CN108101953A - 改进的醋酸阿比特龙制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种改进的醋酸阿比特龙制备方法，具体地本发明提供的方法将醋酸阿比特龙粗品溶于有机溶剂，然后重结晶获得醋酸阿比特龙精制品。本发明的方法可以高效的制备高纯度醋酸阿比特龙，工艺简单稳定，可操作性强。使用本发明的方法制备的高纯度醋酸阿比特龙纯度高、杂质含量低，可以作为制药原料使用。

Description

改进的醋酸阿比特龙制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种改进的醋酸阿比特龙制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂，通过减少体内雄激素产生，用作治疗晚期前列腺癌，其结构如下：

醋酸阿比特龙于2011年4月28日美国食品药品管理局(FDA)批准其作为治疗晚期前列腺癌的药物的应用，与泼尼松联用后，可以用于治疗接受过紫杉醇化疗的方案但并无疗效的转移性前列腺癌患者。

现有技术中，醋酸阿比特龙的合成方法包括：

专利文献WO93/20097中通过醋酸去氢表雄酮首先制备成三氟甲磺酸酯，然后再与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制得目标产物。该路线主要的缺陷是副产物多、收率较低，而且起始原料一直存在反应的体系中，最终需要通过柱色谱分离将其除去。

中国专利文献CN101044155A中公开了一种重结晶法纯化醋酸阿比特龙的方法，大概步骤如下：向醋酸阿比特龙粗品中加入甲磺酸形成有机盐，然后将有机盐沉淀从反应液中分离出来。该方法经重结晶后，醋酸阿比特龙的收率仅为60％左右，同时纯度也仅达到85％左右。

现有的醋酸阿比特龙的制备方法，一般步骤较长，目标产品的收率和纯度较低，因而生产成本较高，不适合工业化生产。因此，本领域的技术人员致力于开发一种适用于工业化生产，操作简单的醋酸阿比特龙制备工艺。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种改进的醋酸阿比特龙制备方法。

为实现上述目的，本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，所述方法包括步骤：

将醋酸阿比特龙粗品(HPLC纯度≤97％)溶于有机溶剂，然后重结晶获得醋酸阿比特龙精制品。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

(1)将醋酸阿比特龙粗品(HPLC纯度≤96％)溶于有机溶剂中，加入活性炭回流；然后使用预装酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤；

(2)向步骤(1)获得的滤液中加入去离子水，冷却搅拌析晶，过滤干燥后获得所述醋酸阿比特龙精制品。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自下组的一种或多种：乙醇、乙腈、甲醇、丙酮、和乙酸乙酯。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述有机溶剂选自下组的一种或多种：乙醇、乙腈、和甲醇。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述酯化改性微晶纤维素为月桂酸酯化改性微晶纤维素，或硬脂酸酯化改性微晶纤维素。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述活性炭的用量为所述醋酸阿比特龙粗品质量的1～10％；优选为3～5％。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述酯化改性微晶纤维素填料的用量为所述醋酸阿比特龙粗品质量的1～50％；优选为10～30％。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述去离子水的用量为所述有机溶剂的体积的0.7～1.5倍；优选为0.8～1.2倍。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，控制冷却搅拌析晶的温度为0～10℃；优选为0～5℃。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，过滤完成后，使用冷水洗涤至少1～2次。

本发明的第二方面，提供了一种醋酸阿比特龙原料药，所述醋酸阿比特龙原料药包括使用本发明第一方面所述的方法制备的醋酸阿比特龙。

在另一优选例中，所述醋酸阿比特龙原料药的HPLC纯度≥99.8％。

技术效果

本发明的方法可以高效的制备高纯度醋酸阿比特龙，工艺简单稳定，可操作性强。使用本发明的方法制备的高纯度醋酸阿比特龙纯度高、杂质含量低，可以作为制药原料使用。

附图说明

图1是本发明的一个较佳实施例的醋酸阿比特龙精制品的HPLC检测图谱。

具体实施方式

本发明提供了一种对醋酸阿比特龙粗品进行精制的方法，可以将HPLC纯度较低的醋酸阿比特龙粗品(HPLC纯度约为95％)纯化为高纯度的醋酸阿比特龙精制品，所获得的醋酸阿比特龙精制品中，单一杂质含量远低于0.1％。本发明提供的醋酸阿比特龙精制工艺，操作简单、稳定性强，且收率较高，因而完全可以应用于高纯度醋酸阿比特龙的工业化生产。

