DE1920634A1

DE1920634A1 - Wasserloesliche Corticoide

Info

Publication number: DE1920634A1
Application number: DE19691920634
Authority: DE
Inventors: Amadeo Domenico; Kerb Dr Ulrich
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-04-19
Filing date: 1969-04-19
Publication date: 1970-11-05
Also published as: CS180595B2; FI47762C; DE1920634B2; FI47762B; DE1920634C3; CH549003A; AT304777B

Description

Wasserlösliche Corticoide Zusatz zu Patent ......,.....(Anmeldung P 17 93 218.2) Die Erfindung betrifft Corticoide der allgemeinen Formel I und deren wasserlösliche Säureadditionsprodukte, worin R1 und R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, n = 1-3 und. R3 und R4 Alkylgruppen bedeuten, die auch ringförmig mit ein ander verbunden sein können, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms.
Zur Bildung der Säureadditionsprodukte sind die physiologisch verträglichen Säuren geeignet, die man üblicherweise bei organischen Stickstoffverbindungen anwendet. Geeignete Säuren sind zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure, Adamantancarbonsäure u. a.
Die entsprechenden 21,-Hemisulfat-Alkalimetallsalse sind Gegenstand des Hauptpatents .......(Anmeldung P 17 93 218.2).
In ihrer entzündungshemmenden Wirkungsstärke übertreffen die Verbindungen des Hauptpatentes bekannte wasserlösliche Corticoide.
Es wurde nun gefunden, daß die neuen 21-Aminoacylate der allgemeinen Formel I in Farm ihrer Additionssalze in schwach saurem pH-Bereich beständige.. wäßrige Lösungen ergeben und mindestens ebenso starke entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen wie die Verbindungen des Hauptpatents.
Die neuen Wirkstoffe können in wäßriger Lösung parenteral und lokal angewendet werden. In Wasser gelöste Präparate werden immer dann eingesetzt, wenn die verarbeitete Substanz möglichst schnell und intensiv wirksam werden soll, Aufgrund ihrer ausgezeichneten pharmakologischen Eigenschaften kommen für die parenterale Anwendung folgende Indikationen infrage: Schock nach Unfall, Verbrennungen, Operationen, Kreislaufversagen nach Vergiftungen, Herzinkitt, Lungenembolie, bei schweren Infektionen un allergischen Reaktionen, Status asthmaticus, Kontrastmittelzwischenfälie u.a. Ferner können die neuen Aminoacylate als Entzündungshemmer in wäßrigen Augen-, Nasen- und Ohrentropfen vorteilhaft angewendet werden, wo die sonst unentbehrlichen öligen Lösungsvermittler oft unerwünschte Nebenreaktionen hervorrufen.
die erfindungsgemäßen 21-Aminoacylate der allgemeinen Formel I werden nach an sich bekannten Methoden aus den entsprechenden 21-Halogenacylaten hergestellt.
So kann man beispielsweise das 21-Halogenacetat mit einem Amin der allgemeinen Formel R3R4NH in das 21-Aminoacetat überführen, Als Aminokomponente kommen vorzugsweise sekundäre aliphatische und cyclische Amine wie Diäthylamin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, N-substituierte Piperazine, Morpholin usw. infrage.
Die Umsetzung der 21-Halogenacylate mit den Aminen erfolgt in einfacher Weise dadurch, daß man die Komponenten miteinander erhitzt. Zweckmäßigerweise dient überschüssiges Amin als Lösungsmittel bei der Reaktion. Die Reaktion kann grundsätzlich aber auch in verdünnter Lösung vorgenommen werden. Die so erhaltenen 21-Aminoacylate können nach bekannten Methoden mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionsprodukte, beispielsweise in die Hydrochloride, überführt werden.
Die Erfindung betrifft somit auch eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent ..........(Anmeldung P 17 93 218.2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren wasserlöslichen Säureadditionsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 21-Halogenacylate der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die bereits genannte Bedeutung haben, n = 1-3 und X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom bedeuten, in an sich bekannter Weise mit Aminen der allgemeinen Formel R3R4NH reagieren läßt und gegebenenfalls die 21-Aminoacylate mit Säuren, insbesondere Salzsäure, in die Säureadditionsprodukte überführt.
aus als Ausgangs stoffe benutzten, in der Literatur noch nicht beschriebenen 21-Halogenacylate der allgemeinen Formel II werden beispielsweise wie folgt hergestellt: A, 21-Chloracylate Eine Lösung von lo g 6«-Pluor-llB,21-dihydroxy-16amethyl -l,4-pregnadien-3,2o-dion in 50 ml Pyridin wird bei O bis 50C unter Stickstoff geruhrt und mit 6 g Chloressigsäureanhydrid in 35 ml absolutem Äther versetzt.
Man rührt noch 4 bis 5 Stunden und läßt die Badtemperatur allmählich auf Raumtemperatur ansteigen. Dann gibt man 1,2 ml Wasser hinzu und fällt nach 5 bis lo Minuten in in Eiswasser. Man saugt ab und wäscht nacheinander mit zeiger Salzsäure, verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser.
Die Ausbeute beträgt 11,5 g Rohprodukt. Nach Umkristallisieren aus Essigester schmilzt das reine 6a-Fluor-llßhydroxy-21-chloracetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,2odion bei 211-213°C.
In analoger Weise werden hergestell: 6α,9-Difluor-11ß-hydroxy-21-chloracetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 244-246°C (unter Zersetzung).
