DE1902651C3

DE1902651C3 - Neue Kortikoid-21-monophosphate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1902651C3
Application number: DE1902651A
Authority: DE
Inventors: Amadeo Domenico; Ulrich Dr. Kerb
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-01-15
Filing date: 1969-01-15
Publication date: 1978-03-16
Also published as: DE1902651B2; FI47761C; AT304776B; CS180594B2; DE1902651A1; FI47761B; DK128561B

Description

Verbrennungen, Operationen, Kreislaufversagen nach Vergiftungen, Herzinfarkt, Lungenembolie, bei schweren Infektionen und allergischen Reaktionen, Status asthmaticus, Kontrastmittelzwischenfalle und andere. Ferner können die neuen Monophosphorsäureesterdi-alkalimetallsalze als Entzündungshemmer in wäßrigen Augen-, Nasen- und Ohrentropfen vorteilhaft angewendet werden, wo die sonst unentbehrlichen öligen Lösungsvermittler oft unerwünschte Nebenreaktionen hervorrufen.

Die erfindungsgemäßen Monophosphorsäureesterdi-alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. So kann man beispielsweise die 21-Hydroxyverbindung mit einem Sulfonsäurechlorid, vorzugsweise Mesylchlorid, in Pyridin zunächst in das 21-Mesylat überführen. Durch Erhitzen des 21-Mesylats mit Alkalijodid in Aceton wird die 21-Jodverbindung erhalten, die mit Phosphorsäure in Gegenwart einer organischen Base unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel das 21-Monophosphat liefert. Bei der Umsetzung mit Phosphorsäure kann als organische Base ein alkyliertes Amin wie Triäthylamin dienen. Als inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Dimethylacetamid geeignet. Zur Herstellung der Alkalimetallsalze werden die Phosphorsäuremonoester mit Alkalien in alkoholischer Lösung, insbesondere mit Natronlauge in methanolischer Lösung, bis zum pH = 11 versetzt. Das Alkalimetallsalz wird aus der filtrierten, konzentrierten alkoholischen Lösung mit Äther gefällt und in üblicher Weise isoliert.

Beispiel 1

In eine Lösung von 20 g6a-Fluor-1 lß,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 200 ml Pyridin werden unter Kühlen und Rühren 20 ml Methansulfonsäurechlorid eingetropft. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und das ausgefallene 21-Mesylat abfiltriert. 15,4 g des so erhaltenen 6a-Fluor-l 1/3-hydroxy - 21 - mesyloxy - 16a - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dions werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 15,4 g Natriumiodid in 400 ml Aceton 15 Minuten unter Sieden erhitzt. Die filtrierte Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 300 ml Aceton gelöst und in der Wärme mit 120 ml Wasser gefällt. Nach Abkühlen isoliert man 14,1 g 6»-Fluor-21 - jod -11 β - hydroxy -16α - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion mit einem Zersetzungspunkt bei 157— 160° C. 14,1 g der 21-Jodverbindung werden in 700 ml Acetonitril gelöst und mit 14,1 ml Orthophosphorsäure und 42 ml Triäthylamin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und die Lösung mit 1 normaler methanolischer Natronlauge auf pH = 11 eingestellt. Man filtriert den Rückstand ab, dampft das Filtrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in ίο 70 ml Methanol auf, durch Zugabe von Äther wird das Dinatriumsalz gefallt. Das Dinatriumsalz kann durch Umfallen aus Methanol mit Äther gereinigt werden. Man erhält 11,9 g Di - natrium - (6a - fluor-1 \ß - hydroxy - 3,20 - dioxo - 16a - methyl - 1,4 - pregnadien-21-yl)-phosphat.

UV: *₂₄₂ = 15 400; [«]„ = +96,7° (C = 1, Wasser).

Beispiel 2

3 g 6a,9 - Difluor - J l/f,21 - dihydroxy -16* - methyll,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel i umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,97 g Di-natrium - (6a,9 - difluor - \lß - hydroxy - 3,20 - dioxo-16a-methy 1-1,4-pregnadien-21 -yl)-phosphat.

UV: F₂₃₄ = 15 700; [«]„ = +89,3° (C = 1, Wasser).

Beispiel 3

. 2g oa-Fluor^-chlor-ll/^l-dihydroxy-loa-rnethyll,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,2 g Di-natrium - (6a - fluor - 9 - chlor - 11 β - hydroxy - 3,20 - dioxo-1 6a-methyl-1,4-pregnadien-21 -yl)-phosphat.
UV: f₂₃₆ = 15 100; [«]„ = +95° (C = I, Wasser).

