TW201639580A - 阿比特龍乙酸錯合物，其製造方法及包含其的醫藥品組成物 - Google Patents

阿比特龍乙酸錯合物，其製造方法及包含其的醫藥品組成物 Download PDF

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Abstract

本發明關於藥用可接受的包含阿比特龍乙酸錯合物與藥用可接受的賦形劑之錯合物製劑，製備其的方法以及包含其的藥用成份。本發明之錯合物製劑增進的物化性質降低了食物效應而可明顯降低使用劑量，且不需在空腹時服藥。

Description

阿比特龍乙酸錯合物，其製造方法及包含其的醫藥品組成物
本發明係關於一種穩定的錯合物(complex)，具有可控的顆粒大小、增加的視溶度(apparent solubility)與增加的溶解速率，錯合物包含活性化的阿比特龍乙酸化合物，用於治療轉移性前列腺癌。阿比特龍乙酸亦可用於治療早期前列腺癌與晚期乳癌。更特別地，本發明之錯合物增加了視溶度、無正食物效應而可使有效劑量明顯下降且不需於空腹時使用。本發明還關於依照本發明的錯合物的配方方法與製造方法、包含其的醫藥品組合物、其用途以及使用此錯合物及其組合物的治療方法。
阿比特龍為細胞色素17(CYP17，17α-hydroxylase/C17,20-lyase)的一種強效選擇性抑制劑。過去由於阿比特龍的生物利用性低且容易被酯酶(esterase)水解，因此其前驅藥(prodrug)被開發。阿比特龍乙酸(A)被發現可抵抗酯酶且可快速被脫乙醯而形成阿比特龍；(B)於生物體內對CYP17具有強抑制效果。阿比特龍乙酸的化學名稱為(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯 ((3β)-17-(3-pyridinyl) androsta-5,16-dien-3-yl acetate)，其結構如化學式(A)與(B)所示。(A)(B)
阿比特龍乙酸為白色至灰白色，非吸濕性，結晶粉末。阿比特龍乙酸的分子式為C26 H33 NO2 ，其分子量為391.55。阿比特龍乙酸為親脂性化合物，其辛醇/水分配係數為5.12 (Log P)，幾乎不溶於水。含氮芳香族的pKa值為5.19。
澤珂(Zytiga®)錠劑內的非活性成份為膠態二氧化矽(colloidal silicon dioxide)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium) 、乳糖單水合物(lactose monohydrate)、硬脂酸鎂(magnesium stearate)、結晶性纖維素(microcrystalline cellulose)、聚維酮(povidone) povidone及月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)。每一澤珂(Zytiga®)錠劑內包含250毫克(mg)阿比特龍乙酸。
阿比特龍乙酸(ZYTIGA)在生物體內被轉化為阿比特龍。阿比特龍為一種雄性激素生物合成抑制劑(androgen biosynthesis inhibitor)，其抑制細胞色素17(CYP17，17α-hydroxylase/C17,20-lyase)。細胞色素17這種酵素被表現於睪丸的、腎上腺的及攝護腺的腫瘤組織且為合成雄性激素(Androgen)所必須。
細胞色素17催化二個連續反應: 1) 透過17α羥化酶(17α-hydroxylase)的活性將孕烯醇酮(Pregnenolone)及孕酮受體(Progesterone)轉化為其17α羥基(17α-hydroxy)衍生物；以及2)接著使其分別透過C17,20裂解酶(C17,20 lyase)的活性而形成脫氫表雄酮(Dehydroepiandrosterone，DHEA)及雄烯二酮(Androstenedione)。脫氫表雄酮(DHEA)及雄烯二酮(Androstenedione)為雄性激素且為睪固酮之前驅物。透過阿比特龍抑制細胞色素17也可導致腎上腺製造的鹽皮質素(Mineralocorticoid)增加。
對於雄性激素(Androgen)敏感的攝護線上皮細胞癌(Prostatic Carcinoma)對於降低雄性激素值的治療起反應。剝奪雄性激素的治療方式，例如以性腺激素釋放素抑制劑(GnRH agonists)或睪丸切除術(Orchiectomy)，在測試中降低了雄性激素生成量，但對於腎上腺(Adrenals)或腫瘤內的雄性激素生成量未產生影響。
阿比特龍乙酸於安慰劑對照的三期臨床試驗中降低病患體內血清睪固酮(Serum testosterone)與其他雄性激素。不需要對阿比特龍乙酸對於血漿睪固酮值(Serum testosterone levels)的影響進行監測。
血漿前列腺特異抗原(Serum prostate specific antigen，PSA)濃度改變可於個別病人觀察到但不表示與臨床效益(Clinical benefit)相關。
隨著施用阿比特龍乙酸，阿比特龍與阿比特龍乙酸於健康受試者與患有轉移性(Metastatic)前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer，CRPC)的患者體內的藥物代謝動力學已被研究。於生物體內，阿比特龍乙酸被轉化成阿比特龍。在臨床實驗中，於大於99%的分析樣品之血漿內阿比特龍乙酸濃度低於可偵測濃度，亦即是低於每毫升0.2奈克(＜ 0.2 ng/mL)。
隨著轉移性前列腺癌患者口服使用阿比特龍乙酸，血漿中阿比特龍濃度達到最大值的中位數時間為2小時。穩定態(Steady-state)的阿比特龍累積(Abiraterone accumulation)被觀察到相較於單一劑量1000毫克的阿比特龍乙酸，其具有2倍高的穩定態曲線下面積暴露量(Steady-state area under the curve，steady-state AUC)。
於每日劑量1000毫克之轉移性前列腺癌患者，穩定態值(平均±標準差，Mean ± SD)之最高含量Cmax 為每毫升226 ± 178 奈克(226 ± 178 ng/mL)以及其曲線下面積為每毫升993 ± 639奈克小時(993 ± 639 ng×hr/mL)。無大的劑量比例偏差於劑量範圍250毫克至1000毫克之範圍被觀察到。然而，當劑量由1000毫克加倍到2000毫克(平均曲線下面積增加8%)，暴露量無明顯增加。
當阿比特龍乙酸與食物一起服用，阿比特龍之全身暴露量增加。當阿比特龍乙酸與低脂肪食物(7%脂肪，300大卡)一起服用，阿比特龍最高含量Cmax 以及曲線下面積(AUC0-∞ )分別接近7倍與5倍高；當阿比特龍乙酸與高脂肪食物(57%脂肪，825大卡)一起服用，阿比特龍最高含量Cmax 以及曲線下面積(AUC0-∞ )分別接近17倍與10倍高。考慮食物內容與組成的一般變化，澤珂(Zytiga®)與食物一起服用造成暴露劑量變化量提高。因此，服用澤珂(Zytiga®)前至少2小時與之後至少1小時不應攝取食物。澤珂(Zytiga®)錠劑應整顆與水一同吞嚥。
阿比特龍與人類的血漿蛋白、白蛋白(Albumin)與α-1酸性糖蛋白(Alpha-1 acid glycoprotein)具有高度結合性(大於99%)。穩態分布的表現容積(平均±標準差)為19669 ± 13358 升。於生物體外研究中顯示在臨床相關濃度，阿比特龍乙酸與阿比特龍非P-醣蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的受質且阿比特龍乙酸為P-醣蛋白抑制劑。與其他運輸蛋白相關的研究未進行。
隨著口服膠囊態的碳14標記的阿比特龍乙酸(14C-abiraterone acetate)，阿比特龍乙酸被水解為阿比特龍(活性代謝產物，Active metabolite)。此轉化透過類似脂酶的活性(此脂酶未被辨認)而非細胞色素介導(CYP mediated)。在人體血漿內，阿比特龍的二主要循環代謝產物為不具有活性的阿比特龍硫酸鹽(Abiraterone sulphate)及不具有活性的氮-氧化阿比特龍硫酸鹽(N-oxide Abiraterone sulphate)，兩者分別占大約43%的暴露量。CYP3A4及SULT2A1為形成氮-氧化阿比特龍硫酸鹽之酶，以及SULT2A1 為形成阿比特龍硫酸鹽之酶。
在患有轉移性前列腺癌之患者體內，血漿內阿比特龍的終末平均半衰期為12±5小時(平均±標準差，Mean ± SD)。隨著口服碳14標記的阿比特龍乙酸(14C-abiraterone acetate)，大約88%的放射性藥劑在糞便(Fece)中被回收以及大約5%的放射性藥劑在小便中被回收。糞便中的主要化合物為未發生變化的阿比特龍乙酸與阿比特龍，分別佔服用劑量的55%及22%。
一般的一劑量為每日一次性的服用四錠(1000毫克)。錠劑必須在空腹(Empty stomach)時與一杯水一起吞服。錠劑必須在進食前至少一小時前服用，或是進食後至少兩小時後服用。阿比特龍必須與一種稱為普賴蘇濃(Prednisolone)的類固醇一同服用以幫助減低部分的副作用。
在關於口服阿比特龍乙酸的臨床研究中，阿比特龍展現不同的藥物代謝動力學以及異常大的正食物效應。當使用一劑量阿比特龍乙酸，血漿中阿比特龍最高含量Cmax 以及曲線下暴露面積(AUC0-∞(Exposure) )分別增加10至17倍。為了控制血漿中阿比特龍濃度，澤珂(Zytiga®)必須在空腹(Empty stomach)時服用。沒有食物應該在使用一劑量的澤珂前至少二小時及至少一小時後被食用。每天使用一次1克的劑量屬於極高的劑量。增進阿比特龍在禁食狀態(Fasted state)的口服生物使用度(Oral bioavailability )可提供二項優點：拋棄需要在空腹時使用阿比特龍的要求以及大幅降低使用劑量。根據目前使用的化合物之食物效應程度，其完全消除食物效應可讓使用劑量降低10倍。
