DE2656574A1

DE2656574A1 - Neue 1,6-naphthyridincarbonsaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2656574A1
Application number: DE19762656574
Authority: DE
Inventors: Hans-Joachim Dr Kessler; Peter Dr Strehlke
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1976-12-10
Filing date: 1976-12-10
Publication date: 1978-06-15

Description

Neue 1,6.Naphthyridincarbonsäurederivate und Verfahrer zu ihrer
Herstellung Die Erfindung betrifft neue 1,6-Naphthyridincarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel.
Gegenstand der Erfindung sind 1,6-Naphthyridin-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I worin R1 Alkyl mit 1-5 C-Atomen und R2 den Rest l-Imidazolyl oder die Reste -O-(CH2)m-O-R3, in denen R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, R4 Alkyl mit 1 - 5 0-Atomen, m die Zahlen 2-4 und n die Zahlen 1-3 sein können, bedeuten sowie die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen undloder Säuren.
Unter den genannten- Alkylgruppen mit 1 - 5 C-Atomen sollen geradkettige und verztJeigte Gruppen wie ethyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl verstanden werden, wobei solche Gruppen mit 1 - 2 C-Atomen bevorzugt sind.
Wenn m 2 - 4 und n 1 - 3 bedeuten, sind damit die Alkylengruppen methylen!, äthylen 1, trimethylen und tetramethylen gemeint. Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit der Athylengruppe (m = 2 und n = 1).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen angewendet werden. Zur Salzbildung kommen anorganische oder organische Basen, wie sie vom Fachmann in üblicher Weise verwendet werden, infrage.
Wenn in den erfindungsgemäßen Verbindungen basische Reste vorliegen, können sie auch in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren angewendet werden. Zur Salzbildung kommen auch hier anorganische oder organische Säuren, wie sie vom Fachmann üblicherweise verwendet werden, infrage.
Als Säuren, die zur Salzbildung bekanntermaßen verwendet werden, kommen z.B. Halogenwasserstoffe, Schwefelsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure in Betracht. Bevorzugt sind die Halogenwasserstoffe, wobei Salzsäure besonders bevorzugt ist Als Basen, die zur Salzbildung bekanntermaßen verwendet werden, kommen beispielsweise in Betracht: lialiumhydroxid, Natriumhydroxid, LithiumhydroYid, Galciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Glutamin, N-Methylglukamin, N,N-Dimethylglukamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Morpholin, N-Methylmorpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin u.s.w. Insbesondere kommen die Alkalihydroxide in Betracht, wobei das Natriumhydroxid besonders bevorzugt ist.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I eine gute Hemmwirkung gegen Bakterien, insbesondere gegen gramnegative Bakterien besitzen.
Minimale Hemmkonzentration (y/ml)