6a-Fluor-9-chlor-llß-hydroxy-21-chloracetoxy-16a-methyll,4-pregnadien-3,2o-dion vom Schmelzpunkt 236-241°C (unter Zersetzung).
B. 21-Bromacylate 3,76 g 6α-Fluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien -3,2o-dion werden in 50 ml absolutem Dioxan gelöst und mit 1,2 ml Pyridin versetzt. Dazu tropft man eine Lösung von 1,1 ml ß-Brompropionylbromid in 25 ml absolutem Äther und rührt dann 24 Stunden bei Raumtempera tur. Man verdünnt mit Äther, wäscht die organische Phase wiederholt mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Man erhält nach Umkristallisieren aus Essigester-Hexan 3,2 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-2l-brompropionyloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3;20-dion, Beispiel 1 6,5 g 6a-?luor-llß-hydroxy-21-chloracetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden mit 130 ml Diäthylamin 3 Stunden unter Stickstoff und Sieden erhitzt. Wach Abkühlen auf Raumtemperatur verdünnt man mit Chloroform und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit verdünnter Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die über Natriumsulfat getrocknete Lösung wird im Vakuum eingedampft. Man erhält 7,o g 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-diäthyl aminoacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion als zähes Ö1. Dieses wird in 300 ml Äther aufgenommen, über Kohle klar filtriert und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Man erhält 7,1 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-diäthylamino-acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid. Nach Reinigung durch Umfällen aus methanolischer Lösung mittels Äther schmilzt das reine Hydrochlorid bei 227-228°C (unter Zersetzung).
Beispiel 2 Eine Lösung von 1 g 6a-Pluor-llß-hydroxy-21-chloracetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,2o-dion in 20 ml Dioxan wird mit einer Lösung von o,48 ml Piperidin in 2 ml Dioxan versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man saugt vom Rückstand ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser ca. 15 Minuten gerührt, abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 1,1 g 6«-Pluor-llß-hydroxy-21-piperidinoacetoxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,2o-dion, welches nach Umkristallisieren aus Methanol bei 232-234°C unter Zersetzung schmilzt.
0,25 g der vorstehenden Verbindung werden in 7,5 ml Methanol aufgeschlämmt und mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure versetzt. Man erhält o,2 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-piperidinoacetoxy-16α-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 242247OC (unter Zersetzung).
Beispiel 3 1 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-chloracetoxy-16a-methyl-1,4-pregnaien-3,2o-dion wird analog Beispiel 2 mit o,42 ml Morpholin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,1 g 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-morpholinoacetoxy-16a-methyl-1 4-pregnadien-3,2o-dion vom Schmelzpunkt 215-217°C. 0,72 g der vorstehenden Verbindung werden analog Beispiel 2 in das Hydrochlorid überführt. Ausbeute: o,6 g, Schmelzpunkt 211-216°C (unter Zersetzung).
Beispiel 4 8,9 g 6a,9-Difluor-llß-hydroxy-21-chloracetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,2o-dion werden analog Beispiel 1 mit 178 ml Diäthylamin umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 9,5 g 6a,9-Difluor-llß-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16amethyl-1,4-pregnadien-D,20-dion als zähes Öl, das analog -Beispiel 2 mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt wird. Man erhält 8,94 g Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 223-224°C (unter Zersetzung).
Beispiel 5 7,4 g 6-2luor-9-chlor-llß-hydroxy-21-chloracetoxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3, 2o-dion werden analog Beispiel 1 mit 148 ml Diäthylamin umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 7,9 g 6a-Fluor-9-chlor-llß-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3, 2o-dion als Rohprodukt.
Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 132-134°C.
Aus 4 g der vorstehenden Verbindung werden nach Behandlung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure analog Beispiel 2 3,6 g 6a-Fluor-9-chlor-llß-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,2o-dion-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 221-222 0 (unter Zersetzung) erhalten.
Beispiel 6 3 g 6a-?luor-llß-hydroxy-21-brompropionyloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,2o-dion werden mit 60 ml Diäthylamin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man arbeitet analog Beispiel 1 auf und erhält dann 2,8 g 6α-Fluor-11B-hydroxy-21-diäthylaminopropionyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion als Öl. Dieses wird'in Äther aufgenommen, ueber Kohle klar filtriert und analog Beispiel 1 in das 6a-Fluor-llßhydroxy-21-diäthylaminopropionyloxy-16-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid überführt. Die Ausbeute beträgt 2,6 g.