為了克服先前習用阿比特龍乙酸、阿比特龍乙酸製劑、具可行的藥物傳送系統之問題，創新阿比特龍乙酸錯合化合物、錯合劑及藥學上可接受之賦形劑特色在於增進視溶解度，及時溶解，降低食物效應使劑量大幅下降，以及捨棄於空腹時服用藥物的要求。
各種的策略已被用來嘗試解決前述問題，例子參照CN101768199A, CN102558275A, WO2014083512A1, WO2014145813A1, CN102321142A, WO2014102833A2, WO2014009436A1, WO2014145813A1, WO2014009434A1, WO2009009132A1, WO2013164473A1, WO1995011914A1, CA2513746A1, WO2010078300A1, WO2014100418A2 以及WO2014009437A1。
一種阿比特龍乙酸多形體，如專利申請CN 102336801 A號，特色在於典型的X光繞射光譜的繞射峰位置(2θ值)為5.76°、11.98°、12.50°、14.74°、15.02°、15.86°、17.14°、18.30°、18.82°、19.02°、19.70°、21.58°、21.78°、22.38°、22.98°、23.34°及27.48°，以及紅外線吸收光譜的吸收峰位置為2937.73 cm-1 、2889.59 cm-1 、2855.6 cm-1 、l479.66 cm-1 、1437.34 cm-1 、1372.01 cm-1 、1245.41 cm-1 、l034.63 cm-1 、962.33 cm-1 、800.75 cm-1 及713.79 cm-1 。
阿比特龍乙酸具有同質異形性(Polymorphism)，專利申請CN101768199號揭露阿比特龍乙酸A型、B型、C型及D型共四種的阿比特龍乙酸。同質異形體A型的特色為X光粉末繞射峰位置(2θ值)為5.860°、12.060°、15.120°、15.920°、18.400°、18.940°、19.700°、21.700°、22.460°、23.500°、25.380°及27.580°。同質異形體B型的特色為X光粉末繞射峰位置(2θ值)為5.940°、9.640°、12.140°、14.880°、15.120°、16.000°、17.640°、18.460°、21.840°、22.500°、23.100°。同質異形體C型的特色為X光粉末繞射峰位置(2θ值)為5.960°、9.580°、12.140°、12.680°、14.920°、15.940°、17.280°、18.360°、19.000°、19.860°、21.820°、22.040°、22.400°、23.160°、23.460°、23.760°、25.420°、26.900°、27.520°及29.460°以及 30.000°對應特徵繞射峰位置。結晶型的同質異形體D型的特色為X光粉末繞射峰位置(2θ值)為5.860°、12.040°、14.800°、15.100°、15.920°、17.580°、18.400°、19.100°、19.740°、21.680°、22.380°、23.500°、29.500°及36.780°。
Α多型性結晶阿比特龍乙酸如專利申請CN 102558275 A號所示，特色在於紅外性吸收光譜包含特徵吸收峰位於3047 cm-1 、2937 cm-1 、2891 cm-1 、2855 cm-1 、1735 cm-1 、1560 cm-1 、1374 cm-1 、1245 cm-1 及l035 cm-1 。
1、一種具有提高的物理化學特性及強化的生物效能的穩定的錯合物，包含： a)     活化的阿比特龍乙酸化合物或包含阿比特龍乙酸的活化的化合物組合； b)    至少一錯合劑，係選自由單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯、聚乙二醇單酯及聚乙二醇二酯組成的聚乙二醇化甘油酯(Polyethylene glycol glycerides)、羥丙基纖維素(Hydroxypropylcellulose)、泊洛沙姆(Poloxamers)、乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物(Vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(Poly(2-ethyl-2-oxazoline)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、基於環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物(block copolymers based on ethylene oxide and propylene oxide)、聚馬來酸/甲基乙烯基醚(Poly(maleic acid/methyl vinyl ether))、聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)、聚乙二醇十五羥基硬脂酸酯(Polyoxyl 15 hydroxystearate)、環氧乙烷/環氧丙烷之嵌段共聚物(Ethylene oxide/propylene oxide block copolymer)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer)以及d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(D-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)； c)     可選擇性的加入藥用可接受的賦形劑； 其中該錯合物的粒徑小於600奈米，且該錯合物具有至少一以下之特性： ─      在生理相關介質中可瞬時再分散； ─      溶解速率增加； ─      以固體形式以及膠體溶液與/或分散液穩定存在； ─      水中視溶度至少每毫升0.6毫克(0.6 mg/mL)； ─      於固體形式下，X射線圖譜表現出非晶質特性； ─      當被分散在蒸餾水中時，平行人工膜滲透模型滲透性(PAMPA permeability)為至少0.5×10-6 公分/秒，且維持至少三個月不會下降； ─      無正食物影響性(進食後小腸腸液(FeSSIF)對禁食後小腸腸液(FaSSIF)比值小於1.25)而可大幅降低使用劑量及不需於空腹時服用； ─      暴露變化性明顯低於澤珂(Zytiga)。
2、如第1點之錯合物，其中該錯合物的粒徑介於50奈米與600奈米之間。
3、如第1點和第2點之錯合物，其中該錯合物的粒徑介於100奈米與500奈米之間
4、如第1點至第3點之錯合物，其中 a)     該錯合劑係選自由聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物所構成之群組；以及 b)    該賦形劑為脫氧膽酸鈉。
5、如第1點至第4點之錯合物，其中該錯合物組成成分為 a)     重量百分濃度5~40%的阿比特龍乙酸； b)    重量百分濃度5~80%的聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物； c)     重量百分濃度0.1~50%的脫氧膽酸鈉。
6、如第1點至第4點之錯合物，其中該錯合物包含作為活性成分的阿比特龍乙酸及額外的至少一活化劑，額外的該至少一活性成分係選自利福平(Rifampicin)、培尼皮質酮/培尼皮質醇(Prednisone/Prednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、克康那唑(Ketoconazole)、庚酸睪固酮(Testosterone Enanthate)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、右美沙芬的氫溴酸鹽(Dextromethorphan hydrobromide)、右美沙芬(Dexamethasone)、依美西坦(Exemestane)、戈舍瑞林(Goserelin)、地加瑞克(Degarelix)、维利帕尼(Veliparib)、多韋替尼(Dovitinib)、亮丙瑞林(Leuprolide)、阿立塞替(Alisertib)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡巴利他索(Cabazitaxel)、達沙替尼(Dasatinib)、醣皮質素(Glucocorticoid)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、度他雄胺(Dutasteride)、羥氯喹(Hydroxychloroquine)、易普利姆瑪(Ipilimumab)、二甲雙胍(Metformin)、舒尼替尼(Sunitinib)、Selinexor、依维莫司(Everolimus)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、他莫昔芬(Tamoxifen)及其所構成之群組。
7、如第1點至第3點之穩定錯合物，包含： a)     阿比特龍乙酸；或包含阿比特龍乙酸的活化的化合物組合； b)    作為該錯合劑的聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物； c)     作為該賦形劑的脫氧膽酸鈉。
