JP6697473B2 - 酢酸アビラテロンの複合体、その製造のための方法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、体の他の部分に広がった特定タイプの前立腺癌の治療に有用な、活性化合物として酢酸アビラテロンを含み、制御粒径、見かけの溶解度の増加および溶解速度の増加を伴う安定な複合体に関する。酢酸アビラテロンは初期の前立腺癌および進行性乳癌に使用される可能性がある。より具体的には、本発明の複合体は、増加された見かけの溶解度を有し、有意な用量の削減を可能にする陽性食物作用を示さず、空腹時に薬剤を服用する必要性が無いことを示す。本発明はまた、本発明による複合体を製剤化および製造する方法、それを含有する医薬組成物、その使用、および複合体およびその組成物を用いる治療方法にも関する。
アビラテロンは、CYP17（17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20-リアーゼ）の強力かつ、選択的な阻害剤である。アビラテロンはバイオアベイラビリティが低く、またエステラーゼによる加水分解を受けやすいので、プロドラッグが開発された。酢酸アビラテロン（A）はエステラーゼに対して耐性であることが判明し、in vivoでアビラテロン（B）に急速に脱アセチル化され、強力なCYP17阻害をもたらした。酢酸アビラテロンは化学的に（3β）-17-（3-ピリジニル）アンドロスタ-5,16-ジエン-3-イルアセテートと呼ばれ、その構造は:
である。
酢酸アビラテロンは、白色からオフホワイトの非吸湿性の結晶性粉末である。その分子式はC26H33NO2であり、分子量は391.55である。酢酸アビラテロンは、オクタノール-水分配係数5.12（LogP）を有する親油性化合物であり、実質的に水に不溶性である。芳香族窒素のpKaは5.19である。
Zytiga（登録商標）錠中の不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、微結晶セルロース、ポビドン、およびラウリル硫酸ナトリウムである。各Zytiga（登録商標）錠剤は、250mgの酢酸アビラテロンを含有する。
酢酸アビラテロン（ZYTIGA）は17α-ヒドロキシラーゼ/C17,20-リアーゼ（CYP17）を阻害するアンドロゲン生合成阻害剤であるアビラテロンにin vivoで変換される。この酵素は、精巣、副腎、および前立腺腫瘍組織で発現され、アンドロゲン生合成に必要である。
CYP17は2つの連続した反応を触媒する: 1)プレグネノロンおよびプロゲステロンの17α-ヒドロキシラーゼ活性による17α-ヒドロキシ誘導体への変換、および2)C17,20リアーゼ活性によるデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）およびアンドロステンジオンのそれぞれの続いて起こる形成。DHEAおよびアンドロステンジオンはアンドロゲンであり、テストステロンの前駆体である。アビラテロンによるCYP17の阻害は、副腎によるミネラロコルチコイド産生を増加させることも可能である。
アンドロゲン感受性前立腺癌は、アンドロゲンレベルを低下させる治療に応答する。アンドロゲン欠乏療法、例えばGnRHアゴニスト処置または睾丸切除術は、精巣におけるアンドロゲン産生を減少させるが、副腎による、または腫瘍におけるアンドロゲン産生に影響しない。
酢酸アビラテロンはプラセボ対照第3相臨床試験において、患者の血清テストステロンおよび他のアンドロゲンを減少させた。血清テストステロン値に対するアビラテロンの影響を監視する必要はない。
血清前立腺特異抗原（PSA）レベルの変化が観察される場合があるが、個々の患者の臨床的利益と相関することは示されていない。
酢酸アビラテロンの投与後、健康な被験者および転移性去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）を有する患者において、アビラテロンおよび酢酸アビラテロンの薬物動態が研究されている。In vivoで酢酸アビラテロンはアビラテロンに変換される。臨床試験において、酢酸アビラテロン血漿濃度は、分析サンプルの>99％で検出可能なレベル（<0.2ng/mL）未満であった。
転移性CRPCを有する患者に酢酸アビラテロンを経口投与した後、最大血漿アビラテロン濃度に到達する時間の中央値は2時間である。アビラテロンの蓄積は定常状態で観察され、アビラテロン酢酸塩の1,000mg単一用量と比較して2倍高い曝露（定常状態のAUC）である。
転移性CRPC患者の1日当たり1,000mgの用量では、Cmaxの定常状態値（平均±SD）は226±178ng/mLであり、AUCは993±639ng×hr/mLであった。250mg〜1,000mgの用量範囲では、用量比例性からの大きなずれは観察されなかった。しかしながら、投与量が1,000〜2,000mg（平均AUCが8％増加）に倍増した場合、曝露は有意に増加しなかった。
アビラテロンの全身曝露は、酢酸アビラテロンを食物と共に投与すると増加する。アビラテロンCmaxおよびAUC0-∞は、低脂肪食（脂肪7％、300カロリー）で酢酸アビラテロンを投与した場合、それぞれ約7倍および5倍高く、酢酸アビラテロンを高脂肪（脂肪57％、825カロリー）の食事と共に投与した場合、それぞれ約17倍および10倍高い値であった。食事の内容と組成に通常の変化がある場合、Zytiga（登録商標）を食事とともに摂取すると、増加され、かつ非常に変化しやすい曝露をもたらす可能性がある。したがって、Zytiga（登録商標）を服用する前に少なくとも2時間、Zytiga（登録商標）を服用してから少なくとも1時間は食事を行うべきではない。錠剤は水でそのまま飲み込むべきである。
アビラテロンは、ヒト血漿タンパク質、アルブミンおよびアルファ-1酸性糖タンパク質と高度に結合している（>99％）。見かけの定常状態の分布容積（平均±SD）は19,669±13,358Lである。In vitro研究は、臨床的に関連する濃度で、酢酸アビラテロンおよびアビラテロンがP-糖タンパク質（P-gp）の基質ではなく、酢酸アビラテロンがP-gpの阻害剤であることを示す。他のトランスポータータンパク質についての研究は行われていない。
カプセルで14C-アビラテロン酢酸塩を経口投与した後、酢酸アビラテロンは加水分解されてアビラテロン（活性代謝物）になる。変換はエステラーゼ活性（エステラーゼは同定されていない）によって起こりやすく、CYP媒介ではない。ヒト血漿中のアビラテロンの2つの主要な循環代謝産物は、それぞれの露出（exposure）の約43％を占めている、硫酸アビラテロン（不活性）およびN-オキシド硫酸アビラテロン（不活性）である。CYP3A4およびSULT2A1はN-オキシド硫酸アビラテロンの形成に関与する酵素であり、SULT2A1は硫酸アビラテロンの形成に関与する。
転移性CRPCの患者において、血漿中のアビラテロンの平均終末相半減期（平均±SD）は12±5時間である。14C-酢酸アビラテロンの経口投与後、放射能用量の約88％が糞便中に回収され、約5％が尿中に回収される。糞便中に存在する主な化合物は、変化が無い酢酸アビラテロンおよびアビラテロン（それぞれ投与用量の約55％および22％）である。
通常の投与量は1日1回、4錠（1,000mg）であり、同時に服用される。錠剤は、空腹状態に１杯の水で飲み込まなければならない。錠剤は食前の少なくとも1時間前、または食後の少なくとも2時間後に服用しなければならない。アビラテロンは副作用の一部を軽減するためにプレドニゾロンと呼ばれるステロイド剤と一緒に服用しなければならない。
酢酸アビラテロンの経口投与後の臨床研究において、アビラテロンは様々な薬物動態および非常に大きな陽性食作用を示した。アビラテロンCmaxおよびAUC0-∞（曝露）は、酢酸アビラテロンの単一用量を投与した場合、それぞれ17倍および10倍高められた。アビラテロン血漿中濃度を制御するには、空腹時にZytiga（登録商標）を使用する必要がある。Zytiga（登録商標）を服用する前に少なくとも2時間、Zytiga（登録商標）を服用した後少なくとも1時間は食べるべきではない。投与量も非常に大きく、1日1回、１gを服用する。したがって、絶食状態での化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善することは、空腹時に薬物を服用する必要性を無くすこと、および有意に用量を減少させることの2つの利点をもたらす。現在使用されている調合物の食品効果の程度に基づいて、それを完全に除去すると、用量を10倍減少させることができる。
従来の慣用的な酢酸アビラテロン製剤および利用可能な新規な複合体酢酸アビラテロン製剤の輸送システムおよび複合化剤および薬学的に許容される賦形剤に関連する問題を克服するために、顕著な溶解性、瞬時溶解、低下された有意な用量削減の必要がある食物作用、および空腹時に薬剤を服用する必要性を無くすことによって特徴付けられた。
これらの問題を克服するために、下記先行技術においてさまざまな戦略が使用されている。
CN101768199A CN102558275A WO2014083512A1 WO2014145813A1 CN102321142A WO2014102833A2 WO2014009436A1 WO2014145813A1 WO2014009434A1 WO2009009132A1 WO2013164473A1 WO1995011914A1 CA2513746A1 WO2010078300A1 WO2014100418A2 WO2014009437A1