在描述本发明之前，应当理解本发明不限于所述的具体方法和实验条件，因为这类方法和条件可以变动。还应当理解本文所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的，本发明的范围将仅由所附的权利要求书限制。

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处例举优选的方法和材料。

本发明提供的改进的醋酸阿比特龙制备方法中，首先使用有机溶剂溶解醋酸阿比特龙粗品，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂，去除色素和部分杂质，然后使用预装月桂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤，去除大部分的杂质；然后加入不良溶剂进行结晶，即可获得高纯度的醋酸阿比特龙精制品。本发明中，使用常规的层析柱即可，如高径比为5～10：1的玻璃层析柱。

本发明中，月桂酸酯化改性的微晶纤维素的制备方法如下：

将微晶纤维素与月桂酸乙醇溶液(质量浓度约15％)混合，微晶纤维素与月桂酸乙醇溶液的用量比为40g/L。在100℃反应120分钟，然后过滤，用无水乙醇离心洗涤，干燥后得到月桂酸酯化改性的微晶纤维素。

实验结果表明，使用活性炭和预装月桂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱对醋酸阿比特龙粗品中的杂质进行吸附，可以有效去除杂质和色素，获得高纯度的白色醋酸阿比特龙精制品。

实验发现，使用不同的溶剂溶解醋酸阿比特龙粗品，对杂质吸附效果和目标产物收率均有较大影响。其中，使用乙腈和乙醇作为溶剂时，杂质吸附效果较好，且目标产物收率也较高；使用丙酮作为溶剂时，虽然收率较高，但是杂质吸附效果较差，很难通过一步结晶即获得高纯度的醋酸阿比特龙。考虑到工艺成本，因此优选乙醇作为溶剂。

采用硬脂酸酯化的微晶纤维素对杂质进行吸附，也可以表现出一定的杂质去除效果，但是对收率有影响。因此，优选月桂酸酯化改性的微晶纤维素作为杂质吸附剂。

本发明中醋酸阿比特龙粗品的制备方法如下：

将阿比特龙原料、醋酸酐和吡啶分别加入反应釜中，25℃搅拌反应。反应完成后，反应液降温至5-10℃，搅拌析晶，析晶完成后过滤，获得类白色固体，冷水洗涤后60℃干燥，得醋酸阿比特龙粗品，保存待用。HPLC检测醋酸阿比特龙粗品纯度。

HPLC检测法：(中国药典2010年版二部附录ⅤD)

色谱条件：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(welch Ultimate XB-C18，150×4.6mm，5μm)

检测器：UV检测器

检测波长：210nm

柱温：40℃

进样体积：10μl

流速：1.0ml/min

流动相A：乙腈

流动相B：水

按下表程序进行梯度洗脱：

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	60	40
11	82	18
			25	82	18
40	90	10
			50	100	0
70	100	0
			70.1	60	40
80	60	40

下面结合具体实施例，进一步详陈本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。

实施例1醋酸阿比特龙的精制

将使用上述方法制备的醋酸阿比特龙粗品100g(HPLC纯度为94.83％)加入到1L乙醇中，搅拌加热，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂5g，回流30min，然后使用预装月桂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱(20ml)过滤。

滤液中加入1L去离子水，搅拌充分，冷却至0～10℃，搅拌析晶10小时。过滤获得白色固体，冷水洗涤后60℃干燥，获得醋酸阿比特龙精制品，收率为76.3％。

HPLC检测获得的醋酸阿比特龙精制品纯度为99.83％，无含量大于0.1％的单一杂质。本实施例获得的精制的醋酸阿比特龙的HPLC检测图谱如图1所示，其中主峰I即为醋酸阿比特龙。

实施例2醋酸阿比特龙的精制

将醋酸阿比特龙粗品100g(HPLC纯度为94.92％)加入到750ml乙腈中，搅拌加热，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂4g，回流30min，然后使用预装月桂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤。

滤液中加入1L去离子水，搅拌充分，冷却至0～5℃，搅拌析晶12小时。过滤获得白色固体，冷水洗涤后55℃干燥，获得醋酸阿比特龙精制品，收率为83.6％。

HPLC检测获得的醋酸阿比特龙精制品纯度为99.93％，无含量大于0.1％的单一杂质。

实施例3醋酸阿比特龙的精制

将醋酸阿比特龙粗品100g(HPLC纯度为95.42％)加入到1L乙醇中，搅拌加热，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂5g，回流30min，然后使用预装硬脂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤。

