DE2718872A1

DE2718872A1 - Verfahren zur herstellung von neuen gona-4,9(10)-dienen

Info

Publication number: DE2718872A1
Application number: DE19772718872
Authority: DE
Inventors: Michael Dipl Chem Dr Huebner; Michael Oettel; Kurt Prof Dipl Chem Dr Ponsold
Original assignee: VEB Jenapharm
Current assignee: Jenapharm GmbH and Co KG
Priority date: 1976-06-14
Filing date: 1977-04-28
Publication date: 1977-12-22
Also published as: MX4685E; NO146574C; NO145244C; FR2393008A1; BR7703832A; YU146577A; ES461987A3; YU39804B; FI771865A; NO811764L; GB1524917A; JPS616838B2; JPS5312849A; DE2718872C2; NL187167C; IT1116654B; NO145244B; NL7706465A; NO772054L; FI57113B

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Gona-4,9(10)-dienen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Gona-4,9(10)-dienen der allgemeinen Formel I

i.-.cH. *

0
in der E ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und X für Cl, Br, F, N₃, SCN, CN, OH, 0B*(R'= Alkyl), NHg eine substituierte Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen Heterocyolus steht, welohe auf Grund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften, insbesondere ihrer hormoneilen und antihormonellen Wirkungen vorteilhaft in pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Endokrinopatien und zur Reproduktionslenkung beim Menschen und bei landwirtschaftlichen Nutztieren verwendet werden können·

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen sind neu; ihre Darstellung ist bisher noch nioht beschrieben worden.

Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Gona-4,9(10)-dienen der oben angegebenen Formel I, die in ihren biologischen Wirkungen vergleichbaren, bereite bekannten und in die Therapie eingeführten Verbindungen überlegen sind.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein technologisch realisierbares und ökonomisch günstiges Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9(10)-dienen der obigen allgemeinen Formel I anzuge-

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Erfindungsgemäi3 wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 3-Methoxy-13ß-B-gona-2,5(i0)-dien-17ß-spiro-1,'2-oxirane II mit entsprechenden nueleophilen Agenzien in organischen Lösungsmitteln bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur zu den entsprechenden 3-Methoxy-173(-CH₂X-13ß-B-gona-2,5(10)-dien-17ß-olen III spaltet, diese mit einem sohwaoh sauren Katalysator zu den 17ß-Hydroxy-17K-CHgX-13ß-fi-gon-5(10)-en-3-onen IV hydrolysiert und sie duroh Behandeln mit einem Halogenierungsmittel und naohfolgende Halogenwasserstoffabspaltung in die 17ß-Hydroxy-17Ä -CELX-13ß-R-gona-4,9(10)-dien-3-one der Formel I überführt·

Die einzelnen Reaktionsschritte des erfindungsgemäßen Verfahrens werden duroh das folgende Pormelchema weiter erläutert:

Das Erfindungsgemäße Verfahren wird vorteilhaft wie folgt ausgeführt:

Die für das Verfahren als Ausgangsstoffe dienenden Spirooxirane II gehören zum Stand der Teohnik und können z. B. nach DL-WP 80 hergestellt werden· Als nuoleophile Agenzien zu ihrer Spaltung, die unter neutralen oder alkalischen Bedingungen durchgeführt wird, kommen vorzugsweise Natriumazid, Alkalicyanide, Alkalialkoholate, Alkalihydroxide, Ammoniak, primäre und sekundäre Amine sowie stickstoffhaltige Heterooyolen in Betracht· Die Wahl des Lösungsmittels hängt ab von der Löslichkeit des Spirooxirans II und des jeweils verwendeten nueleophilen Agenz und kann in weiten Grenzen variiert werden, wobei man im allgemeinen ein homogenes Reaktionsgemisch anstrebt· Als Lösungsmittel sind gut ge—

