体は、0.1M SLSである。浴の温度を37℃に維持し、パドル回転速度は75rpmである。
流動性
この試験は、欧州薬局方試験4.2;2.9.16に従って行う。
サンプル質量=65.64g
流動時間=無限
この試験は、欧州薬局方試験4.2;2.9.15に従って行う。
サンプル質量=65.64g
V0でのバルク体積=154ml
V10でのバルク体積=148ml
V500でのバルク体積=128ml
V500でのバルク体積=126ml
沈降能力=20ml
この測定は、Sartorius MA30湿潤率分析計を使用して行う。
パラメータ:サンプル質量=1.002g
温度=100℃
乾燥時間=15分
結果:相対湿潤率=5.69%
この試験は、Sirocco 2000振動子を備えたMastersizer 2000 Malvernレーザー粒度計を使用して行う。
パラメータ:圧力=2バール、70%振動
平均粒度分布=20.89μm
A2懸濁液を、pH2のHCl水溶液、精製した大豆油(Sictia)、Tween(登録商標)80(Fluka)、プロピレングリコール(Cooper)から生成する。終わりの3つの成分を、Bioblock Heidolph RZR 2051スターラーを使用して、500rpmで混合する。
前記懸濁液が得られたら、これを、Aeroperl(登録商標)300(Degussa)などのシリカに含浸させる。この操作では、Zanchettaミキサー−造粒乾燥機を使用する。
パラメータ:
− パドル速度=350rpm
− 懸濁液導入時間=25分
− 均質化時間=9分
活性成分を飽和させた溶液、溶液A
ヒマワリ油をベースにした疎水相(Lesieur)に、プロゲステロンを飽和させる。界面活性剤/補助界面活性剤の比を、75/25に設定する。Tween(登録商標)80(Seppic)とMontane(登録商標)80(Seppic)との混合物を使用する。補助界面活性剤はTranscutol(登録商標)(Gattefosse)であり、これは吸収促進剤としての役割も果たし、胃腸粘膜への通過を改善する。
懸濁液を、シリカ(Aeroperl(登録商標)300、Degussa)などの不活性支持体に吸着させる。
− パドル速度:300rpm
− 懸濁液導入時間:20s
− 均質化時間=5分
生物学的利用能および可溶化が改善された、プロゲステロンをベースにした含浸粉末の溶解プロフィルを、Utrogestran(登録商標)市販製剤の場合と比較する。
含浸粉末を、Rotolab(登録商標)(Zanchetta)スターラーを用いて150rpmで3分間、希釈剤(Vivapur(登録商標)12 JRS Pharma)および崩壊剤(Lycatab(登録商標)C、Roquette)と混合する。
生物学的利用能および可溶化が改善されたプロゲステロン錠剤の溶解プロフィルを、Utrogestran(登録商標)市販製剤の場合と比較する。
アシクロビル懸濁液
アシクロビルを、500rpmで10分間、室温で、親水相(HCl緩衝液、pH2)に可溶化する。
懸濁液を、シリカ(Aeroperl(登録商標)300 Degussa)などの不活性支持体に吸着させる。
− パドル速度:250rpm
− 懸濁液導入時間:20秒
− 均質化時間=5分
生物学的利用能および可溶化が改善された、アシクロビル含浸粉末の溶解プロフィルを、ZOVIRAX(登録商標)市販製剤の場合と比較する。
含浸粉末を、Rotolab(登録商標)(Zanchetta)スターラーを用いて150rpmで3分間、希釈剤(Vivapur(登録商標)12、JRS Pharma)および崩壊剤(Lycatab(登録商標)C、Roquette)と混合する。
生物学的利用能および可溶化が改善される、含浸粉末をベースにした錠剤の溶解プロフィルを、Zovirax(登録商標)市販製剤の場合と比較する。
Capryol(登録商標)90(Gattefosse)、Acconon(登録商標)CC6(Abitec)、Transcutol(登録商標)(Gattefosse)を、Bioblock Heidolph RZE 2051スターラーを使用して、500rpmで5分間、室温で混合する。
− パドル速度:300rpm
− 懸濁液導入時間:20秒
− 均質化時間=5分
生物学的利用能および可溶化が改善される、共微粉化フェノフィブラートをベースにした含浸粉末の溶解プロフィルを、Lipanthyl市販製剤の場合と比較する。
Claims (26)
- 疎水相および親水相と、少なくとも1種の界面活性剤と、少なくとも1種の活性成分とを含む液媒体を含浸させた、粒子形態の固体不活性支持体を含み、少なくとも1種の活性成分の生物学的利用能および/または溶解度を増大させるための含浸粉末において、前記活性成分が、前記親水相または疎水相の一方に溶解し、かつ前記2つの相の他方中では懸濁状態となっていることを特徴とする含浸粉末。
- 前記液媒体が、少なくとも1種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の含浸粉末。
- 前記補助界面活性剤が、アルコール、グリコールエーテル、グリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールおよびその誘導体、プロピレングリコールのラウリルエステル、ポリグリセロールおよびその誘導体、ポリグリセロールおよびエチルジグリコールのオレイルエステルから選択される、請求項1または2に記載の含浸粉末。
- 前記界面活性剤が、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、および両親媒性界面活性剤から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記界面活性剤が、液体マイクロエマルジョンの重量に対して少なくとも1%であり、好ましくは2%〜70%であり、より好ましくは10%〜60%である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記液媒体の前記疎水相が、植物油、動物油、鉱油、あるいは合成油、モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪アルコールおよびこれらの誘導体、ポリオールエステル、液体パラフィン、長鎖炭化水素、トコフェロールおよびこれらの誘導体、脂肪族脂肪酸、脂肪酸エステル、シリコーン油、リン脂質化合物およびこれらの誘導体と、これらの混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記液媒体の前記親水相が、水、含水アルコール混合物、生理食塩水溶液、緩衝水溶液、水−ポリエチレングリコール混合物、水−グリセロール混合物、グルコース水溶液、および水−プロピレングリコール混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記活性成分が、水溶性活性成分、脂溶性活性成分、および両親媒性活性物質の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記活性成分が、医薬品、準医薬品、および化粧品の分野と、食品補助剤および食品加工業の分野で使用されるものの中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の乾燥含浸粉末。