8、如第1點至第3點之穩定錯合物，包含： a)     阿比特龍乙酸； b)    作為該錯合劑的聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物； c)     作為該賦形劑的脫氧膽酸鈉； 其中該錯合物特徵在於該錯合物之紅外線(ATR)吸收光譜如第19圖所示，拉曼光譜(Raman spectrum)如第20圖所示。
在一實施例中，該錯合物特徵在於該錯合物之紅外線吸收光譜至少在569 cm-1 、607 cm-1 、713 cm-1 、797 cm-1 、843 cm-1 、942 cm-1 、973 cm-1 、1030 cm-1 、1103 cm-1 、1148 cm-1 、1195 cm-1 、1241 cm-1 、1333 cm-1 、1371 cm-1 、1421 cm-1 、1441 cm-1 、1477 cm-1 、1336 cm-1 、1734 cm-1 ’2858 cm-1 、2928 cm-1 處具有主/特徵吸收峰；以及該錯合物特徵在於該錯合物之拉曼光譜至少在239 cm-1 、581 cm-1 、701 cm-1 、 797 cm-1 、846 cm-1 、1026 cm-1 、1088 cm-1 、1196 cm-1 、1264 cm-1 、1445 cm-1 、1584 cm-1 、1600 cm-1 、1735 cm-1 處具有主/特徵吸收峰 。
在一實施例中，該錯合物特徵在於該錯合物之紅外線(ATR)吸收光譜至少在713 cm-1 、1030 cm-1 、1103 cm-1 以及1734 cm-1 處具有主/特徵吸收峰；以及該錯合物特徵在於該錯合物之拉曼光譜至少在581 cm-1 、1026 cm-1 、1445 cm-1 處具有主/特徵吸收峰。
9、一種如第1點至第8點之穩定的錯合物的製備方法，該製備方法包含混合該活性成分、至少一錯合劑、選擇性的一或多種位於藥用可接受的溶劑中的藥用可接受的賦形劑及選擇性包含至少一藥用可接受的賦形劑的一水溶液的一溶液的步驟。
10、如第9點之製備方法，其中該製備方法於一連續流動式反應器中進行。
11、 如第9點至第10點之製備方法，其中該連續流動式反應器為一微流反應器。
12、如第9點至第11點之製備方法，其中該藥用可接受的溶劑係選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈(Acetonitrile)、二甲基亞碸(Dimethyl-sulfoxide)、四氫呋喃(Tetrahydrofuran)及其所構成之群組，該藥用可接受的溶劑較佳為四氫呋喃。
13、如第9點至第11點之製備方法，其中該些溶劑彼此互溶，以及該水溶劑包含重量百分比0.1~99.9%的該最後溶液。
14、一種醫藥品組成物，包含如第1點至第7點之穩定的錯合物以及一藥用可接受的載體。
15、如第14點之醫藥品組成物，其中該醫藥品組成物適於經口服、肺臟、直腸、結腸、注射、蛛網膜下腔、陰道內、腹膜內、眼睛、耳、局部、頰、鼻或外用給藥，該醫藥品組成物較佳係適於經口服給藥。
16、如第1點至第7點之錯合物用於製造一種藥物，該藥物用於治療轉移性前列腺癌、早期前列腺癌及晚期乳癌。
17、如第16點之錯合物，用於治療轉移性前列腺癌、早期前列腺癌及晚期乳癌。
本發明關於一種穩定錯合物包含活化的阿比特龍乙酸化合物或包含阿比特龍乙酸的活化的化合物組合；至少一錯合劑，係選自聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、泊洛沙姆(Poloxamers)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物(Copolymers of vinylpyrrolidone and vinyl-acetate) 以及聚馬來酸/甲基乙烯基醚(Poly(maleic acid-co-methyl-vinyl-ether))；前述錯合物具有至少一以下的特性： a)     錯合物的粒徑小於600奈米； b)    在生理相關介質中可瞬時再分散； c)     溶解速率增加； d)    以固體形式以及膠體溶液與/或分散液穩定存在； e)     水中視溶度至少每毫升0.6毫克(0.6 mg/mL)； f)      於固體形式下，X射線圖譜表現出非晶質特性； g)     當被分散在蒸餾水中時，平行人工膜滲透模型滲透性為至少0.5×10-6 公分/秒，且維持至少三個月不會下降； h)     無正食物影響性而可大幅降低使用劑量及不需於空腹時服用； i)       暴露變化性明顯低於澤珂(Zytiga)。
本發明為一種錯和化合物，具有增進視溶解度，無正食物效應而使劑量可大幅下降，以及捨棄於空腹時服用藥物的要求。
我們發現僅有本發明所揭露選定的錯合劑與藥學上可接受之賦形劑之組合導致穩定錯合化合物具有增進的物理化學特性與加強的生物表現。
於一實施例中，前述錯合劑係選自由單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯、聚乙二醇單酯及聚乙二醇二酯組成的聚乙二醇化甘油酯(Polyethylene glycol glycerides composed of mono-, di- and triglycerides and mono- and diesters of polyethylene glycol)、羥丙基纖維素(Hydroxypropylcellulose)、泊洛沙姆(Poloxamers)、乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物(Vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(Poly(2-ethyl-2-oxazoline))、 聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、基於環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物(Block copolymers based on ethylene oxide and propylene oxide)、 聚馬來酸/甲基乙烯基醚(Poly(maleic acid/methyl vinyl ether))、 聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)、聚乙二醇十五羥基硬脂酸酯(Polyoxyl 15 hydroxystearate)、環氧乙烷/環氧丙烷之嵌段共聚物(Ethylene oxide/propylene oxide block copolymer)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer)及d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)。於一較佳實施例中，前述錯合劑為聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。
於一實施例中，前述聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物為吲哚美辛(Soluplus)。
於一實施例中，前述錯合物更包含脫氧膽酸鈉(Sodium deoxycholate)。
於本發明一特定較佳的實施例之錯合物包含聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及脫氧膽酸鈉，以及 a)     錯合物特徵在於第19圖之紅外線吸收光譜以及第20圖之拉曼光譜，或 b)    錯合物特徵在於錯合物之紅外線吸收光譜至少在569 cm-1 、607 cm-1 、713 cm-1 、 797 cm-1 、843 cm-1 、942 cm-1 、973 cm-1 、1030 cm-1 、1103 cm-1 、1148 cm-1 、1195 cm-1 、 1241 cm-1 、 1333 cm-1 、1371 cm-1 、1421 cm-1 、1441 cm-1 、1477 cm-1 、1336 cm-1 、1734 cm-1 、2858 cm-1 、2928 cm-1 處具有主/特徵吸收峰，以及錯合物之拉曼光譜至少在239 cm-1 、581 cm-1 、701 cm-1 、797 cm-1 、846 cm-1 、 1026 cm-1 、1088 cm-1 、1196 cm-1 、1264 cm-1 、 1445 cm-1 、1584 cm-1 、1600 cm-1 、1735 cm-1 處具有主/特徵吸收峰，或 c)     錯合物特徵在於錯合物之紅外線吸收光譜至少在713 cm-1 、1030 cm-1 、1103 cm-1 以及1734 cm-1 處具有主/特徵吸收峰，以及錯合物之拉曼光譜至少在581 cm -1 、1026 cm -1 、1445 cm-1 處具有主/特徵吸收峰。
於一實施例中，前述錯合物的粒徑控制在50奈米與600奈米之間。於一實施例中，前述粒徑介於100奈米與500奈米之間。
於一實施例中，前述錯合物更包含一或多個額外的活性成分。
於一實施例中，前述額外的活性成分係選自實用於治療特定種類前列腺癌，以及可被用於早期前列腺癌與晚期乳癌。