CN 102336801 A特許出願による酢酸アビラテロンの多形形態は、5.76°、11.98°、12.50°、14.74°、15.02°、15.86°、17.14°、18.30°、18.82°、19.02°、19.70°、21.58°、21.78°、22.38°、22.98°、23.34°および27.48° 2Θでの典型的なX線回折パターン、および2937.73 cm-1、2889.59 cm-1、2855.6 cm-1、l479.66 cm-1、1437.34 cm-1、1372.01 cm-1、1245.41 cm-1、l034.63 cm-1、962.33 cm -1、800.75 cm-1および713.79 cm-1の赤外線吸収スペクトルによって特徴付けられる。
酢酸アビラテロンは多形性を示し、CN101768199特許出願は酢酸アビラテロンA、B、C、D型の酢酸アビラテロンを開示している。多形体Aは、2Θ値5.860°、12.060°、15.120°、15.920°、18.400°、18.940°、19.700°、21.700°、22.460°、23.500°、25.380°、27.580°におけるX線粉末回折ピークによって特徴付けられる。多形体Bは、2Θ値5.940°、9.640°、12.140°、14.880°、15.120°、16.000°、17.640°、18.460°、21.840°、22.500°、23.100°における粉末X線回折ピークによって特徴付けられる。多形体Cは、2Θ値5.960°、9.580°、12.140°、12.680°、14.920°、15.940°、17.280°、18.360°、19.000°、19.860°、21.820°、22.040°、22.400°、23.160°、23.460°、23.760°、25.420°、26.900°、27.520°および29.460°および30.000°に対応する特徴的な回折ピークにおけるX線粉末回折ピークによって特徴付けられる。結晶形Dは2Θ値5.860°、12.040°、14.800°、15.100°、15.920°、17.580°、18.400°、19.100°、19.740°、21.680°、22.380°、23.500°、29.500°、36.780°における粉末X線回折ピークによって特徴付けられる。
CN 102558275A特許出願に記載の酢酸アビラテロンのα多形結晶は、3047 cm-1、2937 cm-1、2891 cm-1、2855 cm-1、1735 cm-1、1560 cm-1、1374 cm-1、1245 cm-1およびl035 cm-1に特徴的な吸収ピークを含む赤外スペクトルを特徴とする。
発明の簡単な説明
1. 改善された物理化学的特性および向上した生物学的性能を有する安定な複合体であって、
a)活性化合物として酢酸アビラテロン; または酢酸アビラテロンを含む活性化合物の組み合わせ;
b)モノ-、ジ-およびトリグリセリドとポリエチレングリコールのモノ-およびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをベースとするブロックコポリマー、ポリ（マレイン酸/メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシ15ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマー、ポリビニルアルコール-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩から少なくとも１つの選択される複合化剤;
c)所望であれば、薬学的に許容される賦形剤;
ここで前記複合体が600nm未満の粒径を有し、以下の特徴のうちの1つまたはそれ以上を有する:
−生理学的に関連する媒体に即座に再分散可能である;
−溶解速度が増大している;
−固体形態ならびにコロイド溶液および/または分散液中で安定である;
−見かけの水溶解度は少なくとも0.6mg/mLである;
−固体形態においてX線アモルファス特性を示す;
−蒸留水中に分散させた場合、PAMPAの透過率は少なくとも0.5×10-6 cm/sであり、少なくとも3ヶ月間は経時的に低下しない;
−有意な用量の削減を可能にする陽性食物作用（摂食/絶食率が1.25未満である）を示さず、空腹時に薬剤を服用する必要性が無いことを示す;
−Zytiga（登録商標）と比較すると、曝露のばらつきが大幅に減少する
を含む安定な複合体。
2. 前記複合体が、50nm〜600nmの範囲の粒径を有する、項目1に記載の複合体。
3. 前記複合体が100nm〜500nmの範囲の粒径を有する、項目1または2に記載の複合体。
4. a)複合化剤が、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーからなる群から選択される;および
b)賦形剤はデオキシコール酸ナトリウムである
項目1〜3のいずれか1項に記載の複合体。
5. 前記複合体が
a)5〜40重量％の酢酸アビラテロン;
b)5〜80重量％のポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー;
c)0.1〜50重量％のデオキシコール酸ナトリウム
で構成される、項目1〜4のいずれか1項に記載の複合体。
6. 前記複合体が、活性薬剤として酢酸アビラテロンと、リファンピシン、プレドニゾン/プレドニゾロン、デキサメタゾン、ケトコナゾール、テストステロンエナントテート、エンザルタミド、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキサメタゾン、エキセメスタン、ゴセレリン、デガレリクス、ベリパリブ、ドビチニブ、ロイプロリド、アリサテブ、カボザンチニブ、カバジタキセル、ダサチニブ、グルココルチコイド、ドセタキセル、デュタステリド、ヒドロキシクロロキン、イピリムマブ、メトホルミン、スニチニブ、セリネクサ、エベロリムス、トラスツズマブ、タモキシフェン、およびそれらの組み合わせの群から選択される薬剤の群から選択される1つまたはそれ以上のさらなる活性薬剤を含む、項目1〜4のいずれか1項に記載の複合体。
7. a)酢酸アビラテロン; または酢酸アビラテロンを含む活性化合物の組み合わせ;
b)複合化剤としてのポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー;
c)賦形剤としてデオキシコール酸ナトリウム
を含む、項目1〜3のいずれか1項に記載の安定な複合体。
8. 項目1〜3のいずれか1項に記載の安定な複合体であって、
a)酢酸アビラテロン;
b)複合化剤としてのポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー;
c)賦形剤としてデオキシコール酸ナトリウム
を含む複合体であり、ここで前記複合体は、図19に示される赤外線（ATR）スペクトルおよび図20に示されるラマンスペクトルによって特徴付けられる。
一実施形態では、前記複合体は、少なくとも569 cm-1、607 cm-1、713 cm-1、797 cm-1、843 cm-1、942 cm-1、973 cm-1、1030 cm-1、1103 cm-1、1148 cm-1、1195 cm-1、1241 cm-1、1333 cm-1、1371 cm-1、1421 cm-1、1441 cm-1、1477 cm-1、1336 cm-1、1734 cm-1、2858 cm-1、2928 cm-1特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有する赤外線（ATR）スペクトル、少なくとも239 cm-1、581 cm-1、701 cm-1 、797 cm-1、846 cm-1、1026 cm-1、1088 cm-1、1196 cm-1、1264 cm-1、1445 cm-1、1584 cm-1、1600 cm-1、1735 cm-1特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有するラマンスペクトルによって特徴付けられる。
一実施形態では、前記複合体は、少なくとも713 cm-1、1030 cm-1、1103 cm-1および1734 cm-1特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有する赤外線（ATR）スペクトル、少なくとも581 cm-1、1026 cm-1および1445特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有するラマンスペクトルによって特徴付けられる。
9. 項目1〜8のいずれか1項に記載の安定な複合体を調製するための方法であって、
前記工程が薬学的に許容される溶媒中において、活性剤の溶液および少なくとも1つの複合化剤および任意で1つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を、任意で少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む水溶液と混合するステップを含む、方法。
