CN112724191B - 一种地诺孕素的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种地诺孕素的精制方法，该方法为重结晶法。所属的技术领域为医药合成领域。地诺孕素的精制包括以下步骤：步骤(1)：将地诺孕素粗品溶于有机溶剂和水的混合溶液中；步骤(2)：加热溶解；步骤(3)：降温析晶，即得到地诺孕素的精制品。与现有技术相比，本发明的纯化工艺简单、地诺孕素收率高、杂质含量低、且溶剂消耗量少，适于工业化应用。

Description

一种地诺孕素的精制方法
技术领域
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种地诺孕素的精制方法。
背景技术
地诺孕素(Dienogest)是一种混合型孕激素，它具有19-去甲睾丸酮衍生物和孕酮衍生物的双重性质，兼具独特的药效学和药动学性质。地诺孕素可用于口服避孕药、雌激素缺乏的激素替代疗法和子宫内膜异位症的治疗。地诺孕素的化学名为17α-氰甲基-17β-羟基-13β-甲基甾烷-4，9-二烯-3-酮，其结构式如下：
Figure BDA0002873899730000011
地诺孕素合成工艺中降低杂质含量的方法可通过重结晶等方式实现。
专利EP1963354(CN 101360757A)公开一种高纯度地诺孕素及其合成方法，地诺孕素精制过程分两步，首先通过HPLC纯化，然后再进行重结晶精制。具体为将地诺孕素溶于二氯甲烷中，经过二氯甲烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/丙酮溶液的洗脱剂系统，浓缩含有纯化合物的级分，然后再通过乙酸乙酯或丙酮重结晶。
专利EP0776904(CN 1168876A)公开一种地诺孕素的合成方法，其中地诺孕素粗品在丙酮中重结晶制得精制品，收率为56.92％，纯度≥98％。
专利CN 102964419A公开化合物地诺孕素的制备方法，在地诺孕素精制过程中，将地诺孕素粗品用乙腈或甲醇或丙酮溶解，然后经过活性炭脱色，并再进行4-5次重结晶，最终得到地诺孕素精制品，此精制方法收率约42％，纯度约99.8％，最大杂质约0.06％。
专利CN 102718828A公开一种地诺孕素的制备方法，在地诺孕素精制过程中采用重结晶法，其说明书中公开，将地诺孕素粗品于1:1的乙腈与丙酮混合试剂或1:1的乙醇与水混合试剂中重结晶，收率低于65％，HPLC纯度大于99％。
从现有技术可知，采用重结晶法对地诺孕素进行精制时，大都采用单一溶剂，并且有机溶剂用量较大，必要时需进行数次重结晶。易造成精制工艺繁琐、收率低、溶剂浪费等问题，不易工业化生产。即使现有技术有公开在地诺孕素精制时可选用两种溶剂的混合溶液进行重结晶，但仅公开有限的组合方式及组合比例，未公开溶剂消耗量，并且地诺孕素精制品存在收率较低的问题。因此，开发更高效、适于工业化的地诺孕素精制方法很有必要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种地诺孕素的精制方法，通过该精制方法，地诺孕素的收率可达85％以上，纯度可达99％以上。与现有技术相比，本发明的纯化工艺简单、地诺孕素收率高、杂质含量低、且溶剂消耗量少，适于工业化应用。
本发明提供一种地诺孕素的精制方法，包括以下步骤：步骤(1)：将地诺孕素粗品溶于有机溶剂和水的混合溶液中；步骤(2)：加热溶解；步骤(3)：降温析晶，即得到地诺孕素的精制品。
其中，所述的有机溶剂为甲醇、丙酮、异丙醇、乙醇和乙腈中的一种。
优选地，所述的有机溶剂为异丙醇和乙腈中的一种。
优选地，所述的有机溶剂为乙腈。
其中，在步骤(1)中，所述的有机溶剂和水的混合溶液中，有机溶剂和水的体积比为10:6-10:1。
其中，在步骤(1)中，所述的有机溶剂和水的混合溶液中，有机溶剂和水的体积比为10:6-10:2
其中，在步骤(3)中，所述加热溶解温度为60-100℃；优选地，所述加热溶解的温度为70-90℃。
其中，在步骤(3)中，所述降温析晶的温度为-10℃～5℃；优选地，所述降温析晶的温度为-5℃～0℃。
其中，在步骤(1)中，将地诺孕素粗品溶于乙腈和水体积比为10:6-10:2 的混合溶液中。
其中，在步骤(3)中，降温析晶过程中可选地加入地诺孕素晶种。
优选地，本发明提供的地诺孕素的精制方法中，将地诺孕素溶于乙腈与水的混合溶液中，其中乙腈与水的混合体积比为10:6-10:2，加热至70-90℃，降温析晶的温度为-5℃～0℃。降温析晶后过滤，真空干燥后得地诺孕素精制品。
作为可选方案，本发明的地诺孕素的精制方法中，在步骤(3)降温析晶过程中可加入地诺孕素晶种，晶种可以是已报道的任何晶型的晶种，晶种的量无特别要求。加入晶种可以加快析晶的速度，利于形成固体形式的地诺孕素。
