CN102321142A - 一种醋酸阿比特龙晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种前列腺癌治疗药物醋酸阿比特龙的新晶型及其制备方法，以及含有该新晶型的药物组合物和该新晶型在制造治疗前列腺癌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及前列腺癌治疗药物醋酸阿比特龙的一种新晶型及其制备方法，以及这种新晶型的药物组合物和其在治疗前列腺癌中的应用。
背景技术
醋酸阿比特龙（abiraterone
acetate），化学名为：(3β)-17-(3-吡啶基)-雄甾-5,16-二烯-3-醇醋酸酯，结构如式I所示，
醋酸阿比特龙在体内可转化为阿比特龙，阿比特龙是一种细胞色素氧化酶P450 (CYP450)c17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶——CYP450c17而降低雄激素水平，因此，阿比特龙不仅对睾丸还对身体其他部位如肾上腺等产生的雄激素都有抑制作用。
雄激素对前列腺癌细胞的生长有促进作用，目前，晚期前列腺癌患者一般首选包括药物和手术在内的去势治疗方法来减少睾丸合成雄激素，但这种治疗无法抑制身体其他部位产生雄激素。美国FDA于2011年4月批准醋酸阿比特龙用于晚期前列腺癌的治疗。由于醋酸阿比特龙属于内分泌治疗，能同时抑制睾丸和身体其他部位产生的雄激素，因此相对于目前的常规治疗，其具有更好的疗效，更低的副作用，开创了抗雄激素治疗的新领域。
醋酸阿比特龙属水难溶性化合物，其上市剂型为片剂，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。醋酸阿比特龙具有多晶现象，文献CN101768199公开了醋酸阿比特龙A、B、C、D四种晶型及其制备方法。
晶型A的特征为其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.860°、12.060°、15.120°、15.920°、18.400°、18.940°、19.700°、21.700°、22.460°、23.500°、25.380°、27.580°的位置对应有特征衍射峰。其制备方法为将醋酸阿比特龙溶解于乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂、乙醇与正己烷的混合溶剂或乙醇与水的混合溶剂中的任意一种，过滤，滤液室温放置析晶。
晶型B的特征为其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.940°、9.640°、12.140°、14.880°、15.120°、16.000°、17.640°、18.460°、21.840°、22.500°、23.100°、29.600°的位置对应有特征衍射峰。其制备方法为将醋酸阿比特龙加热溶解于乙酸乙酯或丙酮中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
晶型C的特征为其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.960°、9.580°、12.140°、12.680°、14.920°、15.940°、17.280°、18.360°、19.000°、19.860°、21.820°、22.040°、22.400°、23.160°、23.460°、23.760°、25.420°、26.900°、27.520°、29.460°、30.000°的位置对应有特征衍射峰。其制备方法为将醋酸阿比特龙加热溶解于异丙醇中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
晶型D的特征为其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.860°、12.040°、14.800°、15.100°、15.920°、17.580°、18.400°、19.100°、19.740°、21.680°、22.380°、23.500°、29.500°、36.780°的位置对应有特征衍射峰。其制备方法为将醋酸阿比特龙加热溶解于乙腈中，趁热过滤，滤液室温放置析晶。
本发明人在对醋酸阿比特龙晶型的研究过程中，惊喜的发现了醋酸阿比特龙的另一种新晶型，它具有明显区别于现有晶型的X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适用于多种制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种醋酸阿比特龙新晶型。该晶型被定义为醋酸阿比特龙晶型E，该晶型E的制备工艺简便、化学稳定性好，实用性强，适用于多种制剂。
为实现本发明的，本发明提供的醋酸阿比特龙晶型E，其X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值约为9.5°、12.6°、14.9°、15.2°、17.3°、18.4°、19.0°、24.4°、26.0°、36.9°等的位置对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的醋酸阿比特龙晶型E的X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.8°、9.5°、12.1°、12.6°、14.9°、15.2°、16.0°、17.3°、18.4°、19.0°、19.8°、21.8°、22.5°、23.1°、23.5°、24.4°、25.5°、26.0°、26.9°、27.6°、30.0°、36.9°、41.8°、42.9°等的位置对应有衍射峰。