10. 前記方法が連続流装置で実施される、項目9に記載の方法。
11. 前記連続流装置がマイクロ流体流装置である、項目9または10に記載の方法。
12. 前記薬学的に許容される溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせから選択され、好ましくは前記薬学的に許容される溶媒はテトラヒドロフランである、項目9〜11のいずれかに記載の方法。
13. 前記溶媒が相互に混和性であり、前記水性溶媒が0.1〜99.9重量％の最終溶液を含む、項目9〜11のいずれか1項に記載の方法。
14. 項目1〜7のいずれか1項に記載の安定な複合体を薬学的に許容される担体とともに含む組成物。
15. 前記組成物が経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所、頬、鼻または局所投与に適しており、好ましくは経口投与に適している、項目14に記載の医薬組成物。
16. 身体の他の部分に広がった特定タイプの前立腺癌、初期段階の前立腺癌および進行性乳癌の治療のための医薬品製造において使用するための項目1〜7のいずれか1項に記載の複合体。
17. 身体の他の部分に広がっている特定タイプの前立腺癌、早期段階の前立腺癌および進行性乳癌の治療のために使用される、項目16に記載の複合体。
図1は、瞬時再分散性を有する製剤を選択する目的で製剤選択のための複合化剤スクリーニングを示す。 図2は、異なる薬学的に許容される賦形剤からなる複合体酢酸アビラテロン製剤の比較PAMPAアッセイを示す。 図3は、Soluplus（登録商標）およびSDCを異なる比率で含有する複合体酢酸アビラテロン製剤の比較再分散性、安定性試験およびPAMPAアッセイを示す。 図4は、Soluplus（登録商標）およびSDCを異なる比率で含有する複合体酢酸アビラテロン製剤の比較PAMPAアッセイを示す。 図5は、本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤のコロイド溶液の製造に使用される溶液の組成を示す。 図6は、再分散された製剤の外観および安定性に対する流量比の影響を示す。 図7は、異なる流量比で調製された再分散された複合体酢酸アビラテロン製剤の安定性を示す。 図8は、選択された製剤の合成されたままのコロイド溶液および再分散された固体複合体の粒子サイズ分布を示す。 図9は、増強されたプロセス流量で調製された再分散した複合体酢酸アビラテロン製剤の安定性を示す。 図10は、複合体酢酸アビラテロン製剤の品質に対する製造温度の影響を示す。 図11は、FaSSIF媒体における湿式摩砕した酢酸アビラテロンおよび複合体酢酸アビラテロンの溶出プロフィールを示す。 図12は、FaSSIF媒体における湿式摩砕した酢酸アビラテロンおよび複合体酢酸アビラテロンの溶出プロフィールを示す。 図13は、本発明の押出成形された酢酸アビラテロン製剤および複合体アビラテロン製剤のPAMPA透過性を示す。 図14は、模擬絶食状態および摂食状態（GI管模擬実験）におけるコロイド溶液の安定性を示す。 図15は、FaSSIF媒体における結晶性酢酸アビラテロン、物理的混合物、Zytiga（登録商標）および複合体酢酸アビラテロンの溶解プロフィールを示す。 図16は、FeSSIF媒体における結晶性酢酸アビラテロン、物理的混合物、Zytiga（登録商標）および複合体酢酸アビラテロンの溶解プロフィールを示す。 図17は、異なる条件下で保存した後に蒸留水へ再分散した後に測定したPAMPA透過性として検出された固体形態の安定性を示す。 図18は、本発明による酢酸アビラテロンの複合体; (B)酢酸アビラテロン、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Soluplus（登録商標））およびデオキシコール酸ナトリウムを含む本発明の複合体および(A)酢酸アビラテロンの非存在下で調製したプラセボサンプルについての走査電子顕微鏡（SEM）画像を示す。 図19は、（A）結晶性酢酸アビラテロン、（B）複合体酢酸アビラテロン、（C）プラセボサンプル、（D）ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Soluplus（登録商標））、（E）デオキシコール酸ナトリウムのATRスペクトルを示す。 図20は、（A）結晶性酢酸アビラテロン、（B）複合体酢酸アビラテロン、（C）プラセボサンプル、（D）ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Soluplus（登録商標））、（E）デオキシコール酸ナトリウムのラマンスペクトルを示す。 図21は、結晶性酢酸アビラテロン、プレイスサンプルおよび複合体酢酸アビラテロン製剤の粉末X線ディフラトグラムを示す。 図22は、複合体酢酸アビラテロン製剤の再調整溶液のpHを示す。 図23は、製造直後のPiB製剤の含水量を示す。 図24は、再調整後のPIB製剤の酢酸アビラテロン含量を示す。 図25は、複合体アビラテロン錠剤の組成を示す。 図26は、Zytiga（登録商標）をビーグル犬に経口投与した後のアビラテロンの血漿中濃度を示す。N=4、用量：50mg。 図27は、複合体酢酸アビラテロン製剤のビーグル犬への経口投与後のアビラテロンの血漿中濃度を示す。N=4、用量：50mg。 図28は、Zytiga（登録商標）(a)、複合体酢酸アビラテロン製剤(b)をビーグル犬に経口投与した後の薬剤動態パラメータを示す。N=4、用量：50mg。 図29は、絶食状態および摂食状態の10人の健康な男性ボランティアへ本発明の200mgの複合体酢酸アビラテロン製剤を経口投与した後のアビラテロンの血漿中濃度を示す。 図30は、1000mgのZytiga（登録商標）(EMEA評価レポートZytiga（登録商標）（アビラテロン）、Acharya et al., 2012およびAttard et al., 2008.)、または絶食状態および摂食状態の10人の健康な男性ボランティアへ200mgの複合体酢酸アビラテロン製剤を経口投与後の薬物動態パラメーターを示す。
発明の説明
本発明は、活性化合物として酢酸アビラテロンまたは酢酸アビラテロンを含む活性化合物の組み合わせ; およびポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー; ポロキサマー; ポリビニルピロリドン; ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマー; および、ポリ（マレイン酸-コ-メチル-ビニル-エーテル）から少なくとも１つ選択される複合化剤; を含む安定な複合体に関連する; 前記複合体は下記の特徴の少なくとも一つ含む方法によって特徴付けられる:
a)粒径が600nm未満である;
b)生理学的に関連する媒体に瞬時的に再分散可能である;
c)増加した溶解速度を持つ;
d)固体形態およびコロイド溶液および/または分散液中で安定である
e)少なくとも0.6mg/mLの水への見かけの溶解度
f)固体形態においてX-線アモルファス特徴を示す;
g)蒸留水中に分散させた場合、PAMPAの透過率は少なくとも0.5×10-6 cm/sであり、少なくとも3ヶ月間は経時的に低下しない;
h)有意な用量の削減を必要とする陽性食物作用（摂食/絶食率が1.25未満の）を示さず、空腹時に薬剤を服用する必要性が無いことを示す;
i)Zytiga（登録商標）と比較すると、曝露のばらつきが大幅に減少する。
本発明は、見かけの溶解度が増加し、有意な用量の削減を必要とする陽性食物作用を示さず、空腹時に薬剤を服用する必要性が無いことを示す複合体製剤である。
本発明で開示された複合化剤および薬学的に許容される賦形剤の選択された組み合わせのみが、改善された物理化学的特性および強化された生物学的性能を有する安定な複合体を生じることを見出した。
一実施形態において、前記複合化剤はモノ-およびジ-トリグリセリド、およびモノ-およびジエステル、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポロキサマー、ビニルピロリドン/酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリ（2-エチル-2-オキサゾリン）、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをベースとするブロックコポリマー、ポリ（マレイン酸/メチルビニルエーテル）、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリオキシ15ヒドロキシステアレート、エチレンオキシド/プロピレンオキシドブロックコポリマー、ポリビニルアルコール - ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびd-アルファトコフェリルポリエチレングリコール1000コハク酸塩からなるポリエチレングリコールグリセリドから少なくとも１つ選択される。
好ましい実施形態において、前記複合化剤は、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。
一実施形態では、前記ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーはSoluplus（登録商標）である。