於一實施例中，前述額外的活性成分係選自利福平(Rifampicin)、培尼皮質酮/培尼皮質醇(Prednisone/Prednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、克康那唑(Ketoconazole)、庚酸睪固酮(Testosterone Enanthate)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、右美沙芬的氫溴酸鹽(Dextromethorphan hydrobromide)、右美沙芬(Dexamethasone)、依美西坦(Exemestane)、戈舍瑞林(Goserelin)、地加瑞克(Degarelix)、维利帕尼(Veliparib)、多韋替尼(Dovitinib)、亮丙瑞林(Leuprolide)、阿立塞替(Alisertib)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡巴利他索(Cabazitaxel)、達沙替尼(Dasatinib)、醣皮質素(Glucocorticoid)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、度他雄胺(Dutasteride)、羥氯喹(Hydroxychloroquine)、易普利姆瑪(Ipilimumab)、二甲雙胍(Metformin)、舒尼替尼(Sunitinib)、Selinexor、依维莫司(Everolimus)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、他莫昔芬(Tamoxifen)及其所構成之群組。
於一實施例中，前述錯合物表現出無正食物效應，無正食物效應可使使用劑量大幅下降且免除需在空腹時服藥的要求。
於一實施例中，前述錯合物擁有a) – h)中至少兩種性質。
於一實施例中，前述錯合物擁有a) – h)中至少三種性質。
於一實施例中，前述錯合物擁有增進的溶解速率。
此處更揭露一穩定錯合物包含一活化的阿比特龍乙酸化合物，至少一錯合劑係選自聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)、泊洛沙姆(Poloxamers)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物(Copolymers of vinylpyrrolidone/vinyl acetate)以及聚馬來酸/甲基乙烯基醚(Poly(maleic acid/methyl vinyl ether))，以及至少一藥用可接受的賦形劑選自十二烷基硫酸钠(Sodium-lauryl-sulfate)、泊洛沙姆(Poloxamers)及脫氧膽酸鈉(Sodium deoxycholate)；其中前述錯合物被獲得係透過一混合步驟。
於一實施例中，前述錯合劑為聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)。
於一實施例中，前述聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物為吲哚美辛(Soluplus)。
於一實施例中，前述錯合物更包含脫氧膽酸鈉(Sodium deoxycholate)。
於一實施例中，前述錯合物是透過一連續流動混合步驟所獲得。
於一實施例中，一錯合物包含一錯合劑，錯合劑為聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)，以及藥用可接受的賦形劑，賦形劑為脫氧膽酸鈉(Sodium deoxycholate)，且賦形劑總量佔錯合物總重量的重量百分比的範圍為約1.0%至95.0%。
於一實施例中，一錯合物包含一錯合劑，錯合劑為聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)，以及藥用可接受的賦形劑，賦形劑為脫氧膽酸鈉(Sodium deoxycholate)，且賦形劑總量佔錯合物總重量的重量百分比的範圍為約5.0%至95.0%。
於一實施例中，一錯合物包含一錯合劑，錯合劑為聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)，以及藥用可接受的賦形劑，賦形劑為脫氧膽酸鈉(Sodium deoxycholate)，且賦形劑總量佔錯合物總重量的重量百分比的範圍為約10%至95%。
此處更揭露一種錯合物的製備方法，包含混合一阿比特龍乙酸溶液，以及至少一錯合劑及選擇性的一或多種位於藥用可接受的溶劑中的藥用可接受的賦形劑及選擇性包含至少一藥用可接受的賦形劑的一水溶液的步驟。
於一實施例中，前述製備方法於一連續流動式反應器中進行。
於一實施例中，前述連續流動式反應器為一微流反應器。
於一實施例中，前述藥用可接受的溶劑係選自甲醇(Methanol)、乙醇(Ethanol)、異丙醇(Isopropanol)、正丙醇(n-Propanol)、丙酮(Acetone)、乙腈(Acetonitrile)、二甲基亞碸(Dimethyl-sulfoxide)、四氫呋喃(Tetrahydrofuran)及其所構成之群組。
於一實施例中，前述藥用可接受的溶劑係四氫呋喃(Tetrahydrofuran)。
於一實施例中，前述藥用可接受的溶劑及前述水溶劑彼此可互溶。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比0.1~99.9%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比50~90%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比50~80%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比50~70%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比50~60%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比50%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比10~40%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比10~30%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比10~20%的最後溶液。
於一實施例中，前述水溶劑包含重量百分比10%的最後溶液。
於一實施例中，一種醫藥品組成物包含前述錯合物及藥用可接受的載體。
於一實施例中，前述醫藥品組成物適於經口服、肺臟、直腸、結腸、注射、蛛網膜下腔、陰道內、腹膜內、眼睛、耳、局部、頰、鼻或外用給藥。
於一實施例中，前述醫藥品組成物適於經口服給藥。
於一實施例中，前述錯合物用於製造一種藥物，前述藥物用於治療一些類型的轉移性前列腺癌、早期前列腺癌及晚期乳癌。
於一實施例中，前述錯合物用於治療一些類型的轉移性前列腺癌、早期前列腺癌及晚期乳癌。
於一實施例中，一種使阿比特龍乙酸治療有效劑量較澤珂(Zytiga)錠降低的方法，包含口服此處所述的醫藥品組成物。
此處更揭露一種穩定錯合物，包含： 重量百分濃度5~40%的阿比特龍乙酸； 重量百分濃度5~80%的聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物； 重量百分濃度0.1~50%的脫氧膽酸鈉； 其中前述錯合物的粒徑介於50奈米與600奈米之間；以及前述錯合物非透過製粉步驟(Milling process)、高壓均質化步驟(Pressure homogenization process)、包覆步驟(Encapsulation process)及固體分散步驟(Solid dispersion process)所獲得，但前述錯合物係透過混合步驟(Mixing process)所獲得，較佳的是連續混合步驟(Continuous flow mixing process)。
於一實施例中，錯合物的粒徑介於100奈米與500奈米之間。
於一實施例中，前述聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物為吲哚美辛(Soluplus)。
於一實施例中，前述錯合物在實驗用狗的體內及臨床研究中未出現正食物效應。
於一實施例中，前述錯合物無正食物影響性而可大幅降低使用劑量及不需於空腹時服用。
於一實施例中，前述錯合物在生理相關介質中可瞬時再分散。
於一實施例中，前述錯合物以固體形式以及膠體溶液與/或分散液穩定存在。
於一實施例中，前述錯合物在水中視溶度至少每毫升0.6毫克(0.6 mg/mL)。
於一實施例中，前述錯合物在於固體形式下，X射線圖譜表現出非晶質特性。
於一實施例中，當前述錯合物被分散在蒸餾水中時，平行人工膜滲透模型滲透性(PAMPA permeability)為至少0.5×10-6 公分/秒，且維持至少三個月不會下降。
本發明的阿比特龍乙酸錯合物的錯合劑與藥用可接受的賦形劑係選自藥用可接受的非離子的、陰離子的、陽離子的、離子性高分子的、介面活性劑及其他形式的賦形劑所構成的群組。錯合劑本身或與藥用可接受的賦形劑一起的錯合劑具有透過非共價性二次交互作用形成具有活化的藥用成分的錯合物結構。二次交互作用的產生可為透過靜電交互作用，如離子交互作用、氫鍵、偶極-偶極交互作用、偶極-誘導偶極交互作用、倫敦分散例、π鍵–π鍵交互作用及疏水性交互作用。錯合劑、藥用可接受的賦形劑及活性成分係選自可透過非共價性二次交互作用形成錯合物結構的錯合劑、藥用可接受的賦形劑及活性成分所構成的群組。
於部分實施例中，組成物可額外包含一或多種藥用可接受的賦形劑、輔助物質、載體、活性成分或其組合。於部分實施例中，活性成分可包含用於治療轉移性前列腺癌、早期前列腺癌及晚期乳癌的有效成分。
本發明另一方面為阿比特龍乙酸錯合物成分與錯合劑及藥用可接受的賦形劑，特別是作為混合步驟的結果，較佳的是連續流動式混合步驟，錯合劑及藥用可接受的賦形劑較佳的是與阿比特龍乙酸接合或反應。於部分實施例中，阿比特龍乙酸錯合物的化學結構不同於核殼型研磨粒子、析出物包裹粒子、微胞及固體分散物。