上述中的术语“约”可定义为+0.1的范围。
在一具体实施方案中，本发明的醋酸阿比特龙晶型E具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。
本发明的醋酸阿比特龙晶型E含量(质量含量)一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。
本发明的醋酸阿比特龙晶型E的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经日本岛津XRD-6000型X-射线衍射仪的CuKα源(α = 1.5406Å)测定完成的。“环境温度”一般是0～40℃；“环境湿度”一般是30%～80%的相对湿度。
本发明所述的醋酸阿比特龙晶型E代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图中。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差一般为±0.1°。
本发明的另一目的在于提供了一种醋酸阿比特龙晶型E的制备方法，该方法包括：将醋酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，在搅拌下析晶，分离。
考虑到醋酸阿比特龙现有晶型制备方法均为放置析晶，未进行搅拌，而搅拌是形成不同晶核的关键因素之一，因此，本发明人在研究醋酸阿比特龙多晶时引入了搅拌条件，惊喜的发现醋酸阿比特龙在搅拌下析晶能稳定制得晶型E。醋酸阿比特龙可按WO95/09178中公开的方法制备。
在一具体实施方案中，本发明的醋酸阿比特龙晶型E的制备方法，包括以下步骤：
(a) 将醋酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，其中，适宜的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃等或它们的混合物，优选甲醇、乙醇或乙腈，溶解温度一般为0℃到溶剂沸点；
(b) 搅拌下，冷却析晶或加入不良溶剂析晶；
(c) 分离，包括过滤或离心收集析出的固体；
(d) 可选的，将所分离的固体进行干燥，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在上述具体实施方案的方法中，其中所述的搅拌，其搅拌速度一般为5~500转/分，优选50~400转/分，更优选50~250转/分；所述的冷却析晶，其冷却终点温度一般比溶解温度低10℃以上，优选低30℃以上，更优选低50℃以上；所述的不良溶剂是指在常温下对醋酸阿比特龙溶解性不好的溶剂且能与溶解醋酸阿比特龙的适宜溶剂混溶，优选水；加料方式可以为将不良溶剂加入到醋酸阿比特龙溶液中，也可以将醋酸阿比特龙溶液加入到不良溶剂中；在这里，冷却析晶和加入不良溶剂析晶可分别单独使用，也可以组合使用；
在一优选具体实施方案中，本发明的醋酸阿比特龙晶型E的制备方法，包括：
(a) 将醋酸阿比特龙溶于甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合物，溶解温度一般为0℃到溶剂沸点，优选40℃至溶剂沸点；
(b) 搅拌下，其中，搅拌速度为50~400转/分，优选50~250转/分，冷却析晶，其中，冷却终点温度比溶解温度低30℃以上，优选低50℃以上；
(c) 通过过滤或离心分离并收集析出的固体；
(d) 可选的，将所分离的固体进行干燥，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在另一优选具体实施方案中，本发明的醋酸阿比特龙晶型E的制备方法，包括：
(a) 将醋酸阿比特龙溶于甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合物，溶解温度一般为0℃到溶剂沸点，优选20～40℃；
(b) 搅拌下，其中，搅拌速度为50~400转/分，优选50~250转/分，加入不良溶剂水；
(c) 通过过滤或离心分离并收集析出的固体；
(d) 可选的，将所分离的固体进行干燥，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在上述方法中，步骤b中，所说的加入不良溶剂水，其加料方式可以为将不良溶剂加入到醋酸阿比特龙溶液中，也可以将醋酸阿比特龙溶液加入到不良溶剂中，没有特别限制。
在又一优选具体实施方案中，本发明的醋酸阿比特龙晶型E的制备方法，包括：
(a) 将醋酸阿比特龙溶于甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合物，溶解温度一般为0℃到溶剂沸点，优选40℃至溶剂沸点；
(b) 搅拌下，其中，搅拌速度为50~400转/分，优选50~250转/分，加入不良溶剂水，冷却析晶，其中，冷却终点温度比溶解温度低30℃以上，优选低50℃以上；
(c) 通过过滤或离心分离并收集析出的固体；