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eignet ζ. B, Äther, Dimethylsulfoiid, A'thylenglykol, ithylenglykoläther, Dimethylformamid sowie einfache Alkohole, gegebenenfalls unter Zusatz von geringen Mengen Wasser· Sie Temperatur, bei der die Umsetzung durchgeführt wird, kann in relativ weiten Grenzen variiert werden, liegt aber vorzugsweise zwischen 20 ⁰C und etwa 100 ⁰O. Die Spaltung der Spiroozirane mit Ammoniak, primären und sekundären Aminen sowie stiokstoffhaltigen Heterooyolen kann in vielen Fällen duroh Zugabe geringer Mengen einer schwachen Säure, vorzugsweise Essigsäure, katalytisch beschleunigt werden·

Zur Hydrolyse der Snoläther III sind verschiedene saure Katalysatoren geeignet· Vorzugsweise verwendet man organische Barbonsäuren wie Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Bernsteinsäure in verdünnter wäßriger Lösung, aber auoh verdünnte Mineralsäuren wie Bromwasserstoffsäure oder Perchlorsäure sind geeignet« Die Wahl des Lösungsmittels richtet sioh naoh der Löslichkeit der zu hydrolysierenden Substanz, wobei im allgemeinen mit Wasser mischbar·, wasserhaltige organische Lösungsmittel wie zum Beispiel Alkohole, Diozan oder Aoeton bevorzugt werden. Es ist jedoch auoh möglieh, die Reaktion in einem Gemisoh aus Wasser, einem mit Wasser mlsohbaren und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z. B· in Wasser-Methanol-Benzol-Gemisohen oder Wasser-tertiär Butanol-Methylen-ohlorid-Gemisohen durchzuführen, wobei die Anteile der einzelnen Komponenten im allgemeinen so gewählt werden, daß eine homogene Phase entsteht· Die Hydrolyse kann jedooh auoh in einem Zweiphaseneystem durchgeführt werden· Die Halogenierung der im vorstehenden Verfahrenssohritt erhaltenen A *™ '-ungesättigten 3-Ketone IV wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel bei niederer Temperatur, z. B. - 5 ⁰C bis + 5 ⁰C, ausgeführt. Man verwendet vorzugsweise elementares Brom, aber auoh Perbromide wie z. B. Phenyltrlmethylammoniumperbromid oder Pyridiniumperbromid sowie andere Halogenierungsmlttel kennen verwendet werden« Als Lösungsmittel sind insbesondere ohlorierte aliphatisohe Kohlenwasserstoffe, wie z« B_# Methylenohlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Chloroform geeignet, aber auoh tertiäre organische Stickstoffbasen wie Pyridin, eventuell zusammen mit den genannten Lösungsmitteln können verwen-

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det werden. Als Halogenwasserstoff abspaltende Mittel dienen vor allem tertiäre organische Basen, wie Pyridin, die Piooline, Collidin, Äthylpyridin und ähnliche. Man arbeitet mit Vorteil bei Raumtemperatur, gegebenenfalls kann die Halogenwasserstoffabspaltung aber auch durch leichtes Erwärmen beschleunigt werden.

Im allgemeinen wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren so gearbeitet, daß Halogenierung und Dehydrohalogenierung in einem Reaktionssohritt ohne Zwischenisolierung der Halogenierungs-Produkte durchgeführt werden. Es ist jedoch im Prinzp auch möglich, die entsprechenden 5,10-Dihalogenprodukte, gegebenenfalls auoh auf einem anderen Wege und an sich bekannter Weise herzustellen und zu isolieren und sie in einem nachfolgenden Reaktionsschritt durch Halqgenwasserstoffabspaltung in die 4,9(1O)-Diene zu überführen. Die Isolierung und ReindarsteL·» lung der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I erfolgt nach den in der Chemie üblichen Methoden*

Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die Umsetzung der Spirooxirane II mit den nucleophilen Agenzien nicht wie oben angegeben in neutralem oder alkalische^ Medium, sondern in schwach saurem Medium durchführt. In diesem Fall erfolgt mit der Spaltung des Spiroepoxids unter Einführung des 17<* -CHgX-Substituenten gleichzeitig die Hydrolyse der Enoläthergruppierung in 3-Steilung und die 17ß-Hydroxy-174 -CH₂X-13ß-H-gona-5(10)-en-3-one IV werden in einem Reaktionsschritt erhalten· Diese Verfahrensvariante läßt sioh mit besonderen Vorteil bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I anwenden, bei denen X a. B. Br, Cl oder SCN ist. Zu diesem Zweok löst man die Spiroepoxide in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methylenohlorid, Äther oder Dimethylsulfoxid und behandelt sie mit verdünnten Lösungen von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Rhodanwasserstoffsäure im gleichen Lösungsmittel. Die Isolierung und Reindarstellung der bei dieser Arbeitsweise erhaltenen Δ ⁵^¹°λ Dien-3-ketone IV erfolgt naoh den üblichen Verfahren.