本發明的藥用成分可被配製為：(a)用於選自口服、肺臟、直腸、結腸、注射、蛛網膜下腔、陰道內、腹膜內、眼睛、耳、局部、頰、鼻及外用給藥所構成之群組的施藥方式；(b)選自液體分散劑(Liquid dispersions)、凝膠(Gels)、氣溶膠(aerosols)、軟膏(Ointments)、霜劑(Creams)、冷凍乾燥製劑(Lyophilized formulations)、錠劑(Tablets)、膠囊(Capsules)所構成之群組的劑型； (c) 選自控制釋放製劑、快速溶融製劑、延緩釋放製劑、延長釋放製劑、脈衝式釋放(Pulsatile release)製劑及混合立即釋放與控制釋放的製劑所構成之群組的製劑；或(d)任何(a)、(b)及(c)的組合。
成分的配置可藉由加入不同類型的藥用可接受的賦形劑而以固態、液態、本地(粉劑、軟膏或滴劑)形式由口服用或局部施用，以及類似方式。
本發明一種較佳的劑型為固體劑型，雖然任何藥用可接受的劑型可被使用。
用於口服的固體劑型包含，但不限於，膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒劑。於此固體劑型，活性成分與至少一以下賦形劑混合：(a)一或多種惰性賦形劑(或載體)，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)填充劑或增量劑，如澱粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇，微晶纖維素和矽酸；(c)粘合劑，如纖維素衍生物，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯膠；(d)濕潤劑，例如甘油；(e)崩解劑，如聚乙烯聚吡咯烷酮(crospovidone)，澱粉羥乙酸鈉，起泡劑組合物，交聯羧甲基鈉，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯澱粉，藻酸，特定的矽酸鹽和碳酸鈉複合物；(f)溶液阻滯劑，如丙烯酸酯，纖維素衍生物，石蠟；(g)吸收促進劑，如季銨化合物；(h)潤濕劑，如聚山梨醇酯，鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(i)吸附劑，如高嶺土和膨潤土；和(j)潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂基硫酸鈉，或其混合物。對於膠囊、錠劑及丸劑，劑型也可包含緩衝劑。
除了這些惰性稀釋劑，組合物還可以包括佐劑，諸如潤濕劑，乳化劑和懸浮劑，甜味劑，調味劑和芳香劑。
本發明之阿比特龍乙酸錯合物的優點包含，但不限於(1)物理和化學穩定性，(2)瞬時再分散性，(3)在治療時間窗內膠體溶液或分散液的穩定性，(4)相對於傳統阿比特龍乙酸製劑增加視溶度，(5)通透性增加，(6)增加禁食狀態下的口服生物利用度，(7)無正食物效應，(8)良好的加工性。
本發明的優點如下：阿比特龍乙酸錯合物在水中、生物相關介質如模擬胃液(SGF)、模擬進食後小腸腸液(FeSSIF)和模擬進食前小腸腸液(FaSSIF)和胃腸液的良好/瞬時再分散性，以及在治療時間窗內膠體溶液和/或分散液有足夠的穩定性。
本發明的阿比特龍乙酸錯合物的較佳特徵之一是其視溶度和滲透率增加。在部分實施例中，阿比特龍乙酸錯合物的視溶度和滲透率分別為至少0.6毫克/毫升和0.5×10-6公分/秒。
本發明的阿比特龍乙酸錯合物的另一較佳特徵為阿比痛龍乙酸錯合物的藥物動力學表現增加。阿比特龍乙酸錯合物不具有正食物效應而可大幅降低使用劑量及不需於空腹時服用。
以上之關於本揭露內容之說明及以下之實施方式之說明係用以示範與解釋本發明之精神與原理，並且提供本發明之專利申請範圍更進一步之解釋。
以下在實施方式中詳細敘述本發明之詳細特徵以及優點，其內容足以使任何熟習相關技藝者了解本發明之技術內容並據以實施，且根據本說明書所揭露之內容、申請專利範圍及圖式，任何熟習相關技藝者可輕易地理解本發明相關之目的及優點。以下之實施例係進一步詳細說明本發明之觀點，但非以任何觀點限制本發明之範疇。
數種藥用可接受的錯合劑及藥用可接受的賦形劑及其組合被測試以選擇具有瞬時再分散性的化合物。顯示再分散性可接受程度的例子其中之一被選中進行更多的分析(圖1)。
被選中的製劑的平行人工膜滲透模型滲透性(PAMPA)被量測以選擇於體外具有最佳表現的阿比特龍乙酸錯合物製劑(圖2)。平行人工膜滲透模型滲透性測量的方法如M. Kansi等人 (Journal of medicinal chemistry, 41, (1998) pp 1007) 所述，並根據S. Bendels等人(Pharmaceutical research, 23 (2006) pp 2525)所述進行修改。滲透率是在96孔盤測量跨越與由聚偏二氟乙烯(PVDF)膜（Millipore公司，美國）所支撐的十二烷與20％的大豆卵磷脂組成的人工膜。接收孔中是添加有1％十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽緩衝食鹽水（pH 7.0）。該測定在室溫下進行，培養時間為1-24小時。在接收孔中的濃度是通過紫外-可見光分光光度法(UV-VIS spectrophotometry)（Thermo Scientific Genesys S10）來測定。
聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（吲哚美辛，Soluplus）作為錯合劑和脫氧膽酸鈉（Sodium deoxycholate，SDC）做為藥學上可接受的賦形劑被選擇，以形成具有改進的材料特性的阿比特龍乙酸錯合物製劑。基於體外特性（再分散性性質，再分散溶液和PAMPA滲透性的穩定性）（圖3和圖4），阿比特龍乙酸，聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（吲哚美辛，Soluplus）和脫氧膽酸鈉（Sodium deoxycholate，SDC）在本發明之錯合物製劑中的最佳重量比被發現是1：4：0.6。
適用於本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑粉末的製造方法，依靠將阿比特龍乙酸錯合物，與選定的錯合劑、藥學上可接受的賦形劑和有效成分的膠體溶液進行冷凍乾燥或噴霧乾燥。本發明的阿比特龍乙酸錯合物的膠體溶液製造方法是混合連續流動的兩種溶液。其中一溶液含有阿比特龍乙酸和錯合劑。第二溶液為水，並含有藥學上可接受的賦形劑。膠體溶液配製完成後馬上被凝固。配製的膠體溶液的性質可通過配製過程中對參數（例如，溫度，流速和濃度）的精確控制和最佳化進行調整。
本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑的膠體溶液以使用溶液1/a, b, c包含阿比特龍乙酸與吲哚美辛(Soluplus®)以及溶液2/a, b, c包含脫氧膽酸鈉（SDC）的連續混合製程製備，如圖5所示。最佳化的阿比特龍乙酸與賦形劑在阿比特龍乙酸錯合物製劑中的比率（1：4：0.6）保持恆定。不同的流動速率比率被測試以確定最佳的製造條件。生產的總流動速率（溶劑1和溶劑2的流動速率的總合）和收集的膠體溶液的量分別保持恆定在50.0毫升/分和25.0毫升。製備的膠體溶液外觀和阿比特龍乙酸錯合物製劑再分散的穩定性被用來確定最佳的製造條件。圖6為結果整理。
再分散的冷凍乾燥樣品的穩定性被監測。阿比特龍乙酸錯合物的固體製劑以1毫克/毫升的濃度在純化的水，或生物相關介質中再分散。再分散的製劑的穩定性通過在不同時間以孔徑0.45微米的過濾器對其過濾而被監測。濾液的阿比特龍乙酸含量使用紫外-可見分光光度法（VWR UV-3100 PC）（圖7）來確定。流速比為1：4被發現是製造本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑的最佳參數。
具有最佳錯合劑與藥用可接受的賦形劑比例之本發明的阿比特龍乙酸錯合物的膠體溶液係在流動儀器中以連續流動混合製程製備。做為起始溶液，1000毫克阿比特龍乙酸和4000毫克聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(吲哚美辛，Soluplus)被溶解在100毫升四氫呋喃中。將製備的溶液以10 毫升/分鐘的流速通入儀器。與此同時，含有750毫克脫氧膽酸鈉之500毫升水溶劑以40毫升/分鐘的流速通入儀器，其中，阿比特龍乙酸形成阿比特龍乙酸錯合物組合物。阿比特龍乙酸錯合物的膠體溶液在大氣壓力下被連續地製造。製造的膠體溶液在乾冰上被冷凍，然後被以裝有-110℃的冰冷凝器與真空幫浦的冷凍乾燥機凍乾。用於過程監控阿比特龍乙酸錯合物的粒徑和粒度分佈使用。粒徑和粒度分佈在剛被生產時和復原的固體阿比特龍乙酸錯合物劑型如圖8中所示。剛被生產時的膠體溶液之D（50）= 310奈米，復原的固體阿比特龍乙酸錯合物劑型之D（50）= 158奈米。
製程強化是為了提高生產的效率而進行。流速比被由1：4增加至10：40。製備的本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑之膠體溶液是使用如前述的冷凍乾燥法形成固體製劑。將樣品使用純水復原。再分散溶液的物理穩定性也被以測定過濾後的再分散溶液的阿比特龍乙酸含量的方式即時監控（圖9）。製程強化對再分散溶液的穩定性無影響。
生產溫度對產品質量的影響被進行了研究。本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑的膠體溶液使用上述的強化和最佳化的參數在20℃，30℃和40℃的溫度被製備。製備的膠體溶液接著被冷凍乾燥。冷凍乾燥的樣品在純水中被再分散，且其穩定性被如前述（圖10）的即時監控。最佳生產溫度被發現是30℃。
