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Verfahren zur Herstellung von basischen 21-Steroidestern der Pregnanreihe
Es ist bereits bekannt, daß man 21-Aminoacetate aus 21-Hydroxysteroiden herstellen
kann (vgl. zum Beispiel die deutsche Patentschrift 1037 451). Die Salze dieser
Aminosäureester zeichnen sich durch eine brauchbare Wasserlöslichkeit aus. Die wäßrigen
Lösungen reagieren jedoch infolge Hydrolyse relativ stark sauer und erreichen bei
der Lagerung einen Säuregrad von etwa pH 2, der eine klinische Verwendung nicht
ohne weiteres zuläßt. Außerdem trüben sich die Lösungen der Salze infolge Ausscheidung
von freiem Steroidalkohol. Die gleiche saure Reaktion der wäßrigen Lösungen zeigen
auch die aus der deutschen Patentschrift 1073 492 bekannten Verbindungen.
Die aus der deutschen Patentschrift 964 596 bekannten Verbindungen haben den Nachteil
geringerer Haltbarkeit ihrer wäßrigen Lösungen.
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Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von basischen 21-Steroidestern
der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
gefunden, worin St - CO - CH2 - einen Steroidrest der Pregnanreihe, z die Zahlen
1, 2 oder 3 und X eine Gruppe der Formel
in der Ri und R2 gleiche oder verschiedene niedermolekulare Alkylgruppen oder zusammen
mit dem Stickstoff ein heterocyclisches Ringsystem darstellen und n für die Zahlen
1 bis 4 steht, bedeutet, oder von entsprechenden basischen 17-Steroidestern der
17ß-Hydroxyandrostanreihe bzw_ von deren Salzen und quarternären Ammoniumverbindungen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise ein entsprechendes
21-Hydroxysteroid der Pregnanreihe oder ein entsprechendes 17ß-Hydroxysteroid der
Androstanreihe mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel
worin X und z die angegebene Bedeutung besitzen und Hai ein Halogenatom bedeutet,
oder ein entsprechendes 21-Halogen-, 21-Mesyloxy- oder 21-Tosyloxysteroid der Pregnanreihe
bzw. ein entsprechendes 17ß-Halogen-, 17ß-Mesyloxy- oder 17ß-Tosyloxysteroid der
Androstanreihe mit einem Salz der allgemeinen Formel
in der Me für ein Metallatom steht und X und z die obige Bedeutung besitzen, oder
einen 21-Steroidester der allgemeinen Formel
worin St - CO - CH? - und z die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder einen entsprechenden
17ß-Steroidester der 17ß-Androstanreihe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ri, R2, n und Hai die obige Bedeutung besitzen, oder eine Verbindung der
allgemeinen Formel
worin St - CO - CHa -, n und Hai die angegebene Bedeutung besitzen, oder einen entsprechenden
17ß-Steroidester
der 17ß-Hydroxyandrostanreihe mit einem Amin der allgemeinen Formel
in der R, und R2 die obige Bedeutung haben, umsetzt und die so erhaltenen basischen
Ester gegebenenfalls in Salze physiologisch verträglicher Säure oder in quartäre
Ammoniumverbindungen überführt.
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Die Verfahrenserzeugnisse zeichnen sich gegenüber den bereits bekannten
Steroid-aminosäureestern dadurch aus, daß sie bei guter Wasserlöslichkeit beständige
Lösungen mit einem physiologischen pH-Wert bilden und bei der Lagerung keine Trübung
durch ausgeschiedene Steroidalkohole eintritt.
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Als Ausgangsstoffe kommen einerseits entsprechende Steroidalkohole
oder deren Halogenwasserstoffsäure- oder Sulfonsäureester, andererseits Aminoalkoxy-benzoesäurehalogenide
oder Metallsalze von Aminoalkoxy-benzoesäuren in Betracht. Als Beispiele für Ausgangsverbindungen
der Pregnanreihe seien .J4-Pregnen-21-ol-3,20-dion, 41,4-Pregnadien-21-ol-3,20-dion
sowie deren 17-Hydroxy-, 11-Hydroxy-, 11-Oxo-, 6-Methyl-, 16-Methyl-, 16-Acetoxy-
oder 9-Halogenderivate für Verbindungen der Androstanreihe J4-Androstene, wie Testosteron,
genannt. Beispiele für Halogenwasserstoffsäure- bzw. Sulfonsäureester von Steroidalkoholen
sind deren Chloride, Bromide, Jodide, Methansulfonate und p-Toluolsulfonate.
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Als Umsetzungskomponenten seien z. B. 4-(ß-Diäthylaminoäthoxy) - benzoesäure,
4 - (ß - Dimethylaminoäthoxy)-benzoesäure, 2-(ß-Piperidinoäthoxy)-benzoesäure, 4-(y-Aminopropoxy)-benzoesäure
und 3,5-Bis-(ß-dimethylaminoäthoxy)-benzoesäure erwähnt, die entweder in Form der
Säurehalogenide, vorzugsweise der Säurechloride, oder in Form der Metallsalze, insbesondere
Alkali- oder Erdalkalisalze, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumsalze, zur Anwendung
kommen. Die in den obigen Formeln auftretende - (CH2)n-Gruppe kann sowohl einen
unverzweigten als auch einen verzweigten Alkylenrest bedeuten.