Beispiel 4
Zusammensetzung von Augentropfen (wäßrig)

100 mg Di-natrium-(6a-nuor-ll/3-hydroxy-3,20-di-0x0-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -yl)-phosphat werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 5 g Sulfaäthylthiodiazol steril filtriert und abgefüllt.

B e i s ρ i e 1 5

Zusammensetzung von Nasentropfen (wäßrig)

100 mg Di-natrium-(6a-nuor-!l/?-hydroxy-3,20-di-0x0-16a-methyl-1,4-pregnadien-21 -yl)-phosphat und 2 g Chloramphenicol werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst.

Claims

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1 651
2 O O Μ^ώ \ HO O O M^!> 5 Kortikoide der allgemeinen Formel 1, dadurch Patentansprüche: II/ C=O O" M* II/ gekennzeichnet, daß man entsprechende 21-Hy 1. Kortikoid-21-monophosphate der allgemeinen CH₂-O-P V⁷^y V-CH₃ (i) CH₂-O-P
I \ droxyverbindungen der allgemeinen Formel II Formel I I I D [
I 2 I C=O O M' /χ/χ/ HO I CH,OH O :
R₁ \^/Ny V"CH₃ (I)
ι TrT IO I I I 1^2
A/V
ο ι C=O worin R₁ und R₂ Wasserstoff, Fluor oder Chlor Ri π U j und M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, V⁷^N -CH₃ ill) bedeutet. worin R₁ und R₂ Wasserstoff, Fluor oder Chlor und is /Nl/k/— 2. Di - natrium - (6a,9 - difluor - I l/i - hydroxy- M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, bedeutet. I I D I
I j IN.? I 3,20 - dioxo -16« - methyl -1,4 - pregnadien - 21 - yl)- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Her O i phosphat. stellung wasserlöslicher Corticoide der allgemeinen
Formel I sowie diese enthaltende Arzneimittel.
Es wurde gefunden, daß die neuen Kortikoid-21 -mo
nophosphate der allgemeinen Formel I bei guter 20 R. 3. Di - natrium - (6a - fluor - 9 - chlor - 1 l/ί - hy Wasserlöslichkeit eine starke entzündungshemmende worin R₁ und R₂ die bereits genannte Bedeutung droxy - 3,20 - dioxo -16α - methyl -1,4 - pregnadien- und antiallergische Wirksamkeit besitzen. haben, in an sich bekannter Weise mit einem Suf- 21-yl)-phosphat. Die pharmakologische Wirksamkeit der Verbin fonsäurechlorid in 21-Stellung verestert, das 21-SuI- 4. Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher dungen wurde mit Hilfe des Endotoxin-Schock-Tests fonat mit einem Alkalijodid in Aceton in die 21 -Jod Die Erfindung betrifft Koi tikoid-21 -monophosphate in einer modifizierten Versuchsanordnung nach M. S. 2S verbindung überführt, die Jodverbindung mit der allgemeinen Formel I B r ο c k 1 et al. (Endocrinology 69 [1961], 867) wie Phosphorsäure in Gegenwart einer organischen folgt ermittelt: Base umsetzt und den erhaltenen Phosphorsäure- Ratten im Gewicht von 100 bis 120 g wurden monoester mit Alkali, insbesondere Natronlauge, adrenaleklomiert und erhielten am nächsten Tag in das Dialkalimetallsalz überführt. , 5. Arzneimittel auf Basis der Wirkstoffe gemäß Anspruch 1 bis 3. unter leichter Äthernarkose 5 y/100 g Körpergewicht Endotoxin intravenös (i. v.). Unmittelbar nach der Endotoxin-Injektion wurde 40 das Kortikoid durch dieselbe Kanüle verabreicht. Es wurde die Dosis ED₅₀ bestimmt, nach deren Appli kation 50% der Tiere 24 Stunden überlebten. Nr. Substanz Endo-
toxin- schock
i. v.,
ED_5a/j'/kg 5 Di-natrium-( 11 ß, 17a-dihydroxy- 75 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-21 -yl)- phosphat 6 Di-natrium-(6a,9a-difluor- 2 55 11 /}-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methy I- 1,4-pregnadien-21 -y l)-phosphat fto 7 Di-natrium-(6a-fluor-9a-chlor- 4
11 /ü-hydroxy-3,20-dioxo-16a-methyl-
1,4-pregnadien-21 -y l)-phosphat Die neuen Wirkstoffe können in wäßriger Lösung parenteral und lokal angewendet werden. In Wasser gelöste Präparate werden immer dann eingesetzt. ''S wenn es auf ein möglichst schnelles und intensives Wirksamwerden der verabreichten Substanz ankommt. Aufgrund ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften kommen für die parenterale Anwendung folgende Indikationen in Frage. Schock nach Unfall.