具体实施方式
本发明实施例用于解释本发明，但本发明不限于实施例的内容。本发明所用化学试剂，如未特别说明，均为市售购得后直接使用。
本发明采用如下HPLC检测方法检测有关物质的含量：
色谱柱：YMC Pack ODS AQ，4.6mm×250mm，5μm
柱温：30℃
流动相：A：水，B：乙腈
梯度：0min(30％)，40min(50％)，60min(70％)
流速：2.0ml/min
检测波长：210nm
进样量：20μl
实施例1地诺孕素的制备(粗品)
根据现有技术制备地诺孕素粗品，经HPLC检测，纯度95.80％，总杂质含量4.20％。
实施例2地诺孕素的精制
将实施例1的地诺孕素粗品100g加入反应瓶中，然后加入一定量乙腈与水体积比为10:10的混合溶液，在搅拌条件下加热至81℃，体系回流15分钟，直至地诺孕素粗品完全溶解，并记录乙腈与水的混合溶液所用体积量。然后用时 3～5小时将体系温度缓慢降至25℃，然后再降温至-3℃，并保温析晶1小时，将析晶后的物料放入抽滤器中抽滤至干。预先将甲醇降温至0℃以下，淋洗滤饼，抽滤至干，经50℃真空干燥后，得到地诺孕素精制品，产品称重，计算收率，并经HPLC检测纯度及杂质含量。
不同乙腈与水体积比下，地诺孕素精制的实验结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002873899730000041
Figure BDA0002873899730000051
实施例3地诺孕素的精制
将实施例1的地诺孕素粗品100g加入反应瓶中，然后加入一定量异丙醇与水体积比为10:10的混合溶液，在搅拌条件下加热至82℃，体系回流15分钟，直至地诺孕素粗品完全溶解，并记录异丙醇与水的混合溶液所用体积量。然后用时3～5小时将体系温度缓慢降至20℃，然后再降温至-5℃，并保温析晶1小时，将析晶后的物料放入抽滤器中抽滤至干。预先将甲醇降温至0℃以下，淋洗滤饼，抽滤至干，经50℃真空干燥后，得到地诺孕素精制品，产品称重，计算收率，并经HPLC检测纯度及杂质含量。
不同异丙醇与水体积比下，地诺孕素精制的实验结果如表2所示。
表2
Figure BDA0002873899730000052
实施例4地诺孕素的精制
将实施例1的地诺孕素粗品100g加入反应瓶中，然后加入一定量乙腈与水体积比为10:3的混合溶液，在搅拌条件下加热至81℃，体系回流15分钟，直至地诺孕素粗品完全溶解，乙腈与水的混合溶液所用体积量为850ml。然后用时 3～5小时将体系温度缓慢降至30℃，加入少量地诺孕素的晶种，然后再降温至 0℃，并保温析晶1小时，将析晶后的物料放入抽滤器中抽滤至干。预先将甲醇降温至0℃以下，淋洗滤饼，抽滤至干，经50℃真空干燥后，得到86.34g地诺孕素精制品，收率为86.34％。并经HPLC检测，地诺孕素纯度99.86％，总杂质含量0.14％。
对比实施例
其他溶剂对地诺孕素的精制
将实施例1的地诺孕素粗品100g加入反应瓶中，然后加入一定量丙酮溶液，在搅拌条件下加热至56℃，体系回流15分钟，直至地诺孕素粗品完全溶解，并记录丙酮溶液所用体积量。然后用时3～5小时将体系温度缓慢降至28℃，然后再降温至-4℃，并保温析晶1小时，将析晶后的物料放入抽滤器中抽滤至干。预先将甲醇降温至0℃以下，淋洗滤饼，抽滤至干，经50℃真空干燥后，得到地诺孕素精制品，产品称重，计算收率，并经HPLC检测纯度及杂质含量。
参照上述对比实施例的方法，选择不同的结晶溶剂，实验结果如表3所示。
表3
Figure BDA0002873899730000061

Claims (5)

1.一种地诺孕素的精制方法，包括以下步骤：步骤(1)：将地诺孕素粗品溶于有机溶剂和水的混合溶剂中；步骤(2)：加热溶解；步骤(3)：降温析晶，即得到地诺孕素的精制品，所述的有机溶剂为乙腈；所述的有机溶剂和水的混合溶液中，有机溶剂和水的体积比为10:6-10:2；所述混合溶剂的量为100g地诺孕素粗品850～1050mL。
2.如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(3)中，所述加热溶解的温度为60-100℃。
3.如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(3)中，所述加热溶解的温度为70-90℃。
4.如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(3)中，所述降温析晶的温度为-10℃～5℃。
5.如权利要求1所述的地诺孕素的精制方法，在步骤(3)中，所述降温析晶的温度为-5℃～0℃。
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