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Die Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung erfolgt zweckmäßig
in der Weise, daß man einen Steroidalkohol mit einem der oben definierten Säurehalogenide
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoff bindenden Mittels,
z. B. Pyridin, in an sich bekannter Weise zur Umsetzung bringt. Im Hinblick auf
die Reaktionsgeschwindigkeit ist es vorteilhaft, die Umsetzung bei erhöhter Temperatur
vorzunehmen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann in der Weise erfolgen,
daß man mit Wasser verdünnt und mit einer verdünnten Säure den basischen Ester extrahiert
und diesen durch Hinzufügen von Alkali ausfällt.
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Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Benzol, Methylenchlorid
und Chloroform.
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Geht man von mit Halogenwasserstoffsäuren oder Sulfonsäuren veresterten
Steroidalkoholen aus, so verfährt man zweckmäßig in der Weise, daß man die Umsetzung
mit einem Metallsalz der Aminoalkoxybenzoesäuren in einem inerten Lösungsmittel,
z. B. Tetrahydrofuran, Dialkylformamide, Dialkylsulfoxyde, vornimmt. Auch hierbei
ist es zur Beschleunigung der Umsetzung zweckmäßig, bei erhöhter Temperatur, z.
B. bei 'C, zu arbeiten. Zur Isolierung der Verfahrensprodukte kann man vorteilhaft
so vorgehen, daß man das Reaktionsgemisch mit verdünnten Säuren ansäuert und mit
Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren fällt man den basischen Ester durch Zugabe
von Alkali, beispielsweise 2 n-Natronlauge, aus.
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Die als Reaktionspanne- dienenden Benzoesäurederivate können z. B.
so hergestellt werden, daß man gemäß dem nachstehenden Schema Phenolcarbonsäureester
mit basischen Alkylhalogeniden in Gegenwart von Alkalicarbonat umsetzt und die Alkylaminoalkoxybenzoesäureester
verseift.
Die so erhältlichen Alkylaminoalkoxybenzoesäuren können dann entweder in die Metallsalze
oder durch Umsatz mit z. B. Phosphorhalogeniden oder Thionylchlorid in die Säurehalogenidhydrohalogenide
übergeführt werden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung kann auch in der Weise durchgeführt
werden, daß man die Steroidkomponente entsprechend den vorstehend beschriebenen
Methoden zunächst mit Hydroxybenzoesäurederivaten verestert und die so erhaltenen
Produkte in Gegenwart Halogenwasserstoff bindender Mittel, z. B. Alkalicarbonate,
mit basischen Alkylhalogeniden der Formel
umsetzt. Der Umsatz erfolgt zweckmäßig in einem Lösungsmittel, wie Aceton oder Dialkylformamid,
indem
man die Komponenten unter Rühren auf Temperaturen von 50 bis 120°C erwärmt. Man
kann auch die basische Substitution zuletzt vornehmen, indem man Halogenalkoxybenzoesäureester
von Steroiden der Formel
mit Aminen umsetzt. Letzteres geschieht zweckmäßigerweise, indem man das Halogenid
mit dem Amin in einem Lösungsmittel erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere
Alkohole und Dialkylformamide.
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Die Salzbildung mit physiologisch verträglichen Säuren sowie die Quarternierung
können in an sich bekannter Weise, z. B. mit von Alkylhalogeniden oder Dialkylsulfaten,
durchgeführt werden.
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Beispiel 1 A4-Pregnen-21-ol-3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat
5 g 44-Pregnen-21-ol-3,20-dion werden in 50 ccm trockenem Methylenchlorid gelöst,
mit 3 ccm Pyridin und 6 g p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzoylchloridhydrochlorid versetzt
und 60 Minuten lang zum Sieden erhitzi. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch
mit 200 ccm 0,2 n-Essigsäure versetzt. Man rührt kurze Zeit, trennt danach die wäßrige
Phase ab und macht sie durch Zusatz von 10(? ccm 2 n-Natronlauge alkalisch. Der
ausfallende basische Steroidester wird in Essigsäureäthylester gelöst, die Lösung
mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird erneut in 15 ccm Essigsäureäthylester gelöst. Nach Zugabe von
2 ccm 20o/oigeralkoholischer Salzsäure kristallisiert das 44-Pregnen-21-ol-3,20-dion
- p - (ß - diäthylamino - äthoxy) - benzoat - hydrochlorid in guter Ausbeute. Schmelzpunkt
180°C (Kofler-Heizbank).