(d) 可选的，将所分离的固体进行干燥，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在上述方法中，步骤b中，所说的加入不良溶剂水，其加料方式可以为将不良溶剂加入到醋酸阿比特龙溶液中，也可以将醋酸阿比特龙溶液加入到不良溶剂中，没有特别限制。
实验表明，本发明提供的醋酸阿比特龙晶型E物理化学性质稳定，适于长期贮存。
本发明的再一目的在于提供了醋酸阿比特龙晶型E用于制造抗肿瘤药物的用途。所述肿瘤优选前列腺癌。
优选地，本发明的醋酸阿比特龙晶型E的在制造治疗前列腺癌药物中的应用。
本发明的又一目的在于提供了含有醋酸阿比特龙晶型E的药物组合物。
为了实现该目的，本发明的醋酸阿比特龙药物组合物，包含有效治疗量的醋酸阿比特龙晶型E和药用辅料。
本发明的醋酸阿比特龙的药物组合物制备方法，一般是将治疗有效量的醋酸阿比特龙晶型E与一种或多种药用辅料混合制成药物组合物或制剂，该药物组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
上述药物、组合物或制剂主要用于治疗雄激素相关的疾病，其中优选前列腺癌。
上述组合物或制剂的剂型优选胶囊、片剂、颗粒剂、可饮用混悬剂等固体口服制剂，其中更优选片剂和胶囊。可以按照制备固体口服制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物。如片剂可采用湿法制粒压片、粉末直接压片等方式制备，胶囊可采用粉末直接装胶囊、湿法制粒装胶囊等方式制备。
上述组合物或制剂的给药量根据病情严重性、患者的年龄、体重等进行调节，在每天50mg至2g之间变化，一次或多次给药。
本发明的药物组合物优选的固体口服制剂可含有常用的赋形剂，诸如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，必要时可进行包衣。
所述的填充剂一般包括微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、磷酸氢钙、硫酸钙等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉。
所述的崩解剂一般包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、碳酸氢钠等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠。
所述的润滑剂一般包括滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕榈酸、硅酸铝、硬脂酰胺、滑石粉、固体乙二醇、二氧化硅。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、镁硬脂酸钙。
所述的粘合剂一般包括聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用。其中优选聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素。
如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如表面活性剂(如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80等)、着色剂(如红氧化铁、黄氧化铁、紫氧化铁、二氧化钛等)、防腐剂(如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾等)，抗氧剂(如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、二叔丁羟基甲苯等)，增味剂(如芳香油、甜菊甙、阿斯巴坦等)等。
上述组合物或制剂中还可包含其他适宜的活性成份。
经实验证明，本发明提供的含有醋酸阿比特龙晶型E的制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与活性。
本发明提供的醋酸阿比特龙晶型E明显区别于现有晶型（A、B、C、D），是醋酸阿比特龙的一种新的晶体形态，其具有简便的制备方法，良好的稳定性和制剂适应性等优点，具有工业化实用性。
附图说明
图1是醋酸阿比特龙晶型E的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
1
醋酸阿比特龙晶型E的制备
在100ml反应瓶中，加醋酸阿比特龙10g，乙腈50ml，升温至回流使其溶解完全，在140~150转/分的搅拌速度下，冷却到10℃以下析晶，过滤，所得固体减压干燥，得醋酸阿比特龙晶型E。所测的X-射线粉末衍射图谱见图1，其测量值如下表（取相对强度取值大于等于7%的峰），
| d 值 | 2θ 值 | 相对强度（ % ） |
| 15.12 | 5.8° | 31 |
| 9.28 | 9.5° | 7 |
| 7.31 | 12.1° | 48 |
| 7.01 | 12.6° | 7 |
| 5.95 | 14.9° | 66 |
| 5.84 | 15.2° | 62 |
| 5.54 | 16.0° | 50 |
| 5.13 | 17.3° | 17 |
| 4.81 | 18.4° | 100 |
| 4.66 | 19.0° | 65 |
| 4.48 | 19.8° | 21 |
| 4.07 | 21.8° | 46 |