比較製劑之研究
結晶阿比特龍乙酸在聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（吲哚美辛，Soluplus）和脫氧膽酸鈉的存在下被濕磨(Wet milled)以產生奈米尺寸的阿比特龍乙酸顆粒。研磨加工使用弗里奇Pulverisette 6儀器(Fritsch Pulverisette 6 instrument)進行。 Si2N3研磨容器的容積為250毫升。使用了25個直徑10毫米的研磨球。研磨速度被設定為500轉。進行五次一小時的研磨。
研磨包含有0.447克阿比特龍乙酸、1.178克吲哚美辛(Soluplus)和0.267克脫氧膽酸鈉於12.5毫升純水(MilliQ water)中的膠體溶液。濕磨過程導致了泡沫狀懸浮液，其被冷凍乾燥以得到固體粉末。
比較濕磨阿比特龍、結晶阿比特龍乙酸與本發明的阿比特龍乙酸錯合物在37℃的溶解性。10毫克阿比特龍乙酸等效樣品被分散在20毫升FaSSIF(禁食）和FeSSIF(餵食)的介質並被和由20奈米的一次性注射過濾器過濾。在濾液中的活性成分含量通過UV-VIS分光光度法測定。
溶解本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑得到的阿比特龍乙酸量比由溶解濕磨樣品得到的阿比特龍乙酸量，在FeSSIF中高了3倍，在FaSSIF中高了9倍(圖11和圖12)。
阿比特龍乙酸的藥物製劑的準備是通過使用聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（吲哚美辛，Soluplus）和脫氧膽酸鈉作為藥用賦形劑而以擠出技術製備。擠出係使用HAAKE™II MiniLab II Micro Compounder (Thermo Scientific)工具進行。
在預混合步驟中，乾燥粉末（重量百分比17.9％的阿比特龍乙酸、重量百分比71.4%的吲哚美辛、重量百分比10.7％的脫氧膽酸鈉SDC）在研缽中被研磨，然後8克粉末混合物被置入擠出機中。擠出是在130℃下用每分鐘20轉(20 rpm)的螺桿速度進行。比較被擠出的阿比特龍乙酸製劑的PAMPA滲透性與水中的、FaSSIF介質中的和FeSSIF介質中的本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑的PAMPA滲透性。阿比特龍乙酸錯合物的PAMPA滲透性在FeSSIF介質中比擠出製劑高2倍(圖13)。
比較溶解度研究
阿比特龍乙酸錯合物製劑和未配製的化合物的視溶解度通過UV-VIS分光光度法在室溫下進行測量。將樣品分散在蒸餾水，得到的分散液以100奈米的一次性注射過濾器過濾。在濾液中的活性成分含量通過UV-VIS分光光度法測定，並計算出溶解度。濾液可含有以100奈米孔徑的過濾器無法濾除的阿比特龍乙酸錯合物粒子。
阿比特龍乙酸錯合物製劑和未配製的化合物的溶解度分別為每毫升0.6毫克(0.6 mg/mL)和小於每毫升0.004毫克(＜0.004毫克/毫升)。
比較體外PAMPA分析
阿比特龍乙酸錯合物製劑的PAMPA滲透性高於0.5×10-6 公分/秒，而未配製的化合物低於0.1×10-6 公分/秒。
膠體溶液在消化道(GI tract)中的穩定性
通過消化道的模擬通道是為了檢測在禁食狀態與進食狀態下，膠體溶液中對於代表消化道的pH值和膽酸濃度變化的任何不穩定性。在模擬中，膠體溶液的光散射性未觀察到明顯變化，表示阿比特龍乙酸錯合物製劑在前述禁食和進食條件下吸收過程的時間窗中是穩定的（圖14）。
比較溶解度測試
結晶阿比特龍乙酸、本發明的成分之物理混合物及阿比特龍乙酸錯合物製劑的溶解度通過UV-VIS分光光度法在37℃測定。 10毫克阿比特龍乙酸等效樣品分散在20毫升FaSSIF介質和FeSSIF介質並通過100奈米的一次性注射過濾器（結晶阿比特龍乙酸，澤珂和物理混合物）或20奈米的一次性注射過濾器（阿比特龍乙酸錯合物）。在濾液中的活性成分含量通過UV-VIS分光光度法測定。
在各個測試條件下，本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑得到的阿比特龍乙酸溶解度表現遠優於從結晶阿比特龍、物理性混合物及澤珂得到的阿比特龍乙酸溶解度（圖15和圖16）。在FaSSIF條件下，0.5小時內由阿比特龍乙酸錯合物製劑溶解出的阿比特龍乙酸量高於35%，而4小時內由澤珂溶解出的量少於4％。在FeSSIF條件下，在0.5小時內由本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑溶解出的阿比特龍量超過90％，而4小時內從澤珂溶解出的阿比特龍乙酸量少於35％。
固體製劑的穩定度
固體（製劑1）的PAMPA滲透性是在不同的條件下儲存後測得。在4℃，室溫或40℃，75％相對濕度儲存3個月後在任何測試的條件下所測量得到的PAMPA滲透性無顯著降低（圖17）。
結構分析
使用環境掃描式電子顯微鏡(FEI Quanta 3D scanning electron microscope)研究阿比特龍乙酸錯合物製劑的表面形態。本發明的錯合物的表面形態相較於以前述方式製備的安慰劑樣品（不含阿比特龍乙酸的製劑）。本發明的阿比特龍乙酸錯合物是由球形顆粒組成的（圖18的B）。在缺乏活性化合物的製劑，所述錯合劑和藥學上可接受的賦形劑不形成球狀顆粒（圖18的A）。
通過使用Bruker Vertex 70 FT-IR光譜儀裝配Bruker Platinum diamond ATR單元和HORIBA JobinYvon的LabRam HR UV-VIS-NIR配備使用785奈米（NIR）雷射二極體的奧林巴斯BXFM free-space microscope進行結構分析。
在一個實施例中，所述錯合物在紅外線光譜的至少569 cm-1 、607 cm-1 、713 cm-1 、797 cm-1 、843 cm-1 、942 cm-1 、973 cm-1 、1030 cm-1 、1103 cm-1 、1148 cm-1 、1195 cm-1 、1241 cm-1 、1333 cm-1 、1371 cm-1 、1421 cm-1 、1441 cm-1 、1477 cm-1 、1336 cm-1 、1734 cm-1 、2858 cm-1 、2928 cm-1 處具有主/特徵吸收峰（圖19）。
在一個較佳的實施例中，所述錯合物在紅外線光譜的至少713 cm-1 、1030 cm-1 、1103 cm-1 、1734 cm-1 處具有主/特徵吸收峰（圖19）。
在一個實施例中，所述錯合物的特徵還在於拉曼光譜的239 cm-1 、 581 cm-1 、701 cm-1 、797 cm-1 、 846 cm-1 、1026 cm-1 、1088 cm-1 、1196 cm-1 、1264 cm-1 、1445 cm-1 、1584 cm-1 、1600 cm-1 、1735 cm-1 處具有主/特徵吸收峰（圖20）。
在一個較佳的實施例中，所述錯合物的特徵更在於拉曼光譜的581 cm-1 、 1026 cm-1 、 1445 cm-1 處具有主/特徵吸收峰（圖20）。
本發明的阿比特龍乙酸錯合物的結構以粉末X射線繞射（XRD）分析（飛利浦PW1050/1870年RTG粉末繞射儀）進行了研究。測量結果顯示阿比特龍乙酸錯合物的XRD為非晶性(Amorphous)（見圖21）。阿比特龍乙酸錯合物和安慰劑樣品的繞射圖特性反射可歸因於樣品支架。
以瓶製劑的粉末
在本發明的阿比特龍乙酸錯合物的瓶（PiB）製劑，50毫克的劑量強度粉末被製備。以下生產參數被用於製造過程： 溶劑 1：                 四氫呋喃(Tetrahydrofuran)； 濃度阿比特龍乙酸 ：       10毫克/毫升； 濃度吲哚美辛 ：            40毫克/毫升； 溶劑2：                純水； 濃度脫氧膽酸鈉 ：          3.5 毫克/毫升； 流速溶液 1 ：              10.0 毫升/分； 流速溶液 2 ：              40.0 毫升/分； 溫度：                    30 ℃； 填入體積：            25毫升； 冷凍時間：            乾冰/丙酮浴中至少30分鐘； 冷凍乾燥時間：     至少36小時。
生產的膠體溶液的阿比特龍乙酸含量在生產及用孔徑0.45微米的過濾器過濾後進行了研究。膠體溶液的活性含量為每毫升2.007毫克，而濾液的阿比特龍乙酸含量被發現是每毫升2.026毫克。該溶液混合物的標準活性成分含量為每毫升2.000毫克。
PiB製劑的質量均勻性的測定：25毫升等分試樣的製備溶液混合物被填充到200毫升的琥珀色玻璃藥瓶。PiB製劑的重量是在冷凍乾燥過程後檢驗。在瓶內的冷凍乾燥粉末的平均質量為0.2773毫克±0.0015毫克。
PiB製劑的含量均勻度的測定：凍乾PiB製劑的含量均勻性被研究。冷凍乾燥粉末溶解在甲醇中。阿比特龍乙酸含量透過高性能液相層析(HPLC)法測定。每個樣本檢測符合AV NMT15標準。
PiB製劑的固體和復原溶液穩定性的測定：阿比特龍乙酸錯合物PiB製劑在生產後與50毫升純水復原和在40℃儲存二星期。復原膠體溶液的穩定性被即時監測以觀測孔徑0.45奈米的過濾器過濾後的膠體溶液的活性含量。濾液的阿比特龍乙酸含量在生產和貯存2週後的一致性良好。復原結果產生同質乳白色膠體溶液且實質上無可見的顆粒。
復原後的膠體溶液在10分鐘內被準備好以進行投藥。復原的溶液在室溫下至少4小時維持穩定。
復原PiB製劑的pH值測定：本發明的阿比特龍乙酸錯合物復原PiB製劑的pH值被進行了研究。每個復原溶液的pH值位於對口服給藥的產品的ICH指南建議的pH值範圍內（圖22）。