Verbindung E.coli P.mirabilis P.vulgaris K.pneumo- Ps.aeruginos

niae

A 0,8 0,4 0,8 3,1 25

B 6,3 12,5 3,1 12,5 200

C 25,0 25,0 3,1 12,5 >100

A 1-Xthyl-7-(1-imidazolyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure B 1-Äthyl-7-(2-hydroxyäthoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure C 1-Äthyl-7-(2-methoxyäthoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure Es wurde außerdem gefunden, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei guter Hemmwirkung gegen grainnegative Bakterien im Vergleich zu bekannten Verbindungen des Standes der Technik eine erhöhte Harnausscheidung zeigen, die meist bei 65S und darüber liegt. Die Zahlenwerte der Harnausscheidung geben den Prozentgehalt einer verabreichten Dosis an, der innerhalb von 6 Stunden bei Ratten im Harn ausgeschieden wird, bei einer Dosierung von 100 mg/kg per os.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I eignen sich damit besonders als Harnwegstherapeutika.
Die neuen Verbindungen können in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Lösungen usw. verabfolgt werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können hergestellt werden, in dem man eine l,6-Naphthyridinverbindung der allgemeinen Formel II worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und Z Halogen und le Alkalimetall bedeuten1 mit Imidazol oder einer Verbindung der allgemeinen Formel III a-c Me-O-(CH2)m-O-R3 (IIIa) mit R3, R4, Me, m und n in der oben angegebenen Bedeutung umsetzt und gewünschtenfalls eine freie Carbonsäure mit einer anorganischen oder einer organischen Base in ein wasserlösliches Salz überführt.
Die Substitution wird im alkalischen Medium1 vorzugsweise in polaren organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Acetonitril u.a., oder besonders bevorzugt in den zu Verbindungen der Formeln III a-c gehörenden alkoholen (Me=H) bei 0-200°C, vorzugsweise bei 70-120°C, bei einer Reaktionszeit von 0,5 Std.
bis zu mehreren Tagen, bevorzugt 3-60 Stunden,gegebenenfalls unter Druck von 1-50 at, bevorzugt 1-30 at durchgeführt.
Als alkalisches Medium verwendet man z.B. 1-10 Äquivalente Aftali, vorzugsweise Nase, KOH oder K2C03 auf eingesetztes Reagenz, insbesondere 1,5-5 Äquivalente. Die Reaktion von Verbindungen der Formel II mit Imidazol wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 100-150°, vorzugsweise bei 100-120° durchgeführt.
Der Rest Z in der Verbindung der allgemeinen Formel II kann die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Jod unter besonderer Bevorzugung von Brom bedeuten.
Der Rest Me in den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, IIIa, IIIb bzw. IIIc kann die Alkalimetalle Lithium, Natrium und Kalium bedeuten. Verbindungen, in denen Me für Natrium steht, werden bevorzugt eingesetzt.
Die Salzbildung wird in an sich bekannter Weise vorgenommen7 z.B. mit 1 normalen Lösung der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen, wobei die erhaltene Lösung eingedampft wird und der verbleibende Rest z.B. aus AlkoholAiasser-Gemischen (5-9:5-1) umkristallisiert wird. Die Darstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt entsprechend der deutschen Patentanmeldung P Die neuen Verbindungen sollen in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen zum Beispiel zur Herstellung von Mitteln gegen Harnwegsinfektionen dienen.
Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die orale Applikation geeignet, z.B. in Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen. Tabletten enthalten beispielsweise 0,1 bis 1 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum Gelatine, Magnesiumstearat u.s.w.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind sowohl in human- wie auch veterwnär-medizinischem Bereich anwendbar Die neuen Wirkstoffe sollen in Mengen zwischen 0,1 und tt g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren naher erläutern.
Beispiel 1 1-Äthyl-7-(2-methoxyäthoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsaure 500 mg 1-Äthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure, 154 mg Natriumhydrid in Öl (80%) und 5 ml 2-Methoxyäthanol werden 3 Stunden bei 700C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, der Rückstand in Wasser gelöst, mit 5 n H2S04 angesäuert und abgesaugt. Ausbeute 470 mg (96%), Schmelzpunkt 172-173°C.
Beispiel 2 1-Äthyl-7-(2-hydroxyäthoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure Analog Beispiel 1 aus Äthylenglykol.
Ausbeute 57%, Schmelzpunkt 267-271°C.
B e spiel 1 1-Äthyl-7-(3-hydroxypropyloxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäwre Analog Beispiel 1 aus 1.3-Propandiol.
Ausbeute 44%, Schmelzpunkt 19O-1920C.
B e i s p i e l 4 Ein Gemisch aus 1-Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridinnaphthyridin-3-carbonsäure und 1-Äthyl-7-(2-hydroxypropoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure im Verhältnis#1:1 Analog Beispiel 1 aus Propylenglykol Ausbeute 39%, Schmelzpunkt 210-235°C Beispiel 5 l~Athyl-7-(1-imidazolx -4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure 500 mg Imidazol werden bei 110°C geschmolzen. Dazu werden 300 mg 1-Äthyl-7-brom-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure gegeben und 3 Stunden bei 110°C gehalten.
Dann wird in 1 N Natronlauge gelöst und mit 4 N Salzsäure gefällt. Nach Waschen mit Alkohol und Äther erhält man das Produkt als Hydrochlorid-Rtonohydrat.
Ausbeute 245 mg (85%), Schmelzpunkt 305-307°C.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1) 1,6-Naphthyridin-3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I worin R1 Alkyl mit 1-5 C-Atomen und R2 den Rest l-Imidazolyl oder die Reste -O-(CH2) -0-R3, in denen Wasserstoff oder Alkyl mit 1-5 C-Atomen, R4 Alkyl mit 1-5 C-Atomen, m die Zahlen 2-4 und n die Zahlen 1-3 sein können, bedeuten sowie die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen und/oder Säuren.
2) 1-Äthyl-7-(2-methoxyäthoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure 3) 1-Äthyl-7-(2-hydroxyäthoxy)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carbonsäure 4) 1-Äthyl-7-(1-imidazolyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3- carb onsäure: 5) Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 - 4 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen 6) Verfahren zur Herstellung von 1,6-Naphthyridin-3-carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 1,6 Naphthyridinverbindung der allgemeinen Formel II worin R, die oben angegebene Bedeutung hat und Z Halogen und Eie Alkalimetall bedeuten1 mit Imidazol oder einer Verbindung der allgemeinen Formel III a-c Me-O-(CH2)m-O-N3 (IIIa) mit R3, R4, Me, m und n in der obenangegebenen Bedeutung umsetzt und gewünschtenfalls eine freie Carbonsäure mit einer anorganischen oder einer organischen Base in ein wasserlösliches Salz überführt.