Claims

Patentansprüche

1. Corticoide der allgemeinen Formel I und deren wasserlösliche Säureadditionsprodukte, worin R1 und R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, n = 1-3 und R3 und R4 Alkylgruppen bedeuten, die auch ringförmig miteinander verbunden sein können, gegebenenfalls unter Einschluß eines weiteren Heteroatoms.

2. 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-diäthylamino-aoetoxy-16a methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

3. 6a-Pluor-llß-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16amethyl -1,4-pregnadien-3,20 dion-hydrochlorid.

4. 6a-Fluor-llB-hydroxy-21-piperidinoacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

5. 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-piperidinoacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid.

6. 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-morpholinoacetoxy-16a-'methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

7. 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-morpholinoacetoxy-16a-mothyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid.

8. 6α,9-Difluor-11ß-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

9. 6a,9-Difluõr-llß-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16amethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid.

lo, 6a-Fluor-9-chlor-llß-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

11. 6α-Fluor-9-chlor-11ß-hydroxy-21-diäthylaminoacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid.

12 6-Fluor-11ß-hydroxy-21-diäthylaminopropionyloxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

13. 6a--Fluor-llß-hydroxy-21-diäthylaminopropionyloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-hydrochlorid.

14. Arzneimittel auf Basis der Wirkstoffe gemäß Anspruch 1 bis 13.

15. Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent (Anmeldung P 17 93 218.2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren wasserlöslichen Säureadditionsprodukten, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 21-Halogenacylate der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die bereits genannte Bedeutung haben, .n = 1-3 und X Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, bedeuten, in an sich bekannter Weise mit Aminen der allgemeinen Formel R3R4NH reagieren läßt und gegebenenfalls die 21-Aminoacylate mit Säuren, insbesondere Salzsäure, in die Säureadditionsprodukte überführt. /