JP2007528389A5

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Publication number: JP2007528389A5
Application number: JP2007502437A
Authority: JP
Filing date: 2005-03-10
Publication date: 2008-05-01
Anticipated expiration: 2025-03-10

Description

分子分散形態にある親油性化合物、溶媒、または少なくとも１つの溶媒残渣、及び少なくとも２５０ｍ^２／ｇの比表面積を有す担体を含むパウダーの形態にある組成物をここに提供する。親油性化合物は溶媒、または蒸発後の残留溶媒中で分子分散されると理解される。

従って、第一の観点では、本発明は、２５℃で、１ｍｇ／ｍｌより低い水溶性を有する親油性分子（ステロイド分子等）を含むパウダー組成物；及び担体（少なくとも２５０ｍ^２／ｇの比表面積を有するアモルファスシリカ等）に関し；当該親油性分子（ステロイド分子等）は溶媒中で分子的に分散される。

第二の観点では、本発明は、本発明のパウダー組成物を調製するための方法に関し、当該方法は、
ａ）水中で安定性を有する、１ｍｇ／ｍｌよりも少ない親油性分子を２５℃で溶媒中に溶解し（例えば、当該溶媒中のステロイド分子が飽和濃度を超える量にあるステロイド性分子）；そして
ｂ）ステップａ）から得られた過飽和溶液を、少なくとも２５０ｍ^２／ｇの比表面積を有するアモルファスシリカと混合する、
ステップを含んで成る。

本発明の更なる観点は、溶解した親油性成分の量が、当該親油性化合物の飽和濃度と等しい場合、溶媒中で分子的に分散したステロイド性分子を含むパウダー組成物の調製方法に関する。本発明の当該観点における方法は、
ａ）溶媒中のステロイド性分子の飽和濃度と同等または少ない量のステロイド性分子を溶媒中に溶解し；そして
ｂ）ステップａ）から得られた飽和溶液を、少なくとも２５０ｍ^２／ｇの比表面積を有するアモルファスシリカと混合し；そして
ｃ）溶媒の一部を蒸発させる、
ステップを含んで成る。

また更なる観点では、本発明は、過飽和濃度の溶媒に存在する化合物の再結晶化を防止するための、２５０ｍ^２／ｇを超える比表面積を有するアモルファスシリカの使用に関する。

従って、第一の観点では、本発明はステロイド性分子；及び少なくとも２５０ｍ^２／ｇの比表面積を有するアモルファスシリカを含むパウダー組成物に関し；ここで当該ステロイド性分子は、溶媒中で分子的に分散する。

それらの他の特定の観点は、吉草酸エストラジオールと少なくとも２５０ｍ^２／ｇの比表面積を有するアモルファスシリカを含むパウダー形態にある組成物に関し、ここでのステロイド性分子は、溶媒中で分子的に分散する。

上記の通り、本発明の組成物は、高い表面積を有することを特徴とする担体、好適には医薬的に許容され得る担体を含んで成る。当該担体は２００ｍ^２／ｇを超える、好適には２５０ｍ^２／ｇを超える比表面積を有するべきであることが見出された。より好適には、当該担体は３００ｍ^２／ｇを超える比表面積を有するべきである。当該表面積は明白に上限を有し得る。一般的に表面積の上限は、最大で１０００ｍ^２／ｇ、例えば８００ｍ^２／ｇであると認識される。

かかる高い表面積を有する担体は、約３００ｍ^２／ｇの高い比表面積を有するアモルファス形態にある二酸化ケイ素（Aeroperl(商標)の商品名で販売されている二酸化ケイ素と等）であり得ることが見出された。Aeroperl(商標)は９９．８重量％を超える二酸化ケイ素の含有量を有するアモルファス造粒フュームドシリカであることにより特徴化される。

従って、本発明の特定の観点は、過飽和濃度で溶媒中に存在するステロイド性分子の再結晶を防止するための２５０ｍ^２／ｇを超える比表面積を有するアモルファスシリカの使用に関する。

