JP2007528389A - 安定化した過飽和固体親油性薬物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、水性媒体中への親油性薬物の改善した溶解性を有する医薬組成物に関する。親油性化合物、ホルモン及びステロイド等(例えば、ドロスピレノン及び吉草酸エストラジオール)の親油性化合物のパウダーを含んで成る医薬組成物を見出した。少なくとも250 m2/gの特定の表面積を有する担体（二酸化ケイ素等、例えばAeroperl(商標)の商品名で販売されている二酸化ケイ素）と一緒になった分子分散は、親油性薬物の溶出特質を改善させた。

Description

本発明は、医薬製剤学の分野に関し、特に親油性化合物の溶解性及びバイオアベイラビリティーを改善するための方法に関する。本発明の特定の製剤技術は、安定化した親油性薬物（一般的にステロイド性分子及びホルモン類等）の過飽和固体溶液に関する。当該固体溶液は、錠剤または他の固体投与形態へ加工するのに適する。
親油性化合物の低いバイオアベイラビリティーは、特に経口投与に関連する周知の問題であり、ここでの化合物は、消化管から血液循環に吸収される前に胃液及び、または腸液中に溶解する。従って消化管からの化合物の吸収における律速段階は、しばしば水及び他の液体中の化合物の溶出率であって、消化管中で見出されたものと類似する。
親油性化合物の溶解性を増加させるための多くの試み、例えば、不活性担体上にアモルファス化合物を噴霧すること、または化合物を微粉化すること、のいずれかによって化合物の表面積を増加させる試みが、過去数年間で示唆され、そして使用されてきた。他の試みでは、シクロデキストリンとの複合体を含めることを導いた。慣用技術の一般的な特徴は、当該化合物が粒子形態（例えばアモルファス形態）または結晶形態にあることであり、両形態とも消化管粘膜の透過が可能になる前の粒子化合物を溶解させる初期ステップを更に要求する。
最終組成物／最終投与形態において、分子的に分散した親油性化合物よりも、粒子形態の親油性化合物をもたらす医薬製剤技術の典型例は、以下の通りである：
EP 0474098は、水溶性賦形剤(PVP)及び生物分解性の賦形剤(polyactic acid)を含む担体と共に共沈殿した、ほとんど溶けない薬剤物質を含む固体組成物製剤に関する。当該製剤技術は、制御放出製剤を提供する際の溶解させることの問題を目的とする。
US 4639370は、水不溶性担体(架橋PVP)との組合せにある水に貧溶解性の薬物を含む粉末組成物製剤に関する。当該組成物は薬剤物質と架橋PVPを、活性薬物を溶解させずに破砕/製粉することによって調製される。
WO 03/04360は、担体(PVP)との組合せにある、水に貧溶解性薬物を含む固体分散製剤に関する。当該組成物は、揮発性溶媒中に薬物化合物及び担体(PVP)を溶解させて、その後、当該溶媒を除去することによって調製される。
US 6027747は、担体(PVP)と一緒にほとんど溶けない薬剤物質を含む固体組成物製剤に関する。当該組成物は、揮発性有機溶媒に、当該薬物を親水性ポリマーと一緒に溶解し、そして当該溶媒を蒸発し乾燥させて、親水性ポリマーと共に当該薬物の共沈殿を形成することを含む方法によって作製される。
Khougaz K等は、担体(PVP)と共に殆ど溶解しない薬剤物質を含む固体分散製剤に関し、ここでの薬剤物質はアモルファス形態または結晶形態で存在する(Khougaz K 等. Crystallisation inhibition in solid dispersions of MK-0591 and PVP polymers,J Pharm Sci vol 89, Oct. 2000, ページ1325-1334)。
Watanabe T等は、インドメタシン及びシリカを含む固体組成物製剤に関する。インドメタシンは、共破砕することにより、またはアモルファス形態で得られたインドメタシンを溶解することによりシリカと物理学的に混合される(Watanabe T等. Stability of amorphous indomethacin compounded with silica, Int J Pharm, 226,2001, ページ81-91)。
Watanabe T等は、インドメタシンとシリカを含む固体組成物製剤に関する。インドメタシンは、共破砕することにより、またはアモルファス形態で得られたインドメタシンを溶解することによりシリカと物理的に混合される(Watanabe T等. Prediction of apparent equilibrium solubility of indometacin compounded with silica by 13C solid state NMR", IntJ Pharm, 248, 2002, ページ123-129)。
Watanabe T等は、インドメタシンとシリカまたはPVPを含む固体組成物製剤に関する。インドメタシンは、共破砕することにより、またはアモルファス形態で得られたインドメタシンを溶解することによりシリカまたはPVPと物理的に混合される(Watanabe T等.Comparision between Polyvinylpyrrolidone and silica nano particles as carriers for indomethacin in a solid state dispersion. IntJ Pharm, 250,2003, ページ283-286)。
GB 1365661は、低い水溶性の薬剤物質(コレステリルβ-グルコシド)及び担体(シリカ(Aerosil(商標))を含む固体組成物製剤に関する。当該組成物はβグルコシドを温エタノールに溶解し、その後、当該溶液をエアロゾルパウダーに付加し、そして得られたスラリーから溶媒を蒸発させることによって調製される。得られた組成物は、慣用製剤よりもゆっくりした放出速度を有す。
Takeuchi等は、組成物製剤に関し、ここでの薬物化合物(トルブタミド)は、アモルファス形態で存在する(Takeuchi等. Spherical solid dispersion containing amorphous tolbutamide embedded in enteric coating polymers or colloidal silica prepared by spray-drying technique. Chem Pharm Bulletin Pharm Soc Japan. 35,1987, ページ3800-3806)。
Chowdary K等は、担体(シリカ、Aerosil(商標))が存在する溶媒中で薬物(メロキシカム)を溶解させることにより調製される固体分散製剤(パウダー)に関する。当該溶媒を、その後蒸発させて乾燥させる。溶媒を蒸発させて乾燥させる方法は、担体上への薬物沈殿をもたらすだろう(Chowdary K等. Enhancement of dissolution rate of meloxicam. IndianJ Pharm Sci, 63,2001, ページ150-154)。
Nakakami Hは、水に貧溶解性の薬物、及び担体として非浸透性のヒュームドシリコンジオキシドを含む固体分散製剤に関する(Nakakami H. Solid dispersions of indomethacin and griseofulvin in non-porous fumed silicon dioxide, prepared by melting. Chem Pharm Bulletin Pharm Sci Japan, 39,1991, ページ2417-2421)。
Monkhouse D C等は、薬物の微粉及び担体(ヒュームドシリカ)の製剤に関する。当該薬物及びシリカは、サンプル中の全ての薬物を溶解させるために有機性揮発溶媒(アセトン、クロロホルム、または塩化メチレン)の付加環境下で機械的に混合される。その後、溶媒を蒸発させて乾燥させる。溶媒を蒸発させて乾燥させたような薬物は、担体上に沈殿するだろう(Monkhouse D C等. Use of adsorbents in enhancement of drug dissolutionI. J Pharm Sci, Am Pharm Ass Washington, 61,1972, 1430-1435)。
WO 01/52857は、ドロスピレノン及びエストロゲンを含む固体組成物製剤に関し、ここでのドロスピレノンは、最初に溶媒に溶解され、その後、不活性担体の表面上に噴霧される。
明白に、既に、投与される溶解された段階にある化合物の投与は、高いバイオアベイラビリティーを保証する観点では好都合であり得、例えば、適宜オイルまたは他の親油性媒体に化合物を溶解させることによる。不運にも、親油性媒体に溶ける薬物の量は、オイルが許容され得る形態（例えばカプセルに封入されるような形態）で投与され得ないという理由で非常に低いことがしばしば見受けられる。
親油性化合物の過飽和溶液は、親油性化合物を溶解化段階で含む溶液を作製するための公知のアプローチである。過飽和溶液に溶解する化合物の濃度は、室温での実際の溶媒中の化合物の溶解性より高い。しかしながら、かかる過飽和溶液中での化合物の物理学的安定性は、化合物の再結晶が発生する際に重要な意味を持つ。従って、本技術は、親油性化合物自体に一般的技術として適用することができない。
従って、容易に溶解し得る形態にあり、且つ物理学的に安定であり（親油性薬物の結晶化性質がない）、且つ高濃度で十分に親油性薬物を含む、親油性薬物を有する医薬投与形態は、他の技術に関連した問題を解決するだろう。
発明の概要
本発明等は、十分に高濃度の親油性薬物とのパウダー組成物を調製することを可能にするような、親油性薬物過飽和溶液が親油性薬物化合物の過飽和溶液に高い表面アモルファスシリカを付加することによって安定化される製剤技術を見出した。更に、かかる技術は、物理的に安定な組成物及び非常に迅速な溶解速度ももたらす。従って形成したパウダーは、都合よく直接造粒化することができ、または詳細には直接錠剤化により直接錠剤にすることができる。
分子分散形態にある親油性化合物、溶媒、または少なくとも１つの溶媒残渣、及び少なくとも250 m2/gの特定の表面積を有す担体を含むパウダーの形態にある組成物をここに提供する。親油性化合物は溶媒、または蒸発後の残留溶媒中で分子分散されると理解される。
従って、第一の観点では、本発明は、25℃で、1 mg/mlより低い水溶性を有する親油性分子（ステロイド分子等）を含むパウダー組成物；及び担体（少なくとも250 m2/gの特定の表面積を有するアモルファスシリカ等）に関し；当該親油性分子(ステロイド分子等)は溶媒中で分子的に分散される。
本発明の化合物は、一般的にはステロイド性分子及びホルモンが好適である。特にドロスピレノン及び吉草酸エストラジオールが好適である。
第二の観点では、本発明は、本発明のパウダー組成物を調製するための方法に関し、当該方法は、
a)水中で安定性を有する、1 mg/mlよりも少ない親油性分子を25℃で溶媒中に溶解し（例えば、当該溶媒中のステロイド分子が飽和濃度を超える量にあるステロイド性分子）；そして
b)ステップa)から得られた過飽和溶液を、少なくとも250m2/gの特定の表面積を有するアモルファスシリカと混合する、
ステップを含んで成る。
本発明の更なる観点は、溶解した親油性成分の量が、当該親油性化合物の飽和濃度と等しい場合、溶媒中で分子的に分散したステロイド性分子を含むパウダー組成物の調製方法に関する。本発明の当該観点における方法は、
a)溶媒中のステロイド性分子の飽和濃度と同等または少ない量のステロイド性分子を溶媒中に溶解し；そして
b)ステップa)から得られた飽和溶液を、少なくとも250m2/gの特定の表面積を有するアモルファスシリカと混合し；そして
c)溶媒の一部を蒸発させる、
ステップを含んで成る。
また更なる観点では、本発明は、本明細書で定義するようなパウダー組成物を含む、顆粒、錠剤、カプセル、または丸剤の形態にある医薬投与形態に関する。
また更なる観点では、本発明は、過飽和濃度の溶媒に存在する化合物の再結晶化を防止するための、250 m2/gを超える特定の表面積を有するアモルファスシリカの使用に関する。
発明の詳細な説明
親油性化合物は、過飽和溶媒技術を用いることにより高い水溶性を提供し得ることが見出された。まず第一に当該化合物は、必要に応じて、化合物の過飽和溶液を達成するために高い温度へ当該液体を加熱することにより、適宜溶媒中に完全に溶解する。その後、当該溶媒を非常に高い表面積を有することを特徴とする固体担体上に吸着させる。得られた固体は、完全に溶解し、且つ固体担体の大きな表面積上に吸着した当該溶媒の薄膜中に分子的に分散した形態にある、当該化合物を含むパウダー形態にされ得る。都合よく、当該化合物は、長期保存後でさえ、その結晶形態に戻らないことが発見されたので、得られたパウダーは造粒に適し、またそうでなければ直接錠剤へ圧縮されるような、適宜固体投与形態にされる。都合よく、溶出率は非常に高い。
従って、第一の観点では、本発明はステロイド性分子；及び少なくとも250m2/gの特定の表面積を有するアモルファスシリカを含むパウダー組成物に関し；ここで当該ステロイド性分子は、溶媒中で分子的に分散する。
それらの特定の観点は、ドロスピレノン及び少なくとも250 m2/gの表面積を有するアモルファスシリカを含むパウダーの形態にある組成物に関し、ここでのステロイド性分子は、溶媒中で分子的に分散する。
それらの他の特定の観点は、吉草酸エストラジオールと少なくとも250m2/gの特定の表面積を有するアモルファスシリカを含むパウダー形態にある組成物に関し、ここでのステロイド性分子は、溶媒中で分子的に分散する。
本明細書で使用される用語"分子的に分散した"または"分子分散"とは、任意の固体、半固体及び液体系を記載するために使用され、ここでの親油性化合物は、担体中または担体上に分子レベルで分散される。すなわち、親油性薬物は、固体相中に溶解した形態で存在する。当該親油性化合物は、X-線回折等によって結晶形態中に検出することができず、且つ当該親油性化合物は光学顕微鏡もしくは電子顕微鏡等の顕微鏡によって、又は分子分散の他の適切な分析によって検出することができない。すなわち、本発明の親油性化合物は微粒子形態でも、結晶形態でも存在しない。事実、当該親油性化合物は、明確な分子として存在し、そして電子顕微鏡で観察しても、粒子は見られない。
実験では"分子的に分散した"組成物は、溶媒中に完全に溶解する親油性化合物によって形成され、時には、親油性化合物の濃度は、室温で溶解され得る量を超える。引き続き、当該溶媒は担体表面で、分子レベルで均等且つ均質に分散している親油性化合物をもたらす担体と混合される。すなわち、当該親油性化合物は、担体の表面上に吸着した溶媒中で溶解した形態でも存在する。この現象は、溶媒／担体中で分子的に分散した親油性化合物を参照する。
用語"分子的に分散した"とは、本明細書で使用する場合、用語"分子分散"、"分子的に分散した"及び"分子溶解"を相互変換し得るように意味する。本明細書における用語"分子的に溶解した"及び"分子溶解"とは、当業界において公知の単純な液体溶液としては理解されないだろう。
用語"飽和溶液"は、本発明の親油性化合物を室温で最大限に溶解され得る化合物の量と同等の量の濃度、いわゆる"飽和濃度"で含む溶液を記載するために使用される。
用語"過飽和溶液"は、その飽和濃度よりも高い親油性化合物の濃度を含む溶液を記載するために使用され、そして全量の当該化合物は、なお完全に溶解される。従って、飽和濃度の親油性化合物でさえ、結晶性化合物は、粉体X線回折によっても、他の方法によっても検出され得ない。基本的に過飽和溶液は、熱力学的に不安定であることが予測され、再結晶した、または沈殿した(微粒子の)化合物を含む飽和溶液を導く。
用語"安定化過飽和溶液"は、過飽和溶液を記載するために使用され、ここでの再結晶した薬物または沈殿した(微粒子の)薬物は、粉体X線回折によっても検出され得ない。
粉体X線回折が適用される場合、結晶性薬物のそれらに対応する回折ピークの不存在は、その薬物が分子的に分散した形態等の非結晶性形態にあることを示す。
上記の通り、走査電子顕微鏡は、親油性薬物が分子分散形態中に存在するか否かを検出するために使用され得、ここでの粒子は、"ナノ"サイズ範囲未満の感受性を有する電子顕微鏡中で観察され得ない。
本発明の典型的な化合物は、親油性であること、及び/または25℃の水に貧溶解性を有することにより特徴付けられる。一般的に、当該化合物は、25℃の水に、1mg/mlより低い溶解性、例えば0.5、0.1、0.05、または0.01mg/mlのような溶解性を有する。典型的に、当該化合物は、一般的に活性医薬成分、ステロイド性分子及び/またはホルモン/抗ホルモンである。アルベンダゾール、アミノグルテチミド、アミノサリチル酸(3-4-または5-アミノサリチル酸)、アミオダロン、アステミゾール、アザチオプリン、ベクルアミド(beclamide)、ベノリレート(benorylate)、ベンペリドール、ベザフィブラート、ビオチン、ブロモクリプチン、メシル酸ブロモクリプチン、ブメタニド、ブスルファン、カベルゴリン、カルバマゼピン、セフィキシム、ケノデオキシコール酸、クロラムブシル、クロロキン、クロルプロパミド、クロルプロチキセン、クロルタリドン、シンナリジン、シノキサシン、クロバザム、クロファミジン、クロフィブラート、クロナゼパム、シクロペンチアジド、シクロスポリンA、ダプソン、デメクロサイクリン、ジアゾキシド、ジフルニサル、ジギトキシン、ジゴキシン、ジスルフィラム、ドンペリドン、ドロペリドール、エノキサシン、エポシロン、エチオナミド、エトレチナート、フェロジピン、フェンブフェン、フェキソフェナジン、フルマゼニル、葉酸、フロセミド、グリピザイド、グリキドン(gliquidone)、グリセオフルビン、ハロペリドール、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルムチアジド(hydroflumethiazide)、イブプロフェン、イロプロスト、インドメタシン、イソカルボキシアジド(isocarboxazid)、ニ硝酸イソソルビド、イソトレチノン、イスラジピン、イトラコナゾール、ケタゾラム、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ランソプラゾール、リオチロニンナトリウム、リスリド、ロペラミド、ロラタジン、ロラゼパム、ロバスタチン、メベンダゾール、メダゼパム、メファナム酸、メナジオン、メキタジン、メトトレキサート、ミソプロストル、モルヒネ、ニクロサミド、ニフェジピン、ニモジピン、ニトラゼパム、オメプラゾール、オキサゼパム、オキシテトラサイクリン、パントプラゾール、ペルフェナジン、フェニルブタゾン、ピモジド、ピンドロール、プロベネシド、プロブコール、ピランテルエボネート(pyrantel embonate)、ピリメタミン、レチノール、リボフラビン、シンバスタチン、スチボエストロール、スリンダク、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルピリド、タモキシフェン、テマゼパム、チアベンダゾール、チオグアニン、トコフェロール、トルブタミド、トレチノイン、トリアムテレン、トリアゾラム、トリメトプリム及びゾピクロン等の広い範囲の他の活性医薬成分は、本技術から利益を得ることができる。
上記のような本発明の化合物は、典型的にステロイド性分子であるか、またはそうでなければ以下のホルモンであり得る：
・アンドロゲン（テストステロン及びそれらのエステル(エナント酸テストステロン、テストステロンウンデカノエート、テストステロンシピオネート、プロピオン酸テストステロン)等）
・エストロゲン/抗エストロゲン（エストラジオール及びそれらのエステル(吉草酸エストラジオール、エナント酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、エストラジオールウンデシレート)、エストリオール、エストロン、抱合エストロゲン、エクリン(equilin)、エチニルエストラジオール、フェネストレル(fenestrel)、メストラノール、ニレストリオール(nylestriol)、キネストロール(quinestrol)、クロミフェン、エストロゲン受容体αアゴニスト、エストロゲン受容体αアンタゴニスト、エストロゲン受容体βアゴニスト、エストロゲン受容体βアンタゴニスト、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター等）。
・コルチコステロイド（コルチゾン及びグルココルチコイド、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン等）。
プロゲスチン/抗アンドロゲン（シプロテロン、ドロスピレノン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノレシンドロン、ノレシンドロン アセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゲストン(medrogestone)、メドロキシプロゲステロンアセテート、プロゲステロン、プロゲステロン受容体A特異的リガンド、プロゲステロン受容体B特異的リガンド、メソプロゲスチン、抗プロゲスチン、アソプリスニル(アソプリスニル)、アソプリスニル エカメート(ecamate)等）。
アルドステロンアンタゴニスト（スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート、カンレノン、ジクロレノン(dicirenone)、メキシレノエート（mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オクスプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサゾン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)等）。
ビタミンDホルモン（アルファカシドール、カルシフェジオール、カルシフェロール. 、カルシトリオール等）。
従って、本発明のステロイド性分子は、エストラジオール及びそれらのエステル、エチニルエストラジオール、抱合エストロゲン、テストステロン及びそれらのエステル、シプロテロン、ドロスピレノン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノレシンドロン、ノレシンドロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゲストン(medrogestone)、メドロキシプロゲステロンアセテート、プロゲステロン、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート、カンレノン、ジクロレノン(dicirenone)、メキシレノエート（mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オクスプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサゾン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)、アソプリスニル、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、アルファカシドール、カルシフェジオール、カルシフェロールまたはカルシリオール(calciriol)から選定され得る。
本発明の組成物は、１つ以上の活性物質、例えば２つ以上の薬剤物質の組合せ、を含み得ると理解される。例えば、本発明の組成物は、治療有効量のドロスピレノン及び治療有効量のエストロゲンを含み得る。
現に興味深い態様では、本発明の化合物は吉草酸エストラジオール及び／またはドロスピレノンである。
上記の通り、本発明の組成物は、高い表面積を有することを特徴とする担体、好適には医薬的に許容され得る担体を含んで成る。当該担体は200ｍ2/ｇを超える、好適には250ｍ2/ｇを超える特定の表面積を有するべきであることが見出された。より好適には、当該担体は300ｍ2/ｇを超える特定の表面積を有するべきである。当該表面積は明白に上限を有し得る。一般的に表面積の上限は、最大で1000ｍ2/ｇ、例えば800ｍ2/ｇであると認識される。
かかる高い表面積を有する担体は、約300ｍ2/ｇの特定の高い表面積を有するアモルファス形態にある二酸化ケイ素（Aeroperl(商標)の商品名で販売されている二酸化ケイ素と等）であり得ることが見出された。Aeroperl(商標)は99.8重量％を超える二酸化ケイ素の含有量を有するアモルファス造粒フュームドシリカであることにより特徴化される。
二酸化ケイ素は、広範囲の目的で使用され得る周知の賦形剤である。それはパッチ技術における結晶化阻害剤として、並びに吸着剤、固化防止剤及びフリーフロー剤、消胞剤、乾燥剤(乾燥力のある)、フィッター、耐水性を増加させるための疎水化剤、懸濁安定化剤、ゲル形成剤または粘性調節剤として使用されてきた。
Aeroperl(商標)は、大量のオイルを吸収することができ、そしてその後、その良好な流動特性を回復しさえできる。これはAeroperl(商標)と錠剤の調製において結合剤として作用するために適切なオイルの組合せを提供する。Aeroperl(商標)の粒子径が比較的大きいために、賦形剤はより少ない表面粉化を有し、そして製品中でより取り扱いやすい。
本発明者等は、例えば、200m2/gを超える、好適には300 m2/gを超える、より好適には350m2/gを超えるような高い表面積を有する形態に適用される場合のアモルファスの二酸化ケイ素が、当該組成物中の化合物の分子分散を安定化させることを見出した。実施例によれば、結晶は、本発明の組成物の中でX線回折によって検出され得ない。従って、言い換えれば、本発明の組成物は、化合物の結晶を含まない。
二酸化ケイ素に類似する特性を有する代替担体は、例えばポリビニルピロリドン(Povidone(商標)、Kollidon(商標))に適用され得る。
本発明によれば、化合物は分子的に分散した形態にある組成物中に存在する。すなわち、化合物は、その後、固体担体上に吸着されるような適宜溶媒中に完全に溶解している。任意に、当該溶媒を蒸発させてよく、そうでなければ、組成物中の溶媒をわずかに散在する程度に減少させてよい。得られた組成物の中で、当該化合物は残存溶媒中で分子的に分散していると理解され、担体である高い表面積のアモルファスシリカ上へ薄膜として吸着される。
また、本発明の組成物における化合物の分子分散とは、化合物が実際に溶媒中で溶解されること、更に当該溶媒が本発明の担体によって吸着された後を定義するための意味であると理解される。本発明の一つの態様では、当該化合物は、溶媒がシリカ担体材料上へ吸着される前の、過飽和濃度の溶媒中に存在する。過飽和度は、変化してよい。典型的に過飽和度は1.1を超え、例えば1.2超である。一般的に、2.5を超える過飽和度に到達することは不可能である。
更に本発明にかかる組成物の溶解速度を測定する場合、溶解速度は非常に速いと理解されるべきである。当該迅速な溶解速度は、分子分散化合物が既に溶解した状態で存在しているためであり、そして一度、当該組成物が崩壊したら、すぐに化合物の放出が起こる。放出の速度を決定するステップは、組成物の崩壊時間であり、溶解ステップではない。
本発明の親油性化合物の溶解に使用するための適切な溶媒は、制限されずに：エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、トランスクトール(transcutol)、ポリオール、クエン酸エステル、モノグリセリド、ジグリセリド、植物油、部分合成トリグリセリド、例えば中鎖トリグリセリド(MCT)、miglyol(商標)等、合成トリグリセリド、グリセロール脂肪酸エステルの混合物、Imwitor(商標)等、脂肪アルコール、脂肪アルコールエーテル、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックス、パラフィン、精製水またはそれらの混合物を含む。
好適には、溶媒はエタノール；プロピレングリコール；部分合成トリグリセリド；および植物油から選定される。植物油は典型的に脂肪酸グリセリドの混合物である。
典型的に、植物油は、オリーブ油；ピーナツ油及びヒマシ油から選定される。典型的にオリーブ油は、Ph.Eur.；Olivae oleum raffinatumで発表された品質、及び/またはUSPNF；オリーブ油において発表された品質に従う。典型的にピーナツ油は、Ph. Eur.；Arachidis oleumに発表された品質、及び/またはUSPNF；ピーナツ油に発表された品質に従う。
典型的に、ヒマシ油は、Ph. Eur.；Ricini oleum virginaleに発表された品質、及び/またはUSP；ヒマシ油に発表された品質に従う。
典型的に、部分合成トリグリセリドは、Ph. Eur.；トリグリセリド飽和媒体に発表された品質に対応する中鎖トリグリセリドである。適切な中鎖トリグリセリドは、Bergabest(商標)、Captex(商標)、Crodamol(商標)、Labrafac(商標)、Myritol(商標)、Neobee M5(商標)、Nesatol(商標)、Wagninol(商標)またはMiglyol(商標)として当業界で公知でもある。好適な中鎖トリグリセリドは、Miglyol(商標)、Miglyol(商標)810またはMiglyol(商標)812等として当業界において公知である。
溶媒と担体との間の比率は、良好な粉体流動能及び化合物の安定性を有するパウダーに到達することの観点において、重要であり得る。従って、いくつかの態様では、溶媒と担体との間の重量比は、1：100と1：0.2の間の範囲、好適には1：50と1：0.5の間の範囲、より好適には1：20と1：0.5の間の範囲にある。溶媒の種類によっては、当該溶媒と担体の間の重量比は、正常に1：5と1：0.5の範囲、好適には約1：2、1：1及び1：0.7の範囲にある。
本発明のパウダー組成物は、溶媒中の本発明の親油性化合物の安定性を増加させるための溶媒の物理化学的特性を改善するために、更に上記溶媒に付加され得る活性界面剤及び共溶媒を含んでよい。
適切な界面活性剤は、制限されずに：
a) レシチン
b) エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドのブロックコポリマー、例えばPluronic(商標)及びPoloxamer(商標)等級
c) グリセロールエステル、及びポリオキシエチレングリセロールエステル、及びそれらの混合物、例えばGelucire(商標)等級
d) スクロース脂肪酸エステル、例えばSucroesters(商標)
e) ソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びそれらの混合物、例えばSpan(商標)及びTween(商標)等級
f) ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエステル、及びポリオキシエチレンモノ-、ジ-及びトリグリセリドエステル、及びそれらの混合物、例えばCremophor(商標)等級、
を含む。
上記の通り、本発明の組成物は、以前に適用された製剤技術によって得られたものより優れている。一つの態様では、本発明は非製剤化化合物と比較して、１つ以上の好都合の特質を示す組成物を提供する。
例えば、in-vitroでの溶出率は高い。それは900〜1000 mLの溶出媒体（例えば、水またはドデシル硫酸ナトリウムの水溶液(37℃、50〜100 rpm)のシンク条件を保証する）とパドルを備えたUSPに従う溶出装置を用いるin-vitro溶出試験方法において調査され得る。本発明のパウダー組成物は、化合物の迅速な溶出を示すことが見出され、ここでは、95重量％を超えるドロスピレノンが溶出試験の最初の５分間で溶出した。
従って、本発明の特定の態様では、当該組成物は、化合物としてドロスピレノンを含み、そして当該組成物中の少なくとも90重量％のドロスピレノンは、溶出溶媒として900〜1000 mLのシンク条件を保証する媒体（かかる水またはドデシル硫酸ナトリウムの水溶液(0.4％のドデシル硫酸ナトリウム)は、37℃で平衡化される）及び溶出装置として50または100 rpmの速度で回転するパドルを備えたUSP装置を用いるin-vitroの溶出試験で、最初の５分以内に溶出する。
一般的に、本発明の組成物は、制限されずに以下の１つ以上の優れた特質を含む：
1. 高いバイオアベイラビリティー
2. 胃液または同等の流動体中での化合物の低い分解性
3. 胃粘膜からの高い吸収
4. 胃液及び/または腸液を刺激する溶出媒体中での高いin-vitro溶出
5. 水での高いin-vitro溶出
6. 改善された混合均質性
7. 改善された投与統一性
8. 改善されたパウダー組成物の流動能
9. 本発明の組成物における化合物の高負荷
10. 長期間のパウダー保存を可能にするための、パウダー組成物における化合物の高い物理的安定性(沈殿/結晶の形成なし)
上記の通り、高い表面シリカの使用は、室温で溶媒中の化合物の飽和レベルを超える濃度で完全に溶解した親油性化合物の溶液（過飽和溶液）を安定化させること、及び長期保存後でさえ、当該溶液を、化合物の結晶または沈殿を形成することなく、パウダー組成物に変化させることを可能にする。
従って、本発明の特定の観点は、過飽和濃度で溶媒中に存在するステロイド性分子の再結晶を防止するための250m2/gを超える特定の表面積を有するアモルファスシリカの使用に関する。
パウダーの形態にある活性医薬成分を提供することが本発明の利点であり、それはふるいにかけることができ、賦形剤と混合することができ、そしてハードゼラチンカプセルに充填することができ、または結合剤を付加しなくても直接錠剤に圧縮できる。
従って、更なる観点では、本発明は顆粒、錠剤、カプセル、または丸剤の形態にあって、本明細書で定義したようなパウダー組成物を含む医薬投与形態に関する。
パウダー組成物またはパウダー組成物を含む医薬投与形態は、好適には経口投与ごとの組成物を可能にする方法で製剤化される。すなわち、本発明の１つの態様では、本発明の組成物は、投与後胃液と接触する。他の態様では、当該組成物は、親油性化合物、または胃液と接触せずに胃液を通過する組成物を可能にする方法で製剤化される（例えば腸溶材料で製剤される）。
分子分散を含む組成物は、任意に、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、人工甘味剤、充填剤、着色剤及び１つ以上の香味剤から成る群から選定された賦形剤を更に含むことができる。
分子分散を含む組成物は、固体投与形態で製造することができる。固体投与形態は、錠剤、フィルムコート錠、顆粒、ペレット、丸剤、カプセル及びパウダーを含む。カプセルは、例えばソフトゼラチンカプセル、ハードセラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル、及びカラゲナンカプセルを含み、例えば、前記投与形態の任意の改良した放出形態（遅延放出コーティング、持続放出コーティング、腸溶コーティング、即時放出製剤、発泡性(effervescent)投与形態及びチュアブル形態等）を含む。
いくつかの態様では、当該パウダー組成物は、バッカルまたは舌下投与のために適宜製剤化され得る。
全ての投与形態は、当業界において周知の方法によって製造できる。
典型的に、本発明の組成物中の薬物量は、約1〜約75重量％、好適には約5〜約50重量％の範囲にある。約について言及する場合、化合物の最終投与量は、錠剤、顆粒、丸剤、またはパウダー等の医薬投与形態において約0.1〜約5.0重量％の範囲であり、好適には約1.0〜約5.0重量％の範囲である。すなわち、分子分散組成物は、典型的に約5〜100重量％、好適には約10〜50重量％の範囲内の量で医薬投与形態中に存在する。
本発明の組成物は、多くの追加の賦形剤を含み得る。
適切な崩壊剤は：クロスカルメロースナトリウム(カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマー)、クロスポビドン、スターチNF；ポラクリリンナトリウムまたはカリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムから成る群から選定される。当業者は、崩壊剤が30分以内、より所望されるのは10分以内、最も所望されるのは5分以内で崩壊することが圧縮錠剤のために所望されるということを理解し；それによって、使用される崩壊剤は、好適には30分以内、より好適には10分以内、最適には5分以内で錠剤の崩壊をもたらす。
適切な潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素化された植物油等を含む。好適には、ステアリン酸マグネシウムが使用される。
適切な流動促進剤は、焼成シリカ、タルク等を含む。
適切なバルク剤は、キシリトール、マンニトール、圧縮性の糖、ラクトース、リン酸カルシウム及び微晶性セルロースを含む。
適切な人工甘味料は、サッカリン、チクロ及びアスパルテームを含む。
所望されるならば公知の香料及び公知のFD & C 着色料を当該組成物に付加できる。
更なる観点では、本発明は、過飽和濃度にある溶媒中に存在する化合物の再結晶を防ぐための、250m2/gを超える特定の表面積を有するアモルファスシリカの使用に関する。
親油性薬物の分子分散を調製するための方法
一般的に、過飽和溶液は、加熱、超音波処理、撹拌及び/または高速混合する溶媒に対して、薬物が飽和濃度を超える量にある溶媒中の薬物化合物を溶解することによって調製することができる。
特に任意の特定混合技術を制限する意図がない限り、本発明の安定化過飽和組成物は、過飽和溶液をパウダー担体と混合することによって調製することができる。
揮発性溶媒を用いる場合、本発明の組成物は、薬物化合物を溶媒中に溶解させることによって、その間、溶媒に対する薬物は飽和濃度を超えず、そしてパウダー化された担体を有する得られた溶液を引き続き混合することによって調製され得る。引き続き溶媒の一部を蒸発させることによって、過飽和固体溶液が形成される。
従って、本発明の更なる観点は、溶媒中で分子的に分散した、本発明の親油性化合物（ステロイド性分子等）を含むパウダー組成物を調製するための方法に関し、当該方法は以下のステップを含んで成る；
a) 溶媒中の親油性化合物(ステロイド性分子等)の飽和濃度を超える量にある親油性化合物(ステロイド性分子等)を溶媒中に溶解し；そして
b) 得られたステップa)の過飽和溶液を、少なくとも250m2/gの表面積を有するアモルファスシリカ等の本明細書で定義したような担体と混合する。
当該方法は、担体の表面上に吸着される溶媒の薄膜を達成するために、任意に溶媒の量を減じるステップ、例えば溶媒を蒸発させることによるステップ等を更に含み得る。
また本発明の更なる観点は、溶媒中にステロイド性分子分散を含むパウダー組成物の調製方法に関し、ここでの溶解した親油性成分の量は、親油性化合物の飽和濃度と同等である。本発明の本観点では、当該方法は以下のステップを含んで成る；
a) 溶媒中のステロイド性分子の飽和濃度以下の量にあるステロイド性分子を溶媒中に溶解し；そして
b) 得られたステップa)の飽和溶液を、少なくとも250m2/gの表面積を有するアモルファスシリカと混合し；そして
c) 溶媒の一部を蒸発させる。
当該方法は、本明細書で定義した親油性化合物へ適用され得る。特にステロイド性分子ドロスピレノンと吉草酸エストラジオールに対して適用され得る。同様に、上記定義したような任意の溶媒、任意の担体、及び溶媒と担体の間の任意の比率は、本方法に適用され得る。
性ホルモン等の親油性薬物の安定化過飽和溶液を調製するための好適な方法は、実施例1〜4及び6に発表される。
実施例6からは、実施例1〜4に記載の吉草酸エストラジオールに関する多様な製剤は、非常に早いin-vitro溶出速度を示し、そして微小化吉草酸エストラジオールよりも更に早いことが理解されるだろう(D50<5μm)。従って、本発明の組成物のin-vivo溶出は、当該組成物の崩壊が起こるとすぐに、起こるだろう。
既に述べた溶解形態である、吉草酸エストラジオールは分子分散形態で存在すると結論づけられる。従って、in-vitro溶出試験は、溶出手順を意味するのではなく、むしろ当該化合物の崩壊時間を反映する。
実施例7は、ドロスピレノンと同一の結果を示し、そして上記の結論はX-線粉体回折により確認された：結晶を見出すことはできなかった(実施例8)。
吉草酸エストラジオールをポリエチレングリコール(PEG)400に室温で溶解させた場合、飽和濃度はおよそ50 g/Lであることを見出した。吉草酸エストラジオールの過飽和溶液は、91 gの吉草酸エストラジオールを1000 mLのポリエチレングリコール400に溶解させて、55℃で攪拌することによって調製する。得られた液体を1000gのAeroperl(商標)300と混合し、均質に吸着した液体を有すパウダーを得る。24 mgの上記安定化過飽和製剤は、1 mgの吉草酸エストラジオールを含む。
吉草酸エストラジオールを室温でピーナツ油中に溶解させた場合、飽和濃度はおよそ30 g/Lであることを見出した。吉草酸エストラジオールの過飽和溶液は、39gの吉草酸エストラジオールを1000 mLのピーナツ油に、55℃で撹拌しながら溶解することによって調製する。得られた液体を1667gのAeroperl(商標)300と混合し、均質に吸着した液体を有すパウダーを得る。67 mgの上記安定化過飽和製剤は、1 mgの吉草酸エストラジオールを含む。
吉草酸エストラジオールを室温で中鎖トリグリセリド(MCT)に溶解させた場合、飽和濃度はおよそ27 g/Lであることを見出した。吉草酸エストラジオールの過飽和溶液は、45gの吉草酸エストラジオールを1000 mLの中鎖トリグリセリドに55℃で撹拌しながら溶解することによって調製する。得られた液体を1000gのAeroperl(商標)300と混合し、均質に吸着した液体を有するパウダーを得る。44 mgの上記安定化過飽和製剤は、1 mgの吉草酸エストラジオールを含む。
吉草酸エストラジオールの飽和溶液は、89gの吉草酸エストラジオールを1000 mLのエタノール中で、室温で撹拌しながら溶解することによって調製する。得られた溶液を1000gのAeroperl（商標）300と混合して、ある程度のエタノール蒸発によって乾燥パウダーを得る。16 mgの上記安定化過飽和製剤は1 mgの吉草酸エストラジオールを含む。
実施例1〜4に記載の製剤は、USP XXVIIIパドル装置2に従い、1000 mLの0.4％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を溶出媒体として用いて、in-vitro溶出試験において調査し、シンク条件(37℃、75 rpm)を保証した。検査される製剤の量は、当該組成物が約1 mgの吉草酸エストラジオールを含むように選定した。参考として、1 mgの非製剤化吉草酸エストラジオールを調査した。
Figure 2007528389
ドロスピレノンの飽和溶液は、17.56gのドロスピレノンを1000 mLのエタノール中に室温で撹拌しながら溶解することによって調製される。得られた溶液を1000gのAeroperl(商標)300と混合し、部分的にエタノールを蒸発させることによって、乾燥パウダーを得る。61 mgの上記安定化過飽和製剤は1 mgのドロスピレノンを含む。
57 mgの実施例６に記載の製剤を、in-vitro溶出試験において、 900 mLの水(37℃、50 rpm)を用いて調査した。以下の結果が見出された：ドロスピレノンは5分後：97.1%、10分後：99.9%、15分後：100.3%、及び30分後：100.6%放出した。
実施例６に記載の製剤をX-線粉体回折(XRPD)によって調査した。結晶を検出することができなかった。

Claims (14)

  1. ステロイド性分子；及び少なくとも250m2/gの特定の表面積を有するアモルファスシリカを含むパウダー組成物であって；該ステロイド性分子が溶媒中で分子分散した組成物。
  2. 前記ステロイド性分子が、エストラジオール及びそれらのエステル、エチニルエストラジオール、抱合エストロゲン、テストステロン及びそれらのエステル、シプロテロン、ドロスピレノン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノレシンドロン、ノレシンドロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゲストン(medrogestone)、メドロキシプロゲステロンアセテート、プロゲステロン、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート(canrenoate)、カンレノン、ジクロレノン(dicirenone)、メキシレノエート（mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オクスプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサゾン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)、アソプリスニル(asoprisnil)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾ−ル、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、アルファカシドール、カルシフェジオール、カルシフェロール及びカルシトリオールから成る群から選定される請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ステロイド性分子が、ドロスピレノン及び/または吉草酸エストラジオールである請求項２に記載の組成物。
  4. 前記ステロイド性分子が、過飽和濃度で溶媒中に存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 前記溶媒がエタノール；部分合成トリグリセリド；または植物油である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. ステロイド性分子を含むパウダー組成物の調製方法であって、以下の；
    a) 溶媒中のステロイド性分子の飽和濃度を超える量にあるステロイド性分子を溶媒中に完全に溶解し；そして
    b) 得られたステップa)の過飽和溶液を、少なくとも250m2/gの特定の表面積を有するアモルファスシリカと混合する、
    ステップを含んで成る方法。
  7. ステロイド性分子を含むパウダー組成物の調製方法であって、以下の；
    a) 溶媒中のステロイド性分子の飽和濃度と同等量にあるステロイド性分子を溶媒中に完全に溶解し；そして
    b) 得られたステップa)の飽和溶液を、少なくとも250m2/gの特定の表面積を有するアモルファスシリカと混同し；そして
    c) 溶媒の一部を蒸発させる；
    ステップを含んで成る方法。
  8. 前記ステロイド性分子が、エストラジオール及びそれらのエステル、エチニルエストラジオール、抱合エストロゲン、テストステロン及びそれらのエステル、シプロテロン、ドロスピレノン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノレシンドロン、ノレシンドロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゲストン(medrogestone)、メドロキシプロゲステロンアセテート、プロゲステロン、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート(canrenoate)、カンレノン、ジクロレノン(dicirenone)、メキシレノエート（mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オクスプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサゾン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)、アソプリスニル(asoprisnil)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン, ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、アルファカシドール、カルシフェジオール、カルシフェロール及びカルシトリオールから成る群から選定される、請求項６または７に記載の方法。
  9. 前記ステロイド性分子がドロスピレノン及び/または吉草酸エストラジオールである、請求項６または７に記載の方法。
  10. 前記溶媒がエタノール；部分合成トリグリセリド；または植物油である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記溶媒を蒸発させるステップを更に含んで成る、請求項６に記載の方法。
  12. 請求項６〜１１のいずれか１項に記載の方法によって得られたパウダー組成物。
  13. 請求項１〜５、または１２のいずれか１項に記載の組成物を含む顆粒、錠剤、カプセル、または丸剤の形態にある医薬投与形態。
  14. 過飽和濃度の溶媒中に存在するステロイド性分子の再結晶を防止するための、250 m2/gを超える表面積を有するアモルファスシリカの使用。
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