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Die Untersuchungen auf progestagene Aktivitäten erfolgten nach der von MePhail angegebenen Methodik (R. I. Dorfmann: Methods in Hormone Resörch, Vol. II, Academio Press New York and London 1962)»

Als Parameter der progestagenen Aktivität galt die Stärke der sekretorischen (transformatorischen) Umwandlung des Endometriums infantiler Kaninchen, die nach MoPhail in Stufen von 0 bis 4 auf 0,5 Einheiten genau bewertet wurde· Die Aktivitätsangaben im MoPhail-Test erfolgten in Form der ED (MePhail 2) - definiert als jene Gesamtdosis in mg/kg, die eine Transformation des proliferierten Endometriums entsprechend der Stufe 2 bewirkte» Der Vergleich der McPhail-Werte erfolgte mit dem Kruskal-Wallis—Test* Die Signifikanzangaben beziehen sich auf den Vergleich der einzelnen Gruppen mit dem Dunn-Test.

In der Tabelle 1 sind für einige charakteristische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die Ergebnisse des MoPhail— Tests bei oraler Applikation aufgeführt. In Tabelle 2 sind diese Werte, gemeinsam mit denen bei subkutaner Applikation erhaltenen, den ED (MoPhail 2)-Werten einiger ausgewählter Standard Progestagene gegenübergestellt.

Es zeigt sich, daß z. B. die beiden Verbindungen der allgemeinen Formel I mit X » CN, R = CH-, und X = N-, R = CH- nach oraler und subkutaner Applikation hochwirksame Progestagene darstellen. Die wirksamste von ihnen (X = CN, R = CH_g) ist bezogen auf die ED (MoPhail 2) bei oral/er Gabe rund 200mal stärker als Noräthisteronaoetat, 58mal stärker als Äthinodioldiacetat und 9mal stärker als d-Norgeetrel wirksam.

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Tabelle 1t Progestagene Aktivität von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach oraler Applikation

	Substanz	Gruppe	Gesamtdosis (4d)mg/kg KM	η	MoPhail- We rt X	Signifikanz gegenüber Gruppe	Variations breite	>	>	ED(MePhail 2) mg/kg	I	I
	Sesamöl	1	-	6	0	-	0	1,5-3,0 J
	Ι,Χ » N₃, R =	CH₃ 2	0,05	6	1,33		1,0-1,5 '	0-1,0 '
■»J		3 4	0,10 0,20	6 6	1,58 1,92	1(+);2(+); 1 (h-hO ;3(+)	1,0-2,5 ;1,0-2,5 j	1,5-3,0	0,4
<o CD tn	-"-	5	0,40	5	2,00	1(+);4(+);		1,5-3,0
	Ι,Χ = CN, R =	CH₃ 6	0,025	6	0,50	K+)	;2,5-3,5
O		7	0,05	6	2,00	i(+)»9(+);
O		8	0,10	6	2,58	K+); 7(+);		0,05
		9	Oj 20	6	2,91	K₊)IBCk-H.)

EM s Körpermasse
η » Anzahl d. Versuchstiere d μ Tag

K>

CX) OO

K)

— ^ —

Tabelle 2: Vergleich der progestagenen Aktivitäten ausgewählter Steroide nach oraler und subkutaner Applikation

SubstanB

ED(MoPhail 2)	mg/kg KM
P.O.	s.o.
-	5,55 +)
> 10	-
2,9	-
0,45	0,25 +)
0,40	0,105
0,05	«ζ 0,01

Noräthisteron
Noräthisteronacetat Äthinodioldiaoetat d-Norgestrel

I, X = N , R « CH
3 3

I, X « CN, R = CH-

nach R,A. Edgren et al·, Int. J. Pert·, Bd. 11, S. 389 (1969)

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—it*

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern, ohne es in irgendeiner Weise einzuschränken.