PiB製劑水含量的測定：在製備後，以Karl Fischer滴定測定本發明的阿比特龍乙酸錯合物的PiB製劑的水含量（圖23）。
製劑的水含量滿足在各種情況下，相關的ICH指南規定的驗收標準。
復原和投藥50毫克劑量：採用50毫升歐洲藥典標準水(Ph.Eur water)復原本發明的阿比特龍乙酸錯合物的PiB製劑在10分鐘內產生乳白色溶液。此溶液必須被口服給藥。另一個190毫升歐洲藥典標準水被加入瓶中使得總口服給藥體積為240毫升。
復原和投藥100毫克劑量：採用50毫升歐洲藥典標準水(Ph.Eur water)復原本發明的阿比特龍乙酸錯合物的PiB製劑在10分鐘內產生乳白色溶液。此溶液必須被口服給藥。另一個70毫升歐洲藥典標準水被加入瓶中並被口服給藥。給藥應該再使用第二瓶50毫克的效力PiB製劑以重複二次。口服給藥量的總量將是240毫升。
重組和管理為200毫克劑量：採用50毫升歐洲藥典標準水(Ph.Eur water)復原本發明的阿比特龍乙酸錯合物的PiB製劑在10分鐘內產生乳白色溶液。此溶液必須被口服給藥。另一個10毫升歐洲藥典標準水被加入瓶中並被口服給藥。給藥應該再使用另外三瓶50毫克的效力PiB製劑以重複四次。口服給藥量的總量將是240毫升。
復原的本發明阿比特龍乙酸錯合物的PiB製劑進行了測試。不同量的歐洲藥典標準水被加入到PiB製劑以復原冷凍乾燥的粉末。復原的膠體溶液的阿比特龍乙酸含量進行測定。然後將瓶子以10毫升歐洲藥典標準水潤洗一次。潤洗用液體的阿比特龍乙酸含量也進行測定。最後將瓶子用甲醇清洗以完全溶解殘留阿比特龍乙酸。阿比特龍乙酸含量也在此方式下確定（圖24）。在復原體積中的98％以上是阿比特龍乙酸。一次潤洗步驟後小於0.7％阿比特龍乙酸殘留在瓶內。
包含阿比特龍乙酸錯合物的腸溶片劑(Enteric coated tablet containing complex Abiraterone acetate)
冷凍乾燥的本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑通過猛擊粉碎或軋輥壓制以獲得具有足夠流動性的粉末。粉狀阿比特龍乙酸錯合物製劑的粒徑為160-320微米之間。粒化的阿比特龍乙酸錯合物製劑接著與做為填充劑的乳糖一水合物及微晶纖維素、作為崩解劑的交聯羧鈉和做為吸收支持劑的脫氧膽酸鈉混合（圖25）。
含有本發明的粉狀阿比特龍乙酸錯合物製劑的粉末混合物被壓制成50毫克劑量強度的錠劑。在人工腸液中阿比特龍乙酸錯合物製劑的片劑崩解時間小於5分鐘。含阿比特龍乙酸錯合物製劑的片劑核心塗覆有以甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯為基礎的陰離子共聚物。
體內藥物動力學(In-vivo pharmacokinetics)
動物體內藥物動力學(In-vivo PK test in animals)
給藥50毫克澤珂(Zytiga)予小獵兔犬，在禁食和進食（高脂肪）態兩種情況迅速吸收，但是，血藥濃度(Cmax )和血藥面積(AUCINF )值在禁食狀態是在進食（高脂肪）狀態的5倍（圖26和圖27）。以下的阿比特龍乙酸錯合物製劑的口服給藥在禁食和進食（高脂肪）狀態的小獵兔犬的最大血漿阿比特龍濃度在0.5小時被檢測到，表示製劑中的活性成分立即被吸收。在血漿濃度未觀察到顯著差異，當化合物在禁食或在進食（高脂肪）的狀態被施用（圖27）。曲線計算得到的AUCINF 和Cmax 值顯露出明顯高暴露的本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑相較於澤珂在進食與禁食狀態，伴隨完全消去澤珂所具有的正食物效應（圖28）。
健康男性體內的藥物動力學(Pharmacokinetics in healthy man)
於十個45和65歲之間健康男性志願者參與的臨床藥代動力學研究，200毫克阿比特龍錯合物製劑是在禁食和進食狀態下口服給藥。在0.5小時檢測到最大血漿阿比特龍濃度表示由本發明的阿比特龍錯合物製劑中的阿比特龍乙酸被立即吸收。在進食狀態下的血藥濃度相較於禁食狀態沒有觀察到顯著增加，事實上，血藥濃度在進食狀態下的早期時間點較低，當4個小時的時間點後血藥濃度幾乎相同（圖29）。從曲線計算得到的AUCINF 和Cmax 值和曝露變化性和食物效應由藥物動力學參數計算得到和1000毫克澤珂的公佈的臨床藥物動力學數據進行比較（圖30）。在禁食狀態，200毫克劑量之本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑的AUC值是1000毫克劑量的澤珂的80％，因此，使用本發明的阿比特龍乙酸錯合物製劑可能使使用劑量明顯降低。此外，非常大的正食物效應被消除，表示澤珂需空腹服用的要求被消除。暴露變化性也顯著減少。消除半衰期相同於公佈的澤珂的數據(EMEA Assessment Report For Zytiga (abiraterone))。
雖然本發明以前述之實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明。在不脫離本發明之精神和範圍內，所為之更動與潤飾，均屬本發明之專利保護範圍。關於本發明所界定之保護範圍請參考所附之申請專利範圍。
無
圖1為錯合劑篩選用於製劑以達到選擇具有順時分散性的製劑。 圖2為比較由不同藥用可接受賦型劑組成的阿比特龍乙酸錯合物製劑圖3為比較含有不同吲哚美辛與脫氧膽酸鈉比例的阿比特龍乙酸錯合物的再分散性、穩定性測試與PAMPA分析。 圖4為比較含有不同吲哚美辛與脫氧膽酸鈉比例的阿比特龍乙酸錯合物的PAMPA分析。 圖5為用於製造本發明之阿比特龍乙酸錯合物製劑的膠體溶液的溶液成份。 圖6為流速比對再分散製劑的外觀與穩定性的影響。 圖7為以不同流速比製備的再分散阿比特龍乙酸錯合物製劑的穩定性。 圖8為選定製劑的初合成膠體溶液與再分散錯合物的粒徑分布。 圖9為以強化製程流速製備的再分散阿比特龍乙酸錯合物製劑的穩定性。 圖10為製備溫度對阿比特龍乙酸錯合物製劑的品質的影響。 圖11為溼磨阿比特龍乙酸與阿比特龍乙酸錯合物在FaSSIF介質中的溶解性質。 圖12為溼磨阿比特龍乙酸與阿比特龍乙酸錯合物在FeSSIF介質中的溶解性質。 圖13為擠出的阿比特龍乙酸製劑與本發明的阿比特龍乙酸錯合物的PAMPA滲透性。 圖14為膠體溶液於模擬進食與禁食狀態(模擬消化道)的穩定性。 圖15為結晶阿比特龍乙酸、物理混合物、澤珂及阿比特龍乙酸錯合物在FaSSIF介質中的溶解性質。 圖16為結晶阿比特龍乙酸、物理混合物、澤珂及阿比特龍乙酸錯合物在FeSSIF介質中的溶解性質。 圖17為儲存於不同條件的固體製劑穩定度以測量再分散於蒸餾水的PAMPA滲透率的方式檢測。 圖18為關於根據本發明之阿比特龍乙酸錯合物的掃描式電子顯微鏡(SEM)影像(B:本發明的錯合物包含阿比特龍乙酸、聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(吲哚美辛)及脫氧膽酸鈉，及製備時無阿比特龍乙酸的安慰劑(A))。 圖19為結晶阿比特龍乙酸(A)、阿比特龍乙酸錯合物(B)、安慰劑(C)、聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(吲哚美辛)(D)及脫氧膽酸鈉(E)的紅外線光譜(ATR spectra)。 圖20為結晶阿比特龍乙酸(A)、阿比特龍乙酸錯合物(B)、安慰劑(C)、聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(吲哚美辛)(D)及脫氧膽酸鈉(E)的拉曼光譜(Raman spectra)。 圖21為結晶阿比特龍乙酸、安慰劑及阿比特龍乙酸錯合物的粉末X光繞射圖。 圖22為阿比特龍乙酸錯合物製劑的復原溶液的pH值。 圖23為PiB製劑製備完成時的含水量。 圖24為PiB製劑復原後的阿比特龍乙酸含量。 圖25為阿比特龍乙酸錯合物錠劑的成分。 圖26為小獵兔犬口服澤珂後的阿比特龍血藥濃度(N=4，劑量：50毫克)。 圖27為小獵兔犬口服阿比特龍乙酸錯合物後的阿比特龍血藥濃度(N=4，劑量：50毫克)。 圖28為小獵兔犬口服(a)澤珂(b)阿比特龍乙酸錯合物製劑後的藥物動力學參數(N=4，劑量：50毫克)。 圖29為10位健康男性自願者在進食狀態與禁食狀態口服200毫克本發明之阿比特龍乙酸錯合物製劑後的阿比特龍血藥濃度。 圖30為口服1000毫克澤珂(EMEA Assessment Report For Zytiga (abiraterone), Acharya et al., 2012 and Attard et al., 2008.)或10位健康男性自願者在進食狀態與禁食狀態口服200毫克阿比特龍乙酸錯合物製劑後的藥物動力學參數。

Claims (19)