滤液中加入1L去离子水，搅拌充分，冷却至0～5℃，搅拌析晶12小时。过滤获得白色固体，冷水洗涤后60℃干燥，获得醋酸阿比特龙精制品，收率为62.6％。

HPLC检测获得的醋酸阿比特龙精制品纯度为99.85％，无含量大于0.1％的单一杂质。

实施例4醋酸阿比特龙的精制

将醋酸阿比特龙粗品200g(HPLC纯度为95.67％)加入到1.8L甲醇中，搅拌加热，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂10g，回流40min，然后使用预装月桂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤。

滤液中加入1.5L去离子水，搅拌充分，冷却至0～5℃，搅拌析晶16小时。过滤获得白色固体，冷水洗涤后60℃干燥，获得醋酸阿比特龙精制品，收率为66.2％。

HPLC检测获得的醋酸阿比特龙精制品纯度为99.91％，无含量大于0.1％的单一杂质。

实施例5醋酸阿比特龙的精制

将醋酸阿比特龙粗品200g(HPLC纯度为95.42％)加入到1L乙酸乙酯中，搅拌加热，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂10g，回流40min，然后使用预装月桂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤。

滤液中加入2.2L石油醚，搅拌充分，冷却至0～5℃，搅拌析晶16小时。过滤获得白色固体，冷水洗涤后60℃干燥，获得醋酸阿比特龙精制品，收率为56.8％。

HPLC检测获得的醋酸阿比特龙精制品纯度为99.89％，无含量大于0.1％的单一杂质。

实施例6醋酸阿比特龙的精制

将醋酸阿比特龙粗品200g(HPLC纯度为95.68％)加入到1L乙酸乙酯中，搅拌加热，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂10g，回流40min，然后使用预装月桂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤。

滤液中加入2L石油醚，搅拌充分，冷却至0～5℃，搅拌析晶16小时。过滤获得白色固体，冷水洗涤后60℃干燥，获得醋酸阿比特龙精制品，收率为53.5％。

HPLC检测获得的醋酸阿比特龙精制品纯度为99.74％，含量大于0.1％的单一杂质有1个。

实施例7醋酸阿比特龙的精制

将醋酸阿比特龙粗品100g(HPLC纯度为94.92％)加入到750ml丙酮中，搅拌加热，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂4g，回流30min，然后使用预装月桂酸酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤。

滤液中加入800ml去离子水，搅拌充分，冷却至0～5℃，搅拌析晶12小时。过滤获得白色固体，冷水洗涤后55℃干燥，获得醋酸阿比特龙精制品，收率为84.6％。

HPLC检测获得的醋酸阿比特龙精制品纯度为99.63％，含量大于0.1％的单一杂质2个，最大的杂质HPLC含量为0.17％。

对比例1

将上述制备的醋酸阿比特龙粗品100g(HPLC纯度为94.83％)加入到1L乙醇中，搅拌加热，待醋酸阿比特龙粗品完全溶解后，加入活性炭吸附剂5g，回流30min，常规过滤去除活性炭。

滤液中加入1L去离子水，搅拌充分，冷却至0～10℃，搅拌析晶10小时。过滤获得白色固体，冷水洗涤后60℃干燥，获得醋酸阿比特龙精制品，收率为80.02％。

HPLC检测获得的醋酸阿比特龙精制品纯度为98.23％，含量大于0.1％的单一杂质为4个，最大的杂质HPLC含量为0.78％。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

将醋酸阿比特龙粗品(HPLC纯度≤97％)溶于有机溶剂，然后重结晶获得醋酸阿比特龙精制品。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)将醋酸阿比特龙粗品(HPLC纯度≤96％)溶于有机溶剂中，加入活性炭回流；然后使用预装酯化改性微晶纤维素填料的层析柱过滤；

(2)向步骤(1)获得的滤液中加入去离子水，冷却搅拌析晶，过滤干燥后获得所述醋酸阿比特龙精制品。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述有机溶剂为：乙醇、乙腈、甲醇、丙酮、和/或乙酸乙酯。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述有机溶剂为：乙醇、乙腈、和/或甲醇。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述酯化改性微晶纤维素为月桂酸酯化改性微晶纤维素，或硬脂酸酯化改性微晶纤维素。

6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述活性炭的用量为所述醋酸阿比特龙粗品质量的1～10％。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述酯化改性微晶纤维素填料的用量为所述醋酸阿比特龙粗品质量的1～50％。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述去离子水的用量为所述有机溶剂的体积的0.7～1.5倍。

9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，控制冷却搅拌析晶的温度为0～10℃。

10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，过滤完成后，使用冷水洗涤至少1～2次。