Beispiel 1

17 R -Azidomethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyI-gona-4,9(10)-dien-3-on

1· Stufe: 3,0 g (0,01 Mol) 3 Methoxy-13ß-methyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-spiro-1/2-oxiran werden in 200 ml Äthylenglykol suspendiert und nach Zugabe von 5,0 g Natriumazid 6 Stunden auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dabei löst sich das Steroid zunächst, um beim Portschreiten der Reaktion wieder auszufallen. Man kühlt den Ansatz ab und gießt ihn dann in etwa 1500 ml Eiswasser· Das farblose Rohprodukt wird abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen· Umkristallisatlon aus Methanol gibt farblose Nadeln vom Fp. 123 bis 124 ⁰C, CKJ^ +81° (o » 0,5 Chloroform). Ausbeute 3,30 g (95 #).

2« Stufe: 1,72 g (0,005 Mol) des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen 17 ^er -Azidomethyl-13ß-methyl-3-methoxy-gona-2,5(1O)-dien-17ß-ols werden in 100 ml Methanol suspendiert und hierzu eine Lösung von 1,0 g Oxalsäure in 5 ml Wasser in der Kälte zugegeben· Bei gelegentlichen Umsohütteln löst sioh die Substanz innerhalb von etwa 90 Min« vollständig auf« Naoh 2 Stunden gießt man den Ansatz in Eiswasser, saugt das flockige Rohprodukt ab, wäsoht gründlioh mit Wasser und trocknet es im Exslooator* Sie Ausbeute beträgt 1,42 g (85 $)· Umkristalllsation aus Isopropylather gibt ein analysenreines Produkt vom Pp. 105 ⁰C, ß<J^ + 119° (C =■ 0,5, Chloroform).

3· Stufet 1,32 g (0,004 KoI) des in der voranstehenden Stufe erhaltenen 17 tf-Aaidomethyl-17ß-hydroxy~13ß-methyl-gon-5(10)-βη-3-ons werden in 10 ml Pyridin gelöst, auf 5 bis 10 ⁰C abgekühlt und mit einer Lösung von 1,5 g Pyridiniumperbromid in 12 ml Pyridin versetzt· Man rührt zunächst 30 Min· bei dieser Temperatur, anschließend 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur und gießt sohließlioh den Ansatz in 100 ml eisgekühlte 2 η Salzsäure ein· Das ausgefallene geIbIlohe Rohprodukt wird abgesaugt, gründlioh mit Wasser gewaschen und noch feuoht aus

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Methanol umkristallisiert. 17X -Azidomethyl-17ß-hydroxy-13ßmethyl-gona-4,9(iO)-dien-3-on bildet farblose Nadeln vom Pp. 204 bis 206 ⁰C, pj^ " ²⁵⁰° Co » 0,5, Chloroform). Ausbeute 0,48 g (30 #)

Beispiel 2

17 Ä -Azidomethyl-17ß-hydroxy-13ß-äthyl-gona-4,9(10)-dien-3-on

1. Stufe: 0,943 g (0,003 Mol) 13ß-Äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17ß-spiro-1/2-oxiran werden in 70 ml AthylenglykoJ. suspendiert und dazu 1,5 g Natriumazid gegeben. Man erhitzt etwa 100 Stunden auf dem siedenden Wasserbad, läßt dann abkühlen und gießt den Ansatz in etwa 1000 ml Wasser. Das farblose, flockige Produkt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und noch feucht aus Methanol umkristallisiert. Man erhält farblose Nadeln vom Pp. 157 bis 159 ⁰C, C⁷U^ ⁺ ⁷⁷° (° = °>⁵ Chloroform).

Ausbeute 0,72 g (61 #).