一実施形態では、前記複合体はさらにデオキシコール酸ナトリウムを含む。
特に好ましい実施形態では、本発明による複合体は、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーおよびデオキシコール酸ナトリウムを含む;および
a)図19に示す赤外（ATR）スペクトルと図20に示すラマンスペクトルによって特徴付けられる、または
b)少なくとも569 cm-1、607 cm-1、713 cm-1、797 cm-1、843 cm-1、942 cm-1、973 cm-1、1030 cm-1、1103 cm-1、1148 cm-1、1195 cm-1、1241 cm-1、1333 cm-1、1371 cm-1、1421 cm-1、1441 cm-1、1477 cm-1、1336 cm-1、1734 cm-1、2858 cm-1、2928 cm-1の特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有する赤外（ATR）スペクトル; および少なくとも239 cm-1、581 cm-1、701 cm-1 、797 cm-1、846 cm-1、1026 cm-1、1088 cm-1、1196 cm-1、1264 cm-1、1445 cm-1、1584 cm-1、1600 cm-1、1735 cm-1特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有するラマンスペクトルによって特徴付けられる、または
c)少なくとも713 cm-1、1030 cm-1、1103 cm-1および1734 cm-1の特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有する赤外（ATR）スペクトル; および少なくとも581 cm-1、1026 cm-1および1445特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有するラマンスペクトルによって特徴付けられる。
一実施形態では、前記複合体は、50nm〜600nmの範囲の制御粒径を有する。一実施形態では、前記粒子サイズは100nm〜500nmである。
一実施形態では、前記複合体は、1つまたはそれ以上の追加の活性剤をさらに含む。
一実施形態では、前記追加の活性薬剤は、特定タイプの前立腺癌の治療に有用な薬剤から選択され、前立腺癌および進行性乳癌の初期段階に使用され得る。
一実施形態において前記追加の活性剤はリファンピシン、プレドニゾン/プレドニゾロン、デキサメタゾン、ケトコナゾール、テストステロンエナントテート、エンザルタミド、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキサメタゾン、エキセメスタン、ゴセレリン、デガレリクス、ベリパリブ、ドビチニブ、ロイプロリド、アリサテブ、カボザンチニブ、カバジタキセル、ダサチニブ、グルココルチコイド、ドセタキセル、デュタステリド、ヒドロキシクロロキン、イピリムマブ、メトホルミン、スニチニブ、セリネクサ、エベロリムス、トラスツズマブ、タモキシフェン、およびそれらの組み合わせから選択される。
一実施形態において、前記複合体は有意な用量の削減を必要とする陽性食物作用を示さず、空腹時に薬剤を服用する必要性が無いことを示す。
一実施形態では、前記複合体は、a）-h）に記載された特性の少なくとも2つを有する。
一実施形態では、前記複合体は、a）-h）に記載された特性の少なくとも3つを有する。
一実施形態において、前記複合体は増加された溶解度を持つ。
本明細書においてさらに開示されるのは、酢酸アビラテロン、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポロキサマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンとビニルアセテートのコポリマーおよびポリ（マレイン酸-コ-メチル-ビニル-エーテル）から少なくとも一つ選択される複合化剤、およびラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、デオキシコール酸ナトリウムから少なくとも一つ選択される薬学的に許容される賦形剤を含む安定な複合体であり、ここで前記複合体は混合プロセスによって得られる。
一実施形態において、前記複合化剤は、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。
一実施形態において、前記ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーはSoluplus（登録商標）である。
一実施形態において、前記複合体はデオキシコール酸ナトリウムをさらに含む。
一実施形態において、前記複合体は、連続流混合プロセスによって得られる。
一実施形態において、複合体はポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである複合化剤とデオキシコール酸ナトリウムである薬学的に許容された賦形剤を、複合体の総重量に基づいて約1.0重量％〜約95.0重量％の範囲の総量で含む。
一実施形態において、複合体はポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである複合化剤とデオキシコール酸ナトリウムである薬学的に許容された賦形剤を、複合体の総重量に基づいて約5.0重量％〜約95.0重量％の範囲の総量で含む。
一実施形態において、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである複合化剤とデオキシコール酸ナトリウムである薬学的に許容された賦形剤を、複合体の総重量の10.0重量％〜約95.0重量％で含む。
本明細書にさらに開示されるのは、複合体の調製方法であり、以下のステップを含む、
任意で少なくとも一つの薬学的に許容された賦形剤を含む水溶液を含む薬学的に許容された溶媒中に、酢酸アビラテロンの溶液、および少なくとも一つの複合化剤、および任意で一つまたは複数の薬学的に許容された賦形剤を混合することを含む。
一実施形態において、前記方法は、連続流装置で実施される。
一実施形態において、前記連続流装置はマイクロ流体流装置である。
一実施形態において、前記薬学的に許容される溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組み合わせから選択される。
一実施形態において、前記薬学的に許容される溶媒はテトラヒドロフランである。
一実施形態において、前記薬学的に許容される溶媒および前記水性溶媒は、互いに混和性である。
一実施形態において、前記水性溶媒は、0.1〜99.9重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、50〜90重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、50〜80重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、50〜70重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、50〜60重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、50重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、10〜40重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、10〜30重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、10〜20重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、前記水性溶媒は、10重量％で最終溶液を含む。
一実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される担体が加わって複合体を含む。
一実施形態において、前記組成物は経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所、頬、鼻または局在投与に適している。
一実施形態において、前記組成物は経口投与に適している。
一実施形態において、前記複合体は身体の他の部分に広がった特定タイプの前立腺癌、初期段階の前立腺癌および進行性乳癌の治療のための医薬品製造において使用するためのものである。
一実施形態において、前記複合体は身体の他の部分に広がった特定タイプの前立腺癌、初期段階の前立腺癌および進行性乳癌の治療のために使用される。
一実施形態において、Zytiga（登録商標）錠剤と比較して酢酸アビラテロンの治療有効量を減少させる方法は、本明細書に記載の医薬組成物の経口投与を含む。
本明細書においてさらに開示されるのは下記を含む安定な複合体である;
a)5〜40重量%の酢酸アビラテロン;
b)5〜80重量%のポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー;
c)0.1〜50重量%のデオキシコール酸ナトリウム;