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Beispiel 2 A 1,4_pregnadien-6a-methyl-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat
1,9g dl,4-6a-Methyl-pregnadien-1lß,17a,21-triol-3,20-dion werden in 25 ccm Methylenchlorid
suspendiert und mit 1 ccm Pyridin und 2 g p-(ß-Diäthylamino - äthoxy) - benzoylchloridhydrochlorid
unter mechanischem Rühren 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck bei einer Badtemperatur von 50°C zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird mit 100 ccm 0,5 n-Essigsäure extrahiert. Zu dieser Lösung werden
100 ccm 1 n-Natriumcarbonatlösung gegeben. Die entstandene Fällung wird abfiltriert
und zweimal aus Aceton umkristallisiert. Man erhält in guter Ausbeute dl#4-Pregnadien-6a-methyl-11
ß,17a,21- triol - 3,20 - dion - 21- p - (ß - diäthylaminoäthoxy)-benzoat vom Schmelzpunkt
228°C (Koller-Heizbank). Das Hydrochlorid erhält man durch Versetzen mit der berechneten
Menge isopropylalkoholischer Salzsäure. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol
schmilzt die Verbindung auf der Kofler-Heizbank bei 240 bis 245°C. Beispiel 3 41#4-Pregnadien-6a-niethyl-11
ß,17a-21-triol-3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat 1,8 g 21- Mesyl -
41.4- p _ Pregnadien - 6a - methyl-11ß,17a,21-triol-3,20-dion werden mit 1,8 g Natriump-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat
60 Minuten lang in 12 ccm Dimethylformamid bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen gibt
man 50 ccm Wasser hinzu und macht das Reaktionsgemisch mit verdünnter Natronlauge
schwach alkalisch. Der dabei entstehende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser
gewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet.
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Nach dem Umkristallisieren aus Aceton erhält man das Al,4-Pregnadien-6a-methyl-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat
in guter Ausbeute vom Schmelzpunkt 228°C (Kofler-Heizbank).
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Beispiel 4 A 1,4-Pregnadien-6a-methyl-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat-metho-methylsulfat
2,0 g des gemäß Beispiel 2 oder 3 hergestellten Esters vom Schmelzpunkt 228°C werden
in 5 ccm Methanol suspendiert, mit 0,6 ccm Dimethylsulfat versetzt und unter gelegentlichem
Schütteln 40 Minuten lang auf 60 bis 65°C erwärmt. Dabei bildet sich eine klare
Lösung. Diese Lösung wird dann mit 100 ccm Wasser versetzt und nach Zugabe von etwa
2 g eines basischen Ionenaustauschers so lange gerührt, bis ein pH-Wert von 6,5
bis 7 bestehenbleibt. Die Lösung wird dann 20 Minuten lang auf 90 bis 100°C erwärmt
und anschließend unter vermindertem Druck auf etwa 70 ccm eingeengt. Nach Filtrieren
wird die Lösung der Gefriertrocknung unterworfen. Man erhält so in guter Ausbeute
d 1, 4 - Pregnadien - 6a - methyl -11 ß,17a,21- triol - 3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat-methomethylsulfat
vom Schmelzpunkt 155 bis 160°C (Zersetzung).
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Beispiel 5 41#4-Pregnadien-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat
15 g d1#4-Pregnadien-11ß,17a,21-triol-3,20-dion werden in 600 ccm Methylenchlorid
suspendiert und nach Abdestillieren von 400 ccm Methylenchlorid mit 24 g p-(ß-Diäthylaminoäthoxy)-benzoylchloridhydrochlorid
und 16 g Pyridin 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt.
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Das Reaktionsgemisch wird dann mit 500 ccm 0,33 n-Essigsäure extrahiert.
Der basische Ester wird mit 100 ccm 2 n-NaOH aus der wäßrigen Lösung gefällt. Der
Niederschlag wird abfiltriert und im Exsikkator getrocknet. Nach Umkristallisieren
aus Essigsäureäthylester erhält man in guter Ausbeute dl#4-Pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoat
vom Schmelzpunkt 193 bis 195°C.
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Das Hydrochlorid erhält man durch Versetzen der Base mit der äquivalenten
Menge isopropylalkoholischer Salzsäure und Umkristallisieren aus Isopropylalkohol.
Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt bei 160°C.
Beispiel 6 J
1.4-Pregnadien-11 ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-p-(ß-diäthylamino-äthoxy)-benzoatmetho-methylsulfat
18 g des nach Beispiel 5 erhältlichen basischen Esters werden in 36 ccm Methanol
suspendiert und mit 4 ccm Dimethylsulfat versetzt. Das Reaktionsgemisch erwärmt
sich langsam, dabei geht der Ester in Lösung. Nach 30 Minuten bei Zimmertemperatur
wird die Mischung in 600 ccm Wasser gegossen. Die Lösung wird 2 Stunden lang bei
40°C gerührt und dabei durch Zugabe von geringen Mengen eines basischen lonenaustauschers
auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem
Druck auf 300 cem eingeengt, filtriert und gefriergetrocknet. Das so erhaltene Methosulfat
hat einen Zersetzungspunkt von 160 bis 170°C.