DE1920634C3

DE1920634C3 - Wasserlösliche Kortikoid-21-aminoacylate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1920634C3
Application number: DE19691920634
Authority: DE
Inventors: Amadeo Domenico; Ulrich Dr. Kerb
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-04-19
Filing date: 1969-04-19
Publication date: 1978-06-01
Also published as: AT304777B; CS180595B2; CH549003A; FI47762B; DE1920634A1; DE1920634B2; FI47762C

Description

und deren wasserlösliche Säureadditionsprodukte, worin Ri und R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, /7= 1 —3 und Rj und R4 Alkylgruppen bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms.

2. 6«,9-Difluor-l ljS-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16a-methyl-1 ,'t-pregnadien-S^O-dion-hydro-

chlorid.

3. OÄ-Fluor-chlor-l l/J-hydroxy-21-diäthylamino-

acetoxy-16<x-methyl-1 /l-pregnadienO^O-dion-riydrochlorid.

4. Arzneimittel auf Basis der Wirkstoffe gemäß Anspruch 1 bis 3.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren wasserlöslichen Säureadditionsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 21-Halogenacylate der allgemeinen Formel II

CH₂OCO(CHj)₁₁X

worin Ri und R₂ die bereits genannte Bedeutung haben, n= 1 -3 und X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Aminen der allgemeinen Formel RjR₄NH reagieren läßt und gegebenenfalls die 21-Aminoacylate mit Säuren, insbesondere Salzsäure, in die Säureadditionsprodukte überführt.

Die Erfindung betrifft K.ort.ikoid-21-aminoacylate der allgemeinen Formel 1

HO

CH₂OCO(CH₂),, -N·

(i)

und deren wasserlösliche Säureadditionsprodukte, worin Ri und R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, n= 1 — 3 und Rj und R₄ Alkylgruppen bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren wasserlöslichen Säureadditionsprodukten sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Zur Bildung der Säureadditionsprodukte sind die physiologisch verträglichen Säuren geeignet, die man

.■*> üblicherweise bei organischen Stickstoffverbindungen anwendet. Geeignete Säuren sind zum Beispie! Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure, Adamantancarbonsäure u. a.

Es wurde gefunden, daß die neuen Kortikoid 21-amonoacylate der allgemeinen Formel I in Form ihrer Additionssalze in schwach saurem pH-Bereich beständige wäßrige Lösungen ergeben und starke entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.

Die Wirksamkeit der Kortikoid-21-aminocylate wurde mittels eines modifizierten Eosinophilentests nach S ρ e i r s und Meyer (Endocrinology 48, an adrenalektomierten Ratten ermittelt. Nach Bestimmung der Eosinophilenzahl für jedes Tier wurden 0,2 ml/100 g Körpergewicht der zu testenden Lösung subcutan (s. c.) verabfolgt.

Vier Stunden nach der Injektion wurde aus der Schwanzvene Blut entnommen und die Eosinophilenzahl bestimmt. Die gefundene Eosinophilenzahl wurde mit dem vorher ermittelten Ausgangswert verglichen. Die Dosis ED50, die die Eosinophilenzahl um 50% senkt, wurde ermittelt.

Nr. Substanz.

1. 11/ί, 17«-Πί hydro xy-21-ld iii thy I a in inoace to Xy)-Hi-Hi clliy I en-1,4-pregnad ie n-3,2U-d ionhydrochloric!

