DE1902651A1

DE1902651A1 - Wasserloesliche Corticoide

Info

Publication number: DE1902651A1
Application number: DE19691902651
Authority: DE
Inventors: Dr Ulrich Domenico Amadeo Kerb
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-01-15
Filing date: 1969-01-15
Publication date: 1970-09-17
Also published as: AT304776B; DK128561B; DE1902651C3; FI47761B; DE1902651B2; FI47761C; CS180594B2

Description

Wasserlösliche Corticoide Zusatz zu Patent .............(Anmeldung P 17 93 218.2) Die Erfindung betrifft wasserlösliche Corticoide der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 Wasserstoff, Fluor oder Chlor und M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, bedeuten.
Die entsprechenden 21-Hemisulfat-Alkalimetallsalze sind Gegenstand des Hauptpatents ...,...,..(Anmeldung P 17 93 218.2). In ihrer entzündungshemmenden Wirkungsstärke übertreffen die Verbindungen des Hauptpatents bekannte wasserlösliche Corticoide.
Es 5 wdc nun gefunden, daß die neuen 21-Monophosphat-di-alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I bei genau-so guter Wasserlöslichkeit eine mindestens ebenso starke entzündungshemmende Wirksamkeit besitzen.
Die neuen Wirkstoffe können in wäßriger Lösung parenteral und lokal angewendet werden. In Wasser gelöste Präparate werden immer dann eingese-tzt, wenn es auf ein möglichst schnelles und intensives Wirksamwerden n der verabreichten Substanz ankommt. Aufgrund ihrer ausgezeich neten pharmakologischen Eigenschaften kommen für die parenterale Anwendung folgende Indikationen infrage: Schock nach Unfall, Verbrennungen, Operationen, Kreislaufversagen nach Vergiftungen, Herzinfarkt, Lungenembolie, bei schweren Infektionen und allergischenReaktionen, Status asthmaticus, Kontras tmittelzwischenfille u. a. Ferner können die neuen Monophosphorsäureester-di-alkalimetallsalze als Entzündungshemmer in wäßrigen Augen-, Nasen- und Ohrentropfen vorteilhaft angewendet werden, wo die sonst unentbehrlichen öligen Lösungsvermittler oft unerwünschte Nebenreaktionen hervorrufen.
Die erfindungsgemäßen Monophosphorsäuresster-di-alkalimetallsalze der allgemeinen Formel I werden nach an-si-ch bekannten Methoden hergetellt. So kann I,an beispielsweise die 21-Hydroxyverbindung mit nem Sulfonsäurechlorid, vorzugsweise Mesylchlorid, in Pyridin unächst in das 21-Mesylat überführen. Durch Erhitzen des 21-Mesylats mit