| 3.95 | 22.5° | 30 |
| 3.85 | 23.1° | 40 |
| 3.78 | 23.5° | 10 |
| 3.65 | 24.4° | 10 |
| 3.50 | 25.5° | 14 |
| 3.42 | 26.0° | 7 |
| 3.31 | 26.9° | 8 |
| 3.23 | 27.6° | 23 |
| 2.98 | 30.0° | 9 |
| 2.43 | 36.9° | 8 |
| 2.16 | 41.8° | 12 |
| 2.11 | 42.9° | 7 |
实施例
2
醋酸阿比特龙晶型E的制备
在500ml反应瓶中，加醋酸阿比特龙5g，甲醇80ml，在30~35℃下使产品溶解完全，在50~60转/分的搅拌速度下，加入水160ml，析晶，过滤，所得固体减压干燥，得醋酸阿比特龙晶型E。
实施例
3
醋酸阿比特龙晶型E的制备
在100ml反应瓶中，加醋酸阿比特龙10g，乙醇50ml，升温至回流使产品溶解完全，在190~250转/分的搅拌速度下，冷却到0℃以下析晶，过滤，得醋酸阿比特龙晶型E。
实施例
4
醋酸阿比特龙晶型E的制备
在250ml反应瓶中，加醋酸阿比特龙5g，乙腈30ml， 加热回流使产品溶解完全，在120~130转/分的搅拌速度下，加入水90ml，冷却到10℃以下析晶，过滤，所得固体干燥得醋酸阿比特龙晶型E。
实施例
5
含醋酸阿比特龙晶型E片剂的制备
制备1000片的处方，每片含有250mg的剂量：
| 阿比特龙晶型E …………………………………………………… | 250g |
| 乳糖 ………………………………………………………………… | 300g |
| 微晶纤维素 ………………………………………………………… | 109g |
| 交联羧甲基纤维素钠 ……………………………………………… | 2g |
| 聚乙烯吡咯烷酮 …………………………………………………… | 2g |
| 十二烷基硫酸钠 …………………………………………………… | 0.5g |
| 硬脂酸镁 …………………………………………………………… | 1g |
| 微粉硅胶 …………………………………………………………… | 1g |
制备方法：取原辅料，过80目筛备用，配制聚乙烯吡咯烷酮3%的水溶液，作为粘合剂备用，按处方量称取主药、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠内加部分混合均匀，加入粘合剂制软材，过20目筛制粒，干燥后，过20目筛整粒，加入十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠外加部分、硬脂酸镁和微粉硅胶混匀，按半成品含量调节片重压片，即得。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是，应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在本发明的权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，也属于本发明的范围。
Claims (10)
1.醋酸阿比特龙的晶型E，其特征在于其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为9.5°、12.6°、14.9°、15.2°、17.3°、18.4°、19.0°、24.4°、26.0°、36.9°的位置对应有特征衍射峰。
2.如权利要求1的晶型，其X-射线粉末衍射图谱还在2θ值约为5.8°、12.1°、16.0°、19.8°、21.8°、22.5°、23.1°、23.5°、25.5°、26.9°、27.6°、30.0°、41.8°、42.9°的位置对应有特征衍射峰。
3.如权利要求1~2任一所述的晶型，其特征在于其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
4.如权利要求1~2任一所述的晶型, 其质量含量大于70%，优选大于80%，更优选大于90%。
5.一种醋酸阿比特龙晶型E的制备方法，该方法包括：将醋酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中，在搅拌下析晶，分离。
6.如权利要求5所述的方法，进一步包括：
(a) 将醋酸阿比特龙溶于适宜的溶剂中；
(b) 搅拌下，冷却析晶或加入不良溶剂析晶；
(c) 分离析出的固体；
(d) 可选的，将所分离的固体进行干燥。
7.如权利要求6所述的方法，其中，步骤(a)中适宜的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃或它们的混合物；步骤(b)中的搅拌速度为5~500转/分，优选50~400转/分，更优选50~250转/分；所述的不良溶剂为水。
8.如权利要求7所述的方法，所说的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合物；所说的搅拌速度为50~250转/分。
9.一种阿比特龙药物组合物，含权利要求1~4所述的醋酸阿比特龙晶型E和药用辅料。
10.权利要求1~4所述的醋酸阿比特龙晶型E在制造治疗前列腺癌药物中的应。
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