2. 6(i-Fluor-l lji(-hydroxy-21-(diiithylaminoaceU)xy)-16ii'-me:thyl-l,4-preRnadien-3,20-dionhydrochlorid

Eosinophilcntest

40 25

Fortsetzung

Nr. Substanz

Eosinophilenlest

3. 6a,9cr-Difluor-l l^-hydroxy^l-diiäthylaminoacetoxyJ-lofl-methyl-l^-pregnadien-S^O-dion- 6 hydrochlorid

4. off-Fluor-Qffchlor-l Ijff-hydroxy^Hdia'thylarninoacetoxyHoir-methylen-M-pregnadien-S^O- 6 dion-hydrochlorid

Die neuen Wirkstoffe können in wäßriger Lösung parenteral und lokal angewendet werden. In Wasser gelöste Präparate werden immer dann eingesetzt, wenn die verarbeitete Substanz möglichst schnell und intensiv wirksam werden soll. Aufgrund ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften kommen für die parenteral Anwendung folgende Indikationen in Frage: Schock nach Unfall, Verbrennungen, Operationen, Kreislaufversagen nach Vergiftungen, Herzinfarkt, Lungenembolie, bei schweren Infektionen und allergischen Reaktionen, Status asthmaticus, Kontrastmittelzwischenfälle u. a. Ferner können die neuen Kortikoid-21-aminoacylate als Entzündungshemmer in wäßrigen Augen-, Nasen- und Ohrentropfen vorteilhaft angewendet werden, wo die sonst unentbehrlichen öligen Lösungsvermittler oft unerwünschte Nebenreaktionen hervorrufen.

Die erfindungsgemäßen Kortikoid-21-aminoacylate der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden 21-HaIogenacylaten hergestellt.

So kann man beispielsweise das 21-Halogenace at h.it einem Amin der allgemeinen Formel RjR<NH in das 21-Aminoacetat überführen. Als Aminokomponente kommen vorzugsweise sekundäre aliphatische und cyclische Amine wie Diethylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-substituierte Piperazine, Morpholin usw. in Frage.

Die Umsetzung der 21-Halogenacylate mit den Aminen erfolgt in einfacher Weise dadurch, daß man die Komponenten miteinander erhitzt. Zweckmäßigerweise dient überschüssiges Amin als Lösungsmittel bei der Reaktion. Die Reaktion kann grundsätzlich aber auch in verdünnter Lösung vorgenommen werden. Die so erhaltenen 21-Aminoacylate können nach bekannten Methoden mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionsprodukte, beispielsweise in die Hydrochloride, überführt werden.

Die als Ausgangsstoffe benutzten, in der Literatur noch nicht beschriebenen 21-Halogenacylate der allgemeinen Formel II werden beispielsweise wie folgt hergestellt:

A.21-Chloracylate

Eine Lösung von 10g 6«-Fluor-l 10, 21-diiiydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 50 ml Pyridin wird bei 0 bis 5° C unter Stickstoff gerührt und mit 6 g Chloressigsäureanhydrid in 35 ml absolutem Äther versetzt. Man rührt noch 4 bis 5 Stunden und läßt die Badtemperatur allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Dann gibt man 1,2 ml Wasser hinzu und fällt nach 5 bis 10 Minuten in Eiswasser. Man saugt ab und wäscht nacheinander mit 5°/oiger Salzsäure, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser. Die Ausbeute beträgt 11,5g Rohprodukt. Nach Umkristallisieren aus Essigester

schmilzt das reine 6a-Fluor-ll/?-hydroxy-21-chloracetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion bei 211 bis 213°C.
In analoger Weise werden hergestellt:

6<x,9-Difluor-1 l/Miydroxy-21 -chloracetoxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244—246°C(unter Zersetzung).

6«- Fluor-9-chlor-11 ß-hydroxy-21 -chloracetoxy- 16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 236-241⁰C (unter Zersetzung).

B. 21-Bromacylate

3,76 g 6«-Fluor-l Ij3,21-dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden in 50 ml absolutem Dioxan gelös· und mit 1,2 ml Pyridin versetzt. Dazu tropft man eine Lösung yon 1,1 ml /J-Brompropionylbromid in 25 ml absolutem Äther und rührt dann 24 Stunden bei Raumtemperatur. Man verdünnt mit Äther, wäscht die organische Phase wiederholt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester-Hexan 3,2 g 6«-Fluor-l Ij9-hydroxy-21-brompropionyloxy-16«-methyl-1 ^-