ここで前記複合体は、50nm〜600nmの範囲の制御粒子サイズを有し、および、前記複合体は摩砕プロセスまたは高圧均質化プロセス、カプセル化プロセスおよび固体分散プロセスによって得られないが、混合プロセス、好ましくは連続流混合プロセスによって得られる。
一実施形態において、前記粒子サイズは100nm〜500nmの範囲である。
一実施形態において、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーはSoluplus（登録商標）である。
一実施形態において、前記複合体はin vivoでのイヌおよび臨床研究に基づいた陽性食物作用を示さない。
一実施形態において、前記複合体は有意な用量の削減を必要とする陽性食物作用を示さず、空腹時に薬剤を服用する必要性が無いことを示す。
一実施形態において、前記複合体は生理学的に関連する媒体に瞬時的に再分散可能である。
一実施形態において、前記複合体は固体形態およびコロイド溶液および/または分散液中で安定である。
一実施形態において、前記複合体は少なくとも0.6mg/mLの水への見かけの溶解度を有する。
一実施形態において、前記複合体は、固体形態でX線非晶質特性を示す。
一実施形態において、前記複合体は、蒸留水中に分散された場合、少なくとも3か月間経時的に減少しない少なくとも0.5×10-6 cm/sのPAMPA透過性を有する。
本発明の複合化剤および酢酸アビラテロン複合体製剤の薬学的に許容される賦形剤は薬学的に許容される非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性ポリマー、界面活性剤および他のタイプの賦形剤の群から選択される。複合化剤自体または薬学的に許容される賦形剤が加わった複合化剤は非共有二次相互作用を介して活性医薬成分と複合体構造を形成する機能を有する。二次相互作用は、イオン相互作用、H結合、双極子-双極子相互作用、双極子-誘起双極子相互作用、ロンドン分散力、π-π相互作用および疎水性相互作用などの静電相互作用によって形成することができる。複合化剤、薬学的に許容される賦形剤および活性成分は、非共有二次相互作用を介してそのような複合体構造を形成することができる複合化剤、薬学的に許容される賦形剤、活性成分の群から選択される。
いくつかの実施形態において、組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤、補助物質、担体、活性物質またはそれらの組み合わせをさらに含み得る。いくつかの実施形態において、活性薬剤は身体の他の部分に広がった特定タイプの前立腺癌、初期段階の前立腺癌および進行した乳癌の治療に有用な薬剤を含み得る。
本発明の他の態様は、複合化剤および薬学的に許容される賦形剤が、特に、混合プロセスの結果として、好ましくは連続流混合プロセスとして、酢酸アビラテロンと会合または相互作用することが好ましい、複合化剤と薬学的に許容される賦形剤を有する酢酸アビラテロンの複合体製剤である。いくつかの実施形態において、複合体酢酸アビラテロン製剤の構造はコアーシェルタイプ摩砕粒子、沈降封入粒子、ミセルおよび固体分散液とは異なる。
本発明の医薬組成物は: (a)経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所、頬、鼻または局在投与からなる群から選択された投与のため; (b)液体分散液、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル剤からなる群から選択される投与形態に; (c)放出制御製剤、高速溶解製剤、放出遅延製剤、放出延長製剤、放出拍動性製剤および高速放出および制御放出の混合製剤からなる群から選択される投与形態に; または(d)上記(a)、(b)および(c)のいずれかの組み合わせ、に製剤化することができる。
組成物は、固体、液体、局所（粉末、軟膏またはドロップ）または局所投与、および同様のものなどの経口投与のための異なる種類の薬学的に許容される賦形剤を添加することによって製剤化することができる。
本発明の好ましい投薬形態は、固体投薬形態であるが、任意の薬学的に許容される投薬形態を利用することができる。
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤および顆粒が含まれるが、これらに限定されない。そのような固体投与形態において、活性剤は、以下の賦形剤の少なくとも1つと混合される: (a)1つまたは複数の不活性賦形剤（または担体）、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム; (b) スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、微結晶セルロースおよびケイ酸などの充填剤または増量剤; (c)結合剤、例えばセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア; (d)例えばグリセロールなどの湿潤剤; (e)クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、発泡性組成物、クロスカルメロースナトリウム、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸塩および炭酸ナトリウムのような崩壊剤; (f)溶液遅延剤、例えばアクリレート、セルロース誘導体、パラフィン; (g)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物; (h)湿潤剤、例えばポリソルベート、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート; (i)吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト; (j)潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムまたはそれらの混合物。カプセル剤、錠剤および丸剤については、投与形態は、緩衝剤も含み得る。
そのような不活性希釈剤の他に、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤のようなアジュバントを含むことができる。
本発明の酢酸アビラテロン複合体の利点は、限定されないが、(1)物理的および化学的安定性、(2)即時再分散性、(3)治療時間ウィンドウにおけるコロイド溶液または分散における安定性、(4)従来の酢酸アビラテロン製剤と比較して増加された見かけの溶解度、(5)増加した透過性、(6)絶食状態での増加した経口バイオアベイラビリティー、(7)陽性食物作用無し、(8)良好な加工性、を含む。
本発明の有益な特徴は以下の通りである: 水、生物学的に関連する媒体、例えばSGF、FessiFおよびFassiF媒体、および胃腸液における酢酸アビラテロンの固体複合体製剤の良好/瞬時再分散性、ならびにコロイド溶液中での十分な安定性および/または治療可能時間域における分散。
本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤の好ましい特性の1つは、それらの増加した見かけの溶解度および透過性である。いくつかの実施形態において、複合体酢酸アビラテロン製剤の見かけの溶解度および透過性はそれぞれ少なくとも0.6 mg/mLおよび0.5×10-6 cm/sである。
本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤の他の好ましい特性は、複合体酢酸アビラテロン製剤の強化された薬物動態性能に関する。それは有意な用量の削減を必要とする陽性食物作用を示さず、空腹時に薬剤を服用する必要性が無いことを示す。
瞬時再分散性を有する製剤を選択するために、いくつかの薬学的に許容される複合化剤および薬学的に許容される賦形剤およびそれらの組み合わせを試験した。容認できるレベルの再分散性を示した例の1つを、さらなる分析のために選択した（図1）。
最良のin vitro性能を有する複合体酢酸アビラテロン製剤を選択するために、選択された製剤のPAMPA透過性を測定した（図2）。PAMPA透過性の測定はS. Bendels et al (Pharmaceutical research, 23 (2006) pp 2525)に基づいた改変を伴うM. Kansi et al. (Journal of medicinal chemistry, 41, (1998) pp 1007)により記載されたように行われた。透過性は、PVDF膜（Millipore、USA）によって支持された20％大豆レシチンを含むドデカンからなる人工膜を隔てて96ウェルプレートアッセイで測定した。レシーバーコンパートメントは、1％ドデシル硫酸ナトリウムを補充したリン酸緩衝塩類液（pH7.0）であった。アッセイは室温で行い、インキュベーション時間は1〜24時間であった。レシーバーコンパートメント中の濃度は、UV-VIS分光光度法（Thermo Scientific Genesys S10）によって測定した。