2. Stufe: 2,8 g (0,008 Mol) des vorstehend beschriebenen 17 * Azidomethyl-13ß-äthyl-3-methoxy-gona-2,5(10)-dien-17ß-ols werden in 6 ml Benzol gelöst und mit 30 ml Methanol versetzt. Man fügt 1,5 g Oxalsäuredihydrat in gesättigter wäßriger Lösung zu und rührt intensiv. Nach 1 bis 2 Stunden ist die Reaktion vollständig, worauf Wasser und Benzol zugefügt und die Schichten getrennt werden. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Benzol extrahiert und die vereinigten benzolischen Extrakte werden mit Bikarbonat lösung und Wasser gewaschen. Man trocknet sodann über Natriumsulfat und vertreibt das Lösungsmittel im Vakuum. Das hierbei verbleibende gelbe Öl wird in heißem Aoetoniltril aufgenommen. Beim Abkühlen erhält man farblose Prismen vom Pp. 121 bis 123 ⁰C, C*J^ + ¹¹⁶>5° (c = 0,5; Chloroform). Ausbeute 1,65 g (60 #).

3. Stufe: 3,1 g (0,009 Mol) des vorstehend beschriebenen 17 * Azidomethyl-17ß-hydroxy-13ß-äthyl-gon-5(i0)-en-3-ons werden in 50 ml Pyridin gelöst und auf 0° abgekühlt. Zu dieser Lösung tropft man langsam 1,58 g Brom zu, das in 10 ml Methanol gelöst ist. Man rührt 30 Minuten bei 0 ⁰C, danach weitere 3 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur und gießt schließlich den Ansatz in ca. 1000 ml eiskalte 2n Salzsäure. Das farblose, flockige

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Rohprodukt wird abgesaugt, gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man löst es in wenig Chloroform in der Siedehitze, filtriert und setzt nach dem Abkühlen die gleiche bis doppelte Menge Methanol zu, 17 K -Azidomethyl-^ß-hydroxy-^ß-äthyl-gona-4,9(10)-dien-3-on kristallisiert in kleinen Prismen vom Pp. 223 bis 226 ⁰C, /~#_7Jp - 224° (o = 0,5, Pyridin). Ausbeute 2,26 g (73 #)

Beispiel 3

17 X-Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-gona-4,9(iO)-dien-3-on

1· Stufe: 15,0 g (0,05 Mol) 3 Methoxy-13ß-methyl-gona-2,5(i0)-dien-17ß-spiro-1,'2-oxiran werden in 500 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 50 g Kaliumcyanid in 100 ml Wasser versetzt. Man rührt bei Raumtemperatur, bis sich im DUnnschichtchromatogramm kein Ausgangsprodukt mehr nachweisen läßt, was etwa 2 Tage beansprucht. Der Ansatz wird vorsichtig mit 200 bis 300 ml Wasser versetzt und über Nacht stehen gelassen. Man saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht es sorgfältig und trocknet es an der Luft. Umkristallisation aus Acetonitril gibt farblose Kristalle die bei 145 bis 151 ⁰C schmelzen und 1/2 Mol Kristalläthanol enthalten·
Ausbeute 10,7 g (61 %).

2_# Stufe! 9,8 g (0,03 Mol) des nach vorstehender Vorschrift erhaltenen 17 iX-Cyanomethyl-13ß-methyl-3-methoxy-gona-2,5(i0)-dien-17ß—ols werden in 400 ml Methanol suspendiert und mit einer Lösung von 4,0 g Oxalsäuredihydrat in 25 ml Wasser versetzt. Man rührt so lange bei Raumtemperatur bis sich alles gelöst hat und Ausgangsverbindung im Dünnschichtchromatogramm nicht mehr nachweisbar ist (3 bis 6 Stunden). Der Ansatz wird in etwa 2000 ml Eiswasser eingegossen und über Nacht stehen gelassen. Man saugt das farblose, flockige Produkt ab und trocknet es an der Luft. Es ist für weitere Umsetzungen genügend rein. Ausbeute 8,5 g (90 %).

Ein analysenreines Produkt erhält man durch Umkristallisation aus 85#igem Isopropanol. Pp. 167 bis 169 °C, ^ ⁰ (o = 0,5; Chloroform).