Beispiel 1

6,5 g 6(X-Fluor-1 Ij3-hydroxy-21 -chloracetoxy- 16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 130 ml Diäthylamin 3 Stunden unter Stickstoff und Sieden erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man mit Chloroform und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 7,0 g 6i*-Fluor-ll/J-hydroxy-21 -diäthyl-aminoacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion als zähes öl. Dieses wird in 300 ml

so Äther aufgenommen, über Kohle klar filtriert und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man erhält 7,1 g 6a-Fluor-11/3-hydroxy-21 -diäthylamino-acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid. Nach Reinigung durch Unifällen aus methanolischer Lösung mittels Äther schmilzt das reine Hydrochlorid bei 227 —228°C (unter Zersetzung).

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 g 6a-Fluor-1 Ij9-hydroxy-21 -chloracetoxy- 16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 20 ml Dioxan wird mi: einer Lösung von 0,48 ml Piperidin in 2 ml Dioxan versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerühn. Man saugt vom Rückstand ab und dampft

fts das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser ca. 15 Minuten gerührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,1g 6a-Fluor-l l/J-hydroxy-21-pipericlinoacet-

oxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 232-234° C unter Zersetzung schmilzt 0,25 g der vorstehenden Verbindung werden in 7,5 ml Methanol aufgeschlämmt und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man erhält 0,2 g (wx-Fluor-ll/Miydroxy^l-pip.vidinoacetoxy-iea-M-pregnadien-S^O-dion-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 242—247°C (unter Zersetzung).

Beispiel 3

1 g ea-Fluor-ll/J-hydroxy^l-chloracetoxy-iea-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion wird analog Beispiel 2 mit 0,42 ml Morpholin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,1g öa-Fluor-ll^-hydroxy^l-morpholinoacetoxy-16«-methyl-1 ^-pregnadien-S^O-dion vom

Schmelzpunkt 215—217°C. 0,72 g der vorstehenden Verbindung werden analog Beispiel 2 in das Hydrochlorid überführt Ausbeute: 0,6 g, Schmelzpunkt 211 - 216° C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

8,9 g 6a,9- Difluor-11 /Miydroxy-21 -chloracetoxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 mit 178 ml Diäthylamin umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 9,5 g 6«,9-Difluor-110-hydroxy^l-diäthylaminoacetoxy-iea-methyl-M-pregnadien-3,20-dion als zähes öl, das analog Beispel 2 mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hycrochlorid überführt wird. Man erhält 8,94 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223—224°C (unter Zersetzung).

Beispiel 5

7,4 g 6a-Fluor-9-chior-ll/?-hydroxy-21-chloracetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden analog > Beispiel 1 mit 148 ml Diäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 7,9 g 6a-Fluor-9-chlor-1 \ßhydroxy-21 -diäthy la mino-acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-320-dion als Rohprodukt. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die rtine Verbindung bei ίο 132-134°C.

Aus 4 g der vorstehenden Verbindung werden nach Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure analog Beispiel 2 3,6 g 6«-Fluor-9-chlor-11,9-hydroxy-

21 -diäthylaminoacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadienis 3,20-dion-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 221 -222°C (uriter Zersetzung) erhalten.

Beispiel 6

3g6«-Fluor-1 lß-hydroxy-21-brompropionyloxy-16amethyl-1,4-pregnadien-3.20-dion werden mit 60 ml Diäthylamin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet analog Beispiel 1 auf und erhält dan 2,8 g 6«-Fluo;-l i/J-hydroxy-21-diäthyl-aminopropionyloxy-

2s 16;x-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion als öl. Dieses wird in Äther aufgenommen, über Kohle klar filtriert und analog Beispiel 1 in das 6a-Fluor-11/?-hydroxy-21-di-

äthylaminopropionyloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid überführt. Die Ausbeute beträgt 2,6 g.

Claims

Palentansprüche:

1. Kortikoid-21-aminoacyIate der allgemeinen Formel I

HO

CH₂OCC)(Ch₂),,

(I)