複合化剤としてのポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Soluplus（登録商標））および薬学的に許容される賦形剤としてのデオキシコール酸ナトリウム（SDC）は改善された材料特性を有する複合体酢酸アビラテロン製剤を形成するために選択された。本発明の複合体製剤について、in vitro特性（再分散プロフィール、再分散溶液の安定性およびPAMPA透過性）に基づいた酢酸アビラテロン、ポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Soluplus（登録商標））およびデオキシコール酸ナトリウム（SDC）の最適重量比は1:4:0.6であることが見出された。
本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤の粉末製造に適応される技術的アプローチは、選択された複合化剤（単数または複数）、薬学的に許容される賦形剤（単数または複数）および活性薬剤物質を含有する複合体酢酸アビラテロン製剤のコロイド溶液の凍結乾燥または噴霧乾燥に依存した。本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤のコロイド溶液は、2つの溶液の連続流混合によって調製された。一つの溶液は、酢酸アビラテロンおよび複合化剤（単数または複数）を含有した。第2の溶液は水であり、薬学的に許容される賦形剤（単数または複数）を含有する。コロイド溶液は調製直後に固化した。生成されたコロイド溶液の特性は、種々の変換パラメータ（例えば、温度、流量および濃度）の正確な制御および最適化によって、プロセス中に改変され得る。
本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤のコロイド溶液は、図5に示したように、酢酸アビラテロンおよびSoluplus（登録商標）を含む溶液1/a,b,c、およびデオキシコール酸ナトリウム（SDC）を含む溶液2/a,b,cを使用し、連続混合プロセスによって調製された。複合体酢酸アビラテロン製剤の最適化された酢酸アビラテロン：賦形剤の比は、一定に保たれた。最適な製造条件を決定するために異なる流量比を試験した。産物の総流量（溶媒1および溶媒2の流量の合計）および回収されたコロイド溶液の量は、それぞれ50.0mL/分および25.0mLで一定に保たれた。生産されたコロイド溶液および再分散した複合体酢酸アビラテロン製剤の外観は製造最適パラメーターを決定するために使用された。図6に結果をまとめた。
再分散した凍結乾燥サンプルの安定性をモニターした。複合体酢酸アビラテロンの固体製剤を、酢酸アビラテロンに対し、1mg/mLの濃度で精製水または生体関連物質媒体中に再分散させた。再分散した製剤の安定性は、異なる時点で0.45μm気孔サイズのフィルターでそれを濾過することによってモニターされた。濾液の酢酸アビラテロン含量はUV-VIS分光光度法 (VWR UV-3100 PC)により測定された（図7）。1：4の流量比は、本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤の製造に最適であることが見出された。
本発明の複合化剤と薬学的に許容される賦形剤との最適な比を有する複合体酢酸アビラテロン製剤のコロイド溶液は、連続流混合装置内によって調製された。スタートの溶液として1000mgの酢酸アビラテロンおよび4000mgのポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Soluplus（登録商標））を100mLのテトラヒドロフランに溶解し使用された。調製された溶液を10mL/分の流速で機器に通した。一方、500mLの水中に750mgのデオキシコール酸ナトリウムを含有する水性溶媒は40mL/分の流速で酢酸アビラテロンが複合体酢酸アビラテロン構成物を形成する装置に通された。複合体酢酸アビラテロンのコロイド溶液は大気圧下で連続的に製造される。生成されたコロイド溶液をドライアイスで凍結させた後、真空ポンプおよび-110℃の氷凝縮器を備えた凍結乾燥機を用いて凍結乾燥させた。複合体酢酸アビラテロンの粒子サイズおよびサイズ分布のプロセスモニタリングのために使用される。製造直後のコロイド溶液および再構成された複合体酢酸アビラテロン製剤固体の粒子サイズおよびサイズ分布は図8に見られる。それぞれ、生成されたコロイド溶液はD（50）=310nmであり、再分散した粒子はD（50）=158nmであることが分かった。
プロセスの強化は、生産の効率を高めるために行われた。流量比は1：4から10:40に増加した。本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤の生産されたコロイド溶液は、上記のような凍結乾燥法を用いて固形製剤化された。サンプルは精製水を用いて再構された。再分散した溶液の物理的安定性もまた、ろ過後の再分散した溶液の酢酸アビラテロン含量の測定によって時間的にモニターされた（図9）。プロセスの強化は、再分散した溶液の安定性に影響を与えなかった。
生産温度が製品品質に及ぼす影響を調べた。本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤のコロイド溶液は、20℃、30℃および40℃の温度で上記の増強、最適化されたパラメーターセットを用いて調製された。生成したコロイド溶液は凍結乾燥された。凍結乾燥サンプルを精製水に再分散させ、その安定性を先に記載したように、時間でモニターした（図10）。最適な製造温度は30℃であった。
比較製剤研究
結晶性酢酸アビラテロンはナノサイズの酢酸アビラテロン粒子を生産するためにポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Soluplus（登録商標））およびデオキシコール酸ナトリウム存在下で湿式摩砕された。摩砕プロセスは、Fritsch Pulverisette 6装置を用いて行った。Si2N3摩砕容器の容積は250mLであった。直径10mmの25個の摩砕ボールを使用した。摩砕速度は500rpmに設定し、5x1時間の摩砕時間を適用した。
摩砕懸濁液は12.5mLのMilliQ水中に0.447gの酢酸アビラテロン、1.178gのSoluplus（登録商標）および0.267gのデオキシコール酸ナトリウムを含む。湿式摩砕処理により、泡状懸濁液が得られ、これを凍結乾燥して固体粉末を得た。
湿式摩砕されたアビラテロンの溶解プロフィールは、本発明の結晶性酢酸アビラテロンおよび複合体酢酸アビラテロンの37℃での溶解と比較された。10mgの酢酸アビラテロン同量サンプルを20mLのFaSSIF（絶食）およびFeSSIF（摂食）媒体に分散させ、20nmの使い捨てシリンジフィルターで濾過した。濾液中の活性成分をUV-Vis分光光度法により測定した。
本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤からの酢酸アビラテロン溶解は湿式粉砕サンプルからの酢酸アビラテロンの溶解量と比較して、FeSSIFが3倍高く、FaSSIFが9倍高い（図11および図12）。
酢酸アビラテロンの医薬製剤は、製薬上許容される賦形剤としてポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Soluplus（登録商標））およびデオキシコール酸ナトリウムを使用する押出成形技術によって調製された。押出成形は、HAAKE（商標）MiniLab II Micro Compounder（Thermo Scientific）装置を用いて行われた。
予備混合工程において、乾燥粉末（17.9w/w％の酢酸アビラテロン、71.4w/w％のSoluplus（登録商標）、10.7w/w％のSDC）は乳鉢で混合され、8gの粉末混合物を押出機に供給された。押出しは130℃、20rpmのスクリュー速度で行われた。押出された酢酸アビラテロン製剤のPAMPA透過性を、水、FaSSIFおよびFeSSIF媒体における本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤のPAMPA透過性と比較した。複合体酢酸アビラテロン製剤のPAMPA透過性は、押出し製剤の透過性よりもFeSSIF媒体において2倍高かった（図13）。
比較溶解度試験
複合体酢酸アビラテロン製剤および未製剤化合物の見かけの溶解度を、室温でUV-VIS分光法により測定した。サンプルを蒸留水に分散させ、得られた分散液を100nm使い捨てシリンジフィルターで濾過した。濾液中の活性成分をUV-Vis分光光度法により測定し、溶解度を計算した。濾液は、100nmの孔径のフィルターを用いて濾過することができなかった複合体酢酸アビラテロン粒子を含み得る。
複合体酢酸アビラテロン製剤および未製剤化合物の溶解度は、それぞれ、0.6mg/mLおよび<0.004mg/mLであった。
比較in-vitro PAMPAアッセイ
複合体酢酸アビラテロン製剤のPAMPA透過性は、0.5×10-6 cm/s以上であったが、未製剤化合物については0.1×10-6 cm/s未満であった。
GI管におけるコロイド溶液の安定性
絶食状態および摂食状態におけるGI管の典型的なpH値および胆汁酸濃度でのコロイド溶液のいくらかの不安定性を検出するために、GI管を通した模擬通過実験を行った。模擬実験では、コロイド溶液の光散乱の有意な変化は観察されず、複合体酢酸アビラテロン製剤は、絶食状態および摂食条件の両方における吸収プロセスの可能時間域にてこれらの条件下で安定であることが示された（図14）。