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3. Stufe: 3,44 g (0,011 Mol) des in der voranstehenden Stufe erhaltenen 17^ -Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-gon-5(10)-en-3-ons werden in 15 ml Pyridin gelöst und mit einer Lösung von 4,0 g Pyridiniumperbromid in 35 ml Pyridin langsam versetzt· Man rührt bei Raumtemperatur 90 Minuten und gießt dann das Reaktionsgemisoh in etwa 400 ml eiskalte 2n Salzsäure. Das gelbliche, flockige Produkt wird abgesaugt, gründlioh mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Rohausbeute 2,35 g· Durch Umkristallisation aus Essigester und 80$igem Acetonitril erhält man Nadeln vom Pp. 161 bis 163 ⁰C, £*3ψ - 290° (ο = 0,5; Pyridin).
Ausbeute 1,4 g (32 %)·

Beispiel 4

17 Ä-Brommethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-gona-4>9(10)-dien-3-on

1. Stufe: 5,96 g (0,02 Mol) 3-Methoxy-13ß-methyl-gona-2,5(10)-dien-17ß-spiro-1/S-^oxiran werden in 200 ml Dimethylformamid gelöst und hierzu auf einmal 5 ml 48$ige Bromwasserstoffsäure in 50 ml des gleichen Lösungsmittels zugefügt. Man rührt den Ansäte 2 Minuten und gießt ihn dann sofort in etwa 1000 ml Eiswasser· Das farblose, flockige Produkt wird abgesaugt, reiohlioh mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Umkristallisation aus Benzol gibt farblose Kristalle vom Pp. 127 bis 129 ⁰C,

C*L7d⁵ + 109° (β = 0,5; Chloroform). Ausbeute 4,1 g (56 £)·

2. Stufet 1,1 g (0,003 Mol) des aus der vorstehenden Stufe erhaltenen 17 * -Brommethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-gon-5(10)-en-3-0ns werden in 20 ml Pyridin gelöst und auf 0 ⁰C abgekühlt« Unter Rühren tropft man eine Lösung von 0,60 g Brom in 5 ml Methanol langsam zu. Es wird 30 Minuten bei 0°, anschließend 2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und naoh dieser Zeit der Ansatz in 500 ml eiskalte 2n Salzsäure eingerührt. Man saugt das sohwaoh gelbliche, flookige Produkt ab, wäscht ea mit Wasser und trooknet es im Eisiooator* Umkristallisation aus 90$igea Acetonitril gibt 17#-Brommethyl-17ß-hydroxy-13ß-methy1-gona-4j9(10)-dien in Form derber Priemen vom Pp. 119 bis 123 ⁰C, C*Ji? ~ 271,3°(o » 0,5, Chloroform). Ausbeute 0,41 f (37 *).

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Claims

Patentansprüche

in der B ein Alkylradikal mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt und X für Cl, Br, F, N₃, SCN, CN, OH, OE¹(E¹= Alkyl), NHg, eine substituierte Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen Heterooyolus steht.

2. 17* -Azidomethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-gona~4,9(10)-dien-3-on

3. 173 -Azidomethyl-17ß-hydroxy-13ß-äthyl-gonar-4,9(10)-dien-3-on

4. 17* -Cyanomethyl-17ß-hydroxy-13ß-methyl-gona-4,9(10)-dien-3-on

5· 17ct -Brommethyl~17ß-hydroxy-13ß-methyl-gona-4_i9(i0)-dien-3-on

6» Verfahren zur Herstellung von neuen Gona-4j9(iO)-dienen der allgemeinen Formel I

in der B und X die obengenannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man 3^-Methoxy-13i3-B-gona-2,5(10)-dien-17ß-spiro-1/2-oxirane der allgemeinen Formel II

, o-cri.

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ORIGINAL INSPECTED

in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit nuoleophilen Agenzien in organischen Lösungsmitteln bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur zu den entsprechenden 3-Methoxy— 17^ -CH- X-13ß-ß-gona-2,5(iO)-dien-17ß-olen der allgemeinen Formel III

III

IJJU

H₃c<r

in der R und X die obengenannte Bedeutung besitzen, spaltet, diese mit einem schwaoh sauren Katalysator zu den 17ß-Hydroxy-17^ -GH₂X-13fl-R-gona-5(10)-en-3-onen der allgemeinen Formel IV

IV

in der R und X die obengenannte Bedeutung besitzen, hydrolysiert und sie durch Behandeln mit einem Halogenierungsmittel und naohfolgende Halogenwasserstoffabspaltung in die 17ß—Hydroxy-17 ^-CHp^l-13ß-R-gona-4,9(10)-dien--3-one der allgemeinen Formel I überführt.