- 前記活性物質が、以下の薬物療法の分野、すなわちアレルギー学、麻酔/蘇生術、癌腫科および血液科、心臓病科および脈管科、避妊および妊娠中絶、皮膚科、内分泌科、胃腸病理科、産婦人科、免疫科、感染症科、代謝および栄養法、神経科/精神科、眼科、耳鼻咽喉科、呼吸器科、リウマチ科、口腔科、毒物科、泌尿器科/腎臓病科で使用されているもの、ならびに鎮痛薬および鎮痙薬、抗炎症薬、放射線科で使用される造影剤、止血剤および血液治療剤、およびこれらの誘導体の中から選択される、請求項9に記載の含浸粉末。
- 前記液媒体が、前記液体系の総重量に対して活性物質を0.001重量%〜70重量%、好ましくは0.5重量%〜60重量%含有する、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記液媒体が、少なくとも1種の接着剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記液媒体が、少なくとも1種の浸透用ビルダーをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記液媒体が、少なくとも1種の熱可逆性ポリマーをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記液媒体が、含浸粉末の総重量に対して1%〜99%であり、好ましくは20%〜90%であり、より好ましくは40%〜90%であり、最も好ましくは50%〜80%である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記不活性固体支持体が、天然シリカ、シリカゲル、フュームドシリカ、沈降シリカ、クレイ、タルク、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース誘導体、およびこれらの混合物の中から選択される、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 前記活性成分を溶解する相が、活性成分で飽和された溶液である、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 香味料、香料、精油、染料、酸化防止剤、保存剤、甘味料、および充填剤の中から選択された1種または複数のビルダーを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 疎水相および親水相と、少なくとも1種の界面活性剤と、前記2相の少なくとも一方に溶解しかつ前記2相の少なくとも他方に懸濁状態で存在する少なくとも1種の活性成分とを含む、液媒体を得るステップと、
適切な量の液媒体と、該液媒体を吸収し易い粒子形態をした適切な量の不活性固体支持体とを混合するステップと、
含浸粉末を回収するステップと
を含む、含浸粉末を製造するための方法。 - 前記液媒体が、所定量の活性成分を前記一方の相に可溶化し、溶解した活性成分を含有する相を前記他方の相に混合し、懸濁液を得るために該2相の混合物に追加量の活性成分を添加することによって得られる、請求項19に記載の方法。
- 前記液媒体が、前記2相を混合し、前記相の少なくとも一方への活性成分の溶解と、その他の相の少なくとも一方への活性成分の懸濁とをもたらすのに十分な量の活性成分を添加することによって得られる、請求項19に記載の方法。
- そのような含浸粉末のすべてまたは一部の投与に適合し、当業者に既知の容器中に供給される、請求項1から18のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- そのような「含浸粉末」のすべてまたは一部が、バッグ、スティック状パック、ワイパー、カプセルの形態をとるか、加圧されまたは加圧されていないフラスコ中にあるか、あるいは鼻、口、または膣経路用の粉末スプレー中にある、請求項1から18のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- そのような「含浸粉末」のすべてまたは一部が、剥き出しのまたはブリスター包装された錠剤、糖衣錠、コーティング錠(可溶性コーティング、pH依存性または非依存性のコーティングであって、胃、腸管などで放出するもの)、基質錠、浸透錠、多層錠、発泡錠、二重コア錠、フローティング錠、胃に滞留および/またはフローティングする形態、粘膜付着形態、カプセル、粉末、多粒子形態であり、例えば顆粒、コーティングされた微粒剤(糖衣付き、可溶性のpH依存性コーティングを持つもの)、またはコーティングされていない微粒剤であるもの、粘膜付着形態、噴霧化された固形分の形を有することができる、請求項1から18のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 即時放出、調節放出、遅延放出、双峰性放出、またはパルス状放出の中から選択された放出プロフィルを有する生薬形態である、請求項1から18と請求項22から24のいずれか一項に記載の含浸粉末。
- 剥き出しのまたはブリスター包装された錠剤、糖衣錠、コーティング錠(可溶性コーティング、pH依存性または非依存性のコーティングであって、胃、腸管などで放出するもの)、基質錠、浸透錠、多層錠、発泡錠、二重コア錠、フローティング錠、胃に滞留および/またはフローティングする形態、粘膜付着形態、カプセル、粉末、多粒子形態であり、例えば顆粒、コーティングされた微粒剤(糖衣付き、可溶性のpH依存性コーティングを持つもの)、またはコーティングされていない微粒剤、粘膜付着形態、および噴霧化された固形分を製造するための、請求項1から18のいずれか一項に記載の「含浸粉末」の使用。
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