比較溶出試験
本発明の組成物の物理的混合物である結晶性酢酸アビラテロンの溶解はUV-VIS分光法により37℃で測定された。10mgの酢酸アビラテロン等量サンプルを、FaSSIFおよびFeSSIF媒体20mLに分散させ、100nm（結晶性酢酸アビラテロン、Zytiga（登録商標）および物理的混合物）または20nm（複合体酢酸アビラテロン）使い捨て注射器フィルターで濾過した。濾液中の活性成分をUV-Vis分光光度法により測定した。
本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤からの酢酸アビラテロンの溶解は、各試験条件下で結晶性アビラテロン、物理的混合物およびZytiga（登録商標）からの酢酸アビラテロンの溶解より優れていた（図15および図16）。FaSSIF条件では、複合体酢酸アビラテロン製剤から0.5時間以内に35％以上の酢酸アビラテロンが溶解したが、Zytiga（登録商標）では4時間後で4％未満であった。FeSSIF条件では、本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤からのアビラテロン溶解は、0.5時間以内に90％を超えたが、Zytiga（登録商標）からの酢酸アビラテロンの溶解は、4時間で35％未満であった。
固体形態の安定性
固体のPAMPA透過性（製剤1）は、異なる条件下での保存後に測定される。4℃、RTまたは40℃、75％相対湿度で3ヶ月保存したところ、試験したいずれの条件下でもPAMPA透過性の測定値は、有意に低下しなかった（図17）。
構造解析
FEI Quanta 3D走査型電子顕微鏡を用いて複合体酢酸アビラテロン製剤の形態を調べた。本発明の複合体の形態を、上記のように調製したプラセボサンプル（酢酸アビラテロンの非存在下で調製）と比較した。本発明の酢酸アビラテロンの複合体は球状粒子からなる（図18B）。活性化合物がない場合、複合化剤（単数または複数）および薬学的に許容される賦形剤(単数または複数)は球状粒子を形成しない（図18A）。
構造解析はBrukerプラチナダイヤモンドATRユニットを含むBruker Vertex 70 FT-IR分光器および785nm(NIR)ダイオードレーザーを使用したOlympus BXFM自由空間顕微鏡を備えたHORIBA JobinYvon LabRAM HR UV-VIS-NIRを用いて行われた。
一実施形態において、前記複合体は、少なくとも569 cm-1、607 cm-1、713 cm-1、797 cm-1、843 cm-1、942 cm-1、973 cm-1、1030 cm-1、1103 cm-1、1148 cm-1、1195 cm-1、1241 cm-1、1333 cm-1、1371 cm-1、1421 cm-1、1441 cm-1、1477 cm-1、1336 cm-1、1734 cm-1、2858 cm-1、2928 cm-1特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有する赤外（ATR）スペクトルによって特徴付けられる（図19）。
好ましい実施形態において、前記複合体は、少なくとも713 cm-1、1030 cm-1、1103 cm-1、1734 cm-1特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有する赤外（ATR）スペクトルによって特徴付けられる（図19）。
一実施形態において、前記複合体は、239 cm-1、581 cm-1、701 cm-1 、797 cm-1、846 cm-1、1026 cm-1、1088 cm-1、1196 cm-1、1264 cm-1、1445 cm-1、1584 cm-1、1600 cm-1、1735 cm-1に主/特性吸収ピークを有するラマンスペクトルによってさらに特徴付けられる（図20）。
好ましい実施形態において、前記複合体は、581 cm-1、1026 cm-1および1445 cm-1に主/特性吸収ピークを有するラマンスペクトルによってさらに特徴付けられる（図20）。
本発明の複合体酢酸アビラテロンの構造は、粉末X線回折（XRD）分析（Philips PW1050/1870 RTG粉末回折計）によって調査された。測定値は、複合体酢酸アビラテロン製剤がXRDアモルファスであることを示した（図21参照）。複合体酢酸アビラテロンおよびプラセボサンプルの回折図上の特徴的な反射は、サンプルホルダーによるものである。
ボトル（bottle）製剤における粉末
本発明の複合体酢酸アビラテロンのボトル（PIB）製剤中において、50mgの有効成分含有量の粉末を調製した。以下の製造パラメーターを製造方法に使用した：
溶媒1: テトラヒドロフラン
C酢酸アビラテロン: 10 mg/mL
CSoluplus（登録商標）: 40 mg/mL
溶媒2: 精製水
Cデオキシコール酸ナトリウム: 3.5 mg/mL
流量溶媒1: 10.0 mL/min
流量溶媒2: 40.0 mL/min
温度: 30℃
充填量: 25 mL
凍結時間: ドライアイス/アセトン槽で少なくとも30分
凍結乾燥時間: 少なくとも36時間
製造直後および孔径0.45μmのフィルターでろ過した後、生成したコロイドの酢酸アビラテロン含量を調べた。コロイド溶液の活性含有量は2.007 mg/mLであったが、濾液の酢酸アビラテロン含有量は2.026 mg/mLであることが見出された。
溶液混合物の基準活性成分量は2.000 mg/mLである。
PiB製剤の質量均一性の決定：
生成された溶液混合物の25mLのアリコートを、200mLのアンバーガラス医薬品ボトルに充填した。凍結乾燥プロセスの後、PiB製剤の重量を調べた。ボトル中の凍結乾燥粉末の平均質量は0.2773 mg ± 0.0015 mgであった。
PiB製剤の内容均一性の決定:
凍結乾燥したPiB製剤の内容物の均一性を調べた。凍結乾燥粉末をメタノールに溶解した。酢酸アビラテロン含量はHPLC法で測定した。試験した各サンプルはAV NMT 15基準を満たした。
固体および再構成された溶液中のPiB製剤の安定性の決定:
複合体酢酸アビラテロンPiB製剤を、製造直後に50mLの精製水で再構成し、40℃で2週間保存した。再構成したコロイド溶液の安定性は、0.45μm気孔サイズのフィルターでろ過した後、コロイド溶液の活性含有量を決定する際に、モニターされた。濾液の酢酸アビラテロン含有量は、製造直後および2週間の貯蔵後に良好な一致を示した。両方の再構成では、可視粒子を実質的に含まない均質な乳白光コロイド溶液が得られた。
再構成したコロイド溶液は、10分以内に投与する準備ができていた。再構成された溶液は、室温で少なくとも4時間安定であった。
再構成されたPiB製剤のpHの決定：
本発明の複合体酢酸アビラテロンの再構成PiB製剤のpHを調べた。各再構成された溶液のpHは、経口投与を意図した製品についてのICHガイドラインによって推奨されるpH範囲内であった（図22）。
PiB製剤の含水量の決定:
製造直後の本発明の複合体酢酸アビラテロンのPiB製剤の含水率を決定するためにカールフィッシャー滴定を使用した（図23）。
製剤の含水量は、それぞれの場合、関連するICHガイドラインに規定された許容基準を満たした。
50mg用量の再構成および投与：
50mLのPh.Eur（ヨーロッパ薬局方）水を用いた本発明の複合体酢酸アビラテロンのPiB製剤の再構成は、10分以内に乳白色の溶液を生じた。この溶液は経口的に投与しなければならなかった。別に190mLのPh.Eur水をボトルに添加して、経口投与量の合計を240mLにする必要がある。
100mg用量の再構成および投与：
Ph.Eur水50mLを用いた本発明の複合体酢酸アビラテロンのPiB製剤の再構成は、乳白色の溶液を生じた。この溶液は経口的に投与しなければならなかった。別に70mLのPh.Eur水をボトルに加え、経口投与すべきである。投与は、50mgの有効性成分のPiB製剤のボトルを2回使用して繰り返されるべきである。経口投与量の合計は240mLとなる。
200mg用量の再構成および投与：
Ph.Eur水50mLを用いた本発明の複合体酢酸アビラテロンのPiB製剤の再構成は、乳白色の溶液を生じた。この溶液は経口的に投与しなければならなかった。別に10mLのPh.Eur水をボトルに加え、経口投与すべきである。投与は、50mgの有効性成分のPiB製剤のボトルを4回使用して繰り返されるべきである。経口投与量の合計は240mLとなる。
本発明の複合体酢酸アビラテロンのPiB製剤の再構成を試験した。異なる量のPh.Eur水を、凍結乾燥粉末を再構成するためにPiB製剤に加えた。再構成したコロイド溶液の酢酸アビラテロン含量を測定した。次に、10mLのPh.Eur水を添加した後、ボトルをすすいだ。すすいだ液体の酢酸アビラテロン含量もまた測定した。最後に、ボトルをメタノールですすぎ、残りの酢酸アビラテロンを完全に溶解させた。この場合、酢酸アビラテロン含量もまた決定された（図24）。98％以上の酢酸アビラテロン含有量が再構成量に含まれていた。すすぎ工程の後、0.7％未満の酢酸アビラテロンがボトルに残った。
複合体酢酸アビラテロンを含む腸溶性錠剤