  1. 一種具有提高的物理化學特性及強化的生物效能的穩定的錯合物，包含：a)活化的阿比特龍乙酸化合物或包含阿比特龍乙酸的活化的化合物組合；b)至少一錯合劑，係選自由單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯、聚乙二醇單酯及聚乙二醇二酯組成的聚乙二醇化甘油酯(Polyethylene glycol glycerides composed of mono-, di- and triglycerides and mono- and diesters of polyethylene glycol)、羥丙基纖維素(Hydroxypropylcellulose)、泊洛沙姆(Poloxamers)、乙烯基吡咯烷酮－乙酸乙烯酯共聚物(Vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer)、聚乙二醇(Polyethylene glycol)、聚(2-乙基-2-噁唑啉)(Poly(2-ethyl-2-oxazoline))、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、基於環氧乙烷及環氧丙烷之嵌段共聚物(Block copolymers based on ethylene oxide and propylene oxide)、聚馬來酸/甲基乙烯基醚(Poly(maleic acid/methyl vinyl ether))、聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer)、聚乙二醇十五羥基硬脂酸酯(Polyoxyl 15 hydroxystearate)、環氧乙烷/環氧丙烷之嵌段共聚物(Eylene oxide/propylene oxide block copolymer)、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(Polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer)及d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(d-alpha tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)；以及c)可選擇性的加入一藥用可接受的賦形劑；其中該錯合物的粒徑小於600奈米，且該錯合物具有至少一以下之特性：在生理相關介質中可瞬時再分散；溶解速率增加；以固體形式以及膠體溶液與/或分散液穩定存在；水中視溶度至少每毫升0.6毫克(0.6 mg/mL)；於固體形式下，X射線圖譜表現出非晶質特性；當被分散在蒸餾水中時，平行人工膜滲透模型滲透性為至少0.5×10-6 公分/秒，且維持至少三個月不會下降；無正食物影響性(進食後小腸腸液(FeSSIF)對禁食後小腸腸液(FaSSIF)比值小於1.25)而可大幅降低使用劑量及不需於空腹時服用；以及暴露變化性明顯低於澤珂(Zytiga)。
  2. 如請求項1之錯合物，其中該錯合物的粒徑介於50奈米與600奈米之間。
  3. 如請求項1之錯合物，其中該錯合物的粒徑介於100奈米與500奈米之間。
  4. 如請求項1至3之錯合物，其中a)該錯合劑係選自由聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物所構成之群組；以及b)該賦形劑為脫氧膽酸鈉。
  5. 如請求項1至3之錯合物，其中該錯合物組成成分為a)重量百分濃度5~40%的阿比特龍乙酸；b)重量百分濃度5~80%的聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；以及c)重量百分濃度0.1~50%的脫氧膽酸鈉。
  6. 如請求項4之錯合物，其中該錯合物組成成分為a)重量百分濃度5~40%的阿比特龍乙酸；b)重量百分濃度5~80%的聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；以及c)重量百分濃度0.1~50%的脫氧膽酸鈉。
  7. 如請求項1至3之錯合物，其中該錯合物包含作為活性成分的阿比特龍乙酸及額外的至少一活性成分，額外的該至少一活性成分係選自利福平(Rifampicin)、培尼皮質酮/培尼皮質醇(Prednisone/Prednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、克康那唑(Ketoconazole)、庚酸睪固酮(Testosterone Enanthate)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、右美沙芬的氫溴酸鹽(Dextromethorphan hydrobromide)、右美沙芬(Dexamethasone)、依美西坦(Exemestane)、戈舍瑞林(Goserelin)、地加瑞克(Degarelix)、维利帕尼(Veliparib)、多韋替尼(Dovitinib)、亮丙瑞林(Leuprolide)、阿立塞替(Alisertib)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡巴利他索(Cabazitaxel)、達沙替尼(Dasatinib)、醣皮質素(Glucocorticoid)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、度他雄胺(Dutasteride)、羥氯喹(Hydroxychloroquine)、易普利姆瑪(Ipilimumab)、二甲雙胍(Metformin)、舒尼替尼(Sunitinib)、Selinexor、依维莫司(Everolimus)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、他莫昔芬(Tamoxifen)及其所構成之群組。
  8. 如請求項4之錯合物，其中該錯合物包含作為活性成分的阿比特龍乙酸及額外的至少一活性成分，額外的該至少一活性成分係選自利福平(Rifampicin)、培尼皮質酮/培尼皮質醇(Prednisone/Prednisolone)、地塞米松(Dexamethasone)、克康那唑(Ketoconazole)、庚酸睪固酮(Testosterone Enanthate)、恩雜魯胺(Enzalutamide)、右美沙芬的氫溴酸鹽(Dextromethorphan hydrobromide)、右美沙芬(Dexamethasone)、依美西坦(Exemestane)、戈舍瑞林(Goserelin)、地加瑞克(Degarelix)、维利帕尼(Veliparib)、多韋替尼(Dovitinib)、亮丙瑞林(Leuprolide)、阿立塞替(Alisertib)、卡博替尼(Cabozantinib)、卡巴利他索(Cabazitaxel)、達沙替尼(Dasatinib)、醣皮質素(Glucocorticoid)、歐洲紫杉醇(Docetaxel)、度他雄胺(Dutasteride)、羥氯喹(Hydroxychloroquine)、易普利姆瑪(Ipilimumab)、二甲雙胍(Metformin)、舒尼替尼(Sunitinib)、Selinexor、依维莫司(Everolimus)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、他莫昔芬(Tamoxifen)及其所構成之群組。
  9. 如請求項1至3之穩定的錯合物，包含：阿比特龍乙酸，或包含阿比特龍乙酸的活化的化合物組合；作為該錯合劑的聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；作為該賦形劑的脫氧膽酸鈉。
  10. 如請求項1至3之穩定的錯合物，包含：a)阿比特龍乙酸；b)作為該錯合劑的聚乙烯基己内醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；以及c)作為該賦形劑的脫氧膽酸鈉；其中該錯合物特徵在於該錯合物之紅外線吸收光譜至少在569 cm-1 、607 cm-1 、713 cm-1 、797 cm-1 、843 cm-1 、942 cm-1 、973 cm-1 、1030 cm-1 、1103 cm-1 、1148 cm-1 、1195 cm-1 、1241 cm-1 、1333 cm-1 、1371 cm-1 、1421 cm-1 、1441 cm-1 、1477 cm-1 、1336 cm-1 、1734 cm-1 、2858 cm-1 、2928 cm-1 處具有主/特徵吸收峰；以及該錯合物特徵在於該錯合物之拉曼光譜至少在239 cm-1 、581 cm-1 、701 cm-1 、797 cm-1 、846 cm-1 、1026 cm-1 、1088 cm-1 、1196 cm-1 、1264 cm-1 、1445 cm-1 、1584 cm-1 、1600 cm-1 、1735 cm-1 處具有主/特徵吸收峰。
  11. 一種如請求項1至3之穩定的錯合物的製備方法，該製備方法包含混合含有該活性成分、該至少一錯合劑、選擇性的一或多種位於一藥用可接受的溶劑中的藥用可接受的賦形劑之一溶液及選擇性包含至少一藥用可接受的賦形劑的一水溶液的步驟。
  12. 如請求項11之製備方法，其中該製備方法於一連續流動式反應器中進行。
  13. 如請求項12之製備方法，其中該連續流動式反應器為一微流反應器。
  14. 如請求項11之製備方法，其中該藥用可接受的溶劑係選自甲醇(Methanol)、乙醇(Ethanol)、異丙醇(Isopropanol)、正丙醇(n-Propanol)、丙酮(Acetone)、乙腈(Acetonitrile)、二甲基亞碸(Dimethyl-sulfoxide)、四氫呋喃(Tetrahydrofuran)及其所構成之群組，該藥用可接受的溶劑較佳為四氫呋喃。
  15. 如請求項11之製備方法，其中該些溶劑彼此互溶，以及該水溶劑於混合該溶液及該水溶液形成的一最後溶液中的重量百分比為0.1~99.9%。
  16. 一種醫藥品組成物，包含如請求項1至3之穩定的錯合物以及一藥用可接受的載體。
  17. 如請求項16之醫藥品組成物，其中該醫藥品組成物適於經口服、肺臟、直腸、結腸、注射、蛛網膜下腔、陰道內、腹膜內、眼睛、耳、局部、頰、鼻或外用給藥，該醫藥品組成物較佳係適於經口服給藥。
  18. 如請求項1至3之錯合物用於製造一種藥物，該藥物用於治療轉移性前列腺癌、早期前列腺癌及晚期乳癌。
  19. 如請求項18之錯合物，用於治療轉移性前列腺癌、早期前列腺癌及晚期乳癌。
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