7« Verfahren nach Anspruch 6, daduroh gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der 3-Methoxy-13ß-R-gona-2,5(iO)-dien-17ß-spiro-1/2'—oxirane II mit den nuoleophilen Agenzien, vorzugsweise Natriumazid, Alkalicyanide, Alkalialkoholate, Alkalihydroxide, Ammoniak, primäre und sekundäre Amine sowie itickstoffhaltige Heterocyclen in organischen Lösungsmitteln wie einfaohen Alteokolen, Äthylenglykol, Äther, Athylenglykoläther, Dimethylsul— foxid und Dimethylformamid unter neutralen oder basischen. Bedingungen durchführt,

8« Verfahren nach Anspruch 6, daduroh gekennzeichnet, daß man

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-J-

die Umsetzung der Spirooxirane II mit den nuoleophilen Agenzien auch in schwach saurem Medium durchführt·

9· Verfahren naoh Anspruoh 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse der 3-Methoxy-17<*-CH₂X-13ß-ß-gona-2,5(10)-dien-17ß-ole III in einem mit Wasser mischbaren, waeserhaltigen organischen Lösungsmittel wie z* B. Alkohol, Dioxan und Aceton oder in einem Gemisch aus Wasser, einem mit Wasser mischbaren und einem mit Waerser niiht mischbaren Lösungsmittel wie z. B. in Wasser—Methanol-Benzol—Gemischen oder Wasser-tertiär-Butanol-Methylenohlorid-Gemischen durchführt»

10. Verfahren nach Anspruoh 6, daduroh gekennzeichnet, daß man als saure Katalysatoren für die Hydrolyse der 3-Methoxy-17<*-CH₂X-13ß-B-gona-2,5(10)-dien-17ß-ole III organische Karbonsäuren wie z. B« Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure und Bernsteinsäure oder verdünnte Mineralsäuren wie z· B* Bromwasserstoffsäure und Perchlorsäure verwendet werden*

11. Verfahren nach Anspruch 6, daduroh gekennzeichnet, daß bei der Umsetzung der 3-Methoxy~13ß-R-gona-2,5(10)-dien-17ßepiro-1/2-oxirane II mit den oben definierten nuoleophilen Agenzien in schwaoh saurem Medium die 17ß-Hydroxy—17**—CHgX-13ß-R-gona—5(10)-en-3-one IV ohne Intermediäre Isolierung der 3-Methoxy-17^-0H₂X-13ß-E-gona-2,5(10)-di#n-17ß-ele III in einem Reaktionssohritt erhalten werden·

12· Verfahren naoh Anspruoh 6, daduroh gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel vorzugsweise Brom oder Perbromide wie z« B« Phenyltrimethylammonlumperbromid oder Pyridiniumperbromid verwendet und die Halogenierung bei niederer Temperatur, vorzugsweise bei - 5 ⁰C bis + 5 ⁰C durchführt·

13· Verfahren naoh Anspruoh 6, daduroh gekennzeichnet, daß man die Halogenierung in einem inerten Lösungsmittel durchführt«

14· Verfahren naoh Jfcispruoh 13, dadurch gekennzeichnet, daß ale inertes Lösungsmittel ein chlorierter aliphatisoher Kohlenwasserstoff wie Methylenohlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform oder auoh eine tertiäre organlsohe Stiokstoffbase wie Pyridin verwendet wird.

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15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß auch ein Gemisch aus chloriertem aliphatischen Kohlenwasserstoff und tertiärer organischer Base eingesetzt wird«

16. Verfahren nach Anspruoh 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Halogenwasserstoffabspaltung eine tertiäre organische Base wie Pyridin, Picoline, Collidin oder Äthylpyridin verwendet wird und die Reaktion bei Baumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur durchgeführt wird*

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