本発明の凍結乾燥複合体酢酸アビラテロン製剤は、十分な流動性を有する粉末を得るために、スラッギングまたはロール圧縮によって乾式造粒された。顆粒複合体酢酸アビラテロン製剤の粒子サイズは160〜320μmであった。次いで、顆粒化複合体酢酸アビラテロン製剤を、ラクトース一水和物、充填剤としての微結晶セルロース、崩壊剤としてのクロスカルメロースナトリウムおよび吸収補助剤としてのデオキシコール酸ナトリウムとブレンドした（図25）。
本発明の顆粒化複合体酢酸アビラテロン製剤を含有する粉末混合物を50mg有効性成分含量の錠剤に圧縮した。模擬腸液中の複合体酢酸アビラテロン製剤を含有する錠剤の崩壊時間は5分未満であった。複合体酢酸アビラテロン製剤を含有する錠剤のコアを、メタクリル酸およびエチルアクリレートに基づくアニオン性コポリマーでコーティングした。
In-vivo薬物動態
動物におけるin-vivo PK試験
絶食および摂食（高脂肪）状態でのビーグル犬へのZytiga（登録商標）50mgの投与の吸収作用は、両方の場合で急速である、しかしながら、血漿中濃度、CmaxおよびAUCinf値は、絶食状態において摂食（高脂肪）状態より5倍以上低かった（図26および図27）。絶食および摂食状態の（高脂肪）ビーグル犬への複合体酢酸アビラテロン製剤の経口投与後、最大血漿アビラテロン濃度が0.5時間で検出され、製剤からの活性成分の即時吸収を示した。化合物を絶食状態または摂食（高脂肪）状態で投与した場合、血漿濃度に有意差は観察されなかった（図27）。これらの曲線から計算されたAUCinfおよびCmax値は、絶食状態および摂食状態の両方におけるZytiga（登録商標）よりも、本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤の曝露量は、Zytiga（登録商標）が示す陽性食物作用の完全な除去と共に著しく高かった（図28）。
健康な人の薬物動態
45〜65歳の健康な男性ボランティア10名は、絶食状態および摂食状態で200mgの複合体酢酸アビラテロン製剤を経口投与した臨床薬物動態試験に参加した。最大血漿アビラテロン濃度は0.5時間で検出され、本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤からの酢酸アビラテロンの即時吸収を示した。絶食状態と比較して、摂食状態の血漿濃度に有意な増加は観察されなかったが、実際には、早期時点の摂食状態において血漿濃度が低く、4時間後に実質的に同一であった（図29）。曝露および食物作用の曲線および変動性から計算されたAUCinfおよびCmax値は、薬物動態パラメーターから計算され、および1000mgのZytiga（登録商標）についての公開された臨床薬物動態学的データと比較された（図30）。本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤の200mg用量の絶食状態におけるAUCは、Zytiga（登録商標）の1000mg用量の80％であり、したがって、本発明の複合体酢酸アビラテロン製剤を使用して有意な用量減少が可能である。また、非常に大きな陽性食物作用が排除され、空腹時にZytiga（登録商標）を採取する必要性が排除されたことが示されている。曝露のばらつきも有意に減少した。排出半減期は、Zytiga（登録商標）（Zytiga（登録商標）（アビラテロン）に関してのEMEA評価報告書）のデータと同一であった。

Claims (14)

  1. 安定な複合体であって、
    a)活性化合物として酢酸アビラテロン; または酢酸アビラテロンを含む活性化合物の組み合わせ;
    b)複合化剤としてのポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー;
    c)薬学的に許容される賦形剤としてのデオキシコール酸ナトリウム; を含んで成り、
    ここで前記複合体が、球状粒子からなり、およびここで前記複合体が、600nm未満の粒径を有し、以下の特徴:
    −生理学的に関連する媒体に即座に再分散可能である;
    −固体形態ならびにコロイド溶液および/または分散液中で安定である;
    −水におけるその全溶解度が、少なくとも0.6mg/mLである;
    −固体形態においてX線アモルファス特性を示す;
    −蒸留水中に分散させた場合、少なくとも0.5×10-6 cm/sのPAMPAの透過率を有し、少なくとも3ヶ月間は経時的に低下しない;
    −有意な用量の削減を必要とする陽性食物作用を示さず、空腹時に薬剤を服用する必要性が無いことを示す;
    −Zytiga（登録商標）と比較する場合、曝露のばらつきが有意に減少する、
    を持つ、安定な複合体。
  2. 前記複合体が、50nm〜600nmの範囲の粒径を有する、請求項1に記載の複合体。
  3. 前記複合体が、100nm〜500nmの範囲の粒径を有する、請求項1および2に記載の複合体。
  4. 前記複合体が
    a)5〜40重量％の酢酸アビラテロン;
    b)5〜80重量％のポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー
    c)0.1〜50重量％のデオキシコール酸ナトリウム
    で構成される、請求項1〜3に記載の複合体。
  5. 前記複合体が、活性化合物として酢酸アビラテロンと、リファンピシン、プレドニゾン/プレドニゾロン、デキサメタゾン、ケトコナゾール、テストステロンエナントテート、エンザルタミド、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキサメタゾン、エキセメスタン、ゴセレリン、デガレリクス、ベリパリブ、ドビチニブ、ロイプロリド、アリサテブ、カボザンチニブ、カバジタキセル、ダサチニブ、グルココルチコイド、ドセタキセル、デュタステリド、ヒドロキシクロロキン、イピリムマブ、メトホルミン、スニチニブ、セリネキサー、エベロリムス、トラスツズマブ、タモキシフェン、およびそれらの組み合わせの群から選択される活性化合物の群から選択される1つまたはそれ以上のさらなる活性化合物を含む、請求項1〜3に記載の複合体。
  6. a)酢酸アビラテロン;
    b)複合化剤としてのポリビニルカプロラクタム-ポリ酢酸ビニル-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー;
    c)賦形剤としてデオキシコール酸ナトリウム
    を含む複合体であり、ここで前記複合体が、少なくとも569 cm-1、607 cm-1、713 cm-1、797 cm-1、843 cm-1、942 cm-1、973 cm-1、1030 cm-1、1103 cm-1、1148 cm-1、1195 cm-1、1241 cm-1、1333 cm-1、1371 cm-1、1421 cm-1、1441 cm-1、1477 cm-1、1336 cm-1、1734 cm-1、2858 cm-1、2928 cm-1特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有する赤外線（ATR）スペクトル、少なくとも239 cm-1、581 cm-1、701 cm-1 、797 cm-1、846 cm-1、1026 cm-1、1088 cm-1、1196 cm-1、1264 cm-1、1445 cm-1、1584 cm-1、1600 cm-1、1735 cm-1特性吸収ピークに主/特性吸収ピークを有するラマンスペクトルによって特徴付けられる、請求項1〜3に記載の安定な複合体。
  7. 請求項1〜6に記載の安定な複合体を調製するためのプロセスであって、
    前記プロセスが、薬学的に許容される溶媒中において、活性化合物の溶液および少なくとも1つの複合化剤および任意で1つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を、任意で少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む水性溶液と混合する工程を含み、
    ここで、前記薬学的に許容される溶媒が、テトラヒドロフランである、プロセス。
  8. 前記プロセスが、連続流装置で実施される、請求項7に記載のプロセス。
  9. 前記連続流装置が、マイクロ流体流装置である、請求項7および8に記載のプロセス。
  10. 前記溶媒が相互に混和性であり、前記水性溶液が0.1〜99.9重量％の最終溶液を含む、請求項7〜9に記載のプロセス。
  11. 請求項1〜5に記載の安定な複合体を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物。
  12. 前記組成物が経口、肺、直腸、結腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、眼、耳、局所、頬、鼻または局所投与に適しており、好ましくは経口投与に適している、請求項11に記載の医薬組成物。
  13. 身体の他の部分に転移した特定タイプの前立腺癌、早期段階の前立腺癌および進行性乳癌の治療のための医薬品製造において使用される、請求項1〜5に記載の複合体。
  14. 身体の他の部分に転移した特定タイプの前立腺癌、早期段階の前立腺癌および進行性乳癌の治療において使用される、請求項13に記載の複合体。
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