更なる観点では、本発明は、過飽和濃度にある溶媒中に存在する化合物の再結晶を防ぐための、２５０ｍ^２／ｇを超える比表面積を有するアモルファスシリカの使用に関する。

Claims

ステロイド性分子；及び、２００ｍ ^２／ｇを超える比表面積を有する医薬的に許容され得る担体を含むパウダー組成物であって；
該ステロイド性分子が該医薬的に許容され得る担体の表面上で吸着される溶媒中に溶解し、且つ該ステロイド性分子が過飽和濃度の溶媒中に存在する組成物。
該医薬的に許容され得る担体が２５０ｍ ^２／ｇを超える比表面積を有する、請求項１記載の組成物。
該医薬的に許容され得る担体が３００ｍ ^２／ｇを超える比表面積を有する、請求項２記載の組成物。
該医薬的に許容され得る担体が有する比表面積の上限が１０００ｍ ^２／ｇである、請求項１〜３の何れか一項に記載の組成物。
該医薬的に許容され得る担体が有する比表面積の上限が８００ｍ ^２／ｇである、請求項４記載の組成物。
該医薬的に許容され得る担体がアモルファスシリカである、請求項１〜５の何れか一項に記載の組成物。
該医薬的に許容され得る担体がポリビニルピロリドンである、請求項１〜５の何れか一項に記載の組成物。
前記ステロイド性分子が、エストラジオール及びそれらのエステル、エチニルエストラジオール、抱合エストロゲン、テストステロン及びそれらのエステル、シプロテロン、ドロスピレノン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノレシンドロン、ノレシンドロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゲストン(medrogestone)、メドロキシプロゲステロンアセテート、プロゲステロン、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート(canrenoate)、カンレノン、ジクロレノン(dicirenone)、メキシレノエート（mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オクスプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサゾン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)、アソプリスニル(asoprisnil)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾ−ル、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、アルファカシドール、カルシフェジオール、カルシフェロール及びカルシトリオールから成る群から選定される、請求項１〜７の何れか一項に記載の組成物。
前記ステロイド性分子が、ドロスピレノン及び／または吉草酸エストラジオールである請求項８に記載の組成物。
前記ステロイド性分子が、ドロスピレノンである、請求項９に記載の組成物。
前記溶媒がエタノール；部分合成トリグリセリド；または植物油である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
ステロイド性分子を含むパウダー組成物の調製方法であって、以下の；
ａ）溶媒中のステロイド性分子の飽和濃度を超える量にあるステロイド性分子を溶媒中に完全に溶解し；そして
ｂ）得られたステップａ）の過飽和溶液を、２００ｍ ^２／ｇを超える比表面積を有する医薬的に許容され得る担体と混合する、
ステップを含んで成る方法。
該医薬的に許容され得る担体が、２５０ｍ ^２／ｇを超える比表面積を有する、請求項１２記載の方法。
該医薬的に許容され得る担体が、３００ｍ ^２／ｇを超える比表面積を有する、請求項１３記載の方法。
該医薬的に許容され得る担体が有する比表面積の上限が１０００ｍ ^２／ｇである、請求項１２〜１４の何れか一項に記載の方法。
該医薬的に許容され得る担体が有する比表面積の上限が８００ｍ ^２／ｇである、請求項１５記載の方法。
該医薬的に許容され得る担体がアモルファスシリカである、請求項１２〜１６の何れか一項に記載の方法。
該医薬的に許容され得る担体がポリビニルピロリドンである、請求項１２〜１６の何れか一項に記載の方法。
前記ステロイド性分子が、エストラジオール及びそれらのエステル、エチニルエストラジオール、抱合エストロゲン、テストステロン及びそれらのエステル、シプロテロン、ドロスピレノン、エトノゲストレル(etonogestrel)、デソゲストレル、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノレシンドロン、ノレシンドロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、メドロゲストン(medrogestone)、メドロキシプロゲステロンアセテート、プロゲステロン、スピロノラクトン、エプレレノン、カンレノエート(canrenoate)、カンレノン、ジクロレノン(dicirenone)、メキシレノエート（mexrenoate)、プロレノエート(prorenoate)、エポスタン、メスピレノン(mespirenone)、オクスプレノエート(oxprenoate)、スピロレノン(spirorenone)、スピロキサゾン(spiroxasone)、プロレノン(prorenone)、アソプリスニル(アソプリスニル)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン,吉草酸ベタメタゾン,ブデソニド、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、アルファカシドール、カルシフェジオール、カルシフェロール及びカルシトリオールから成る群から選定される、請求項１２〜１８の何れか一項に記載の方法。
前記ステロイド性分子がドロスピレノン及び／または吉草酸エストラジオールである、請求項１９に記載の方法。
前記ステロイド性分子がドロスピレノンである、請求項２０に記載の方法。
前記溶媒がエタノール；部分合成トリグリセリド；または植物油である、請求項１２〜２１の何れか１項に記載の方法。
請求項１２〜２２の何れか１項に記載の方法によって得られたパウダー組成物。
請求項１〜１１及び２３の何れか１項に記載の組成物を含む顆粒、錠剤、カプセル、または丸剤の形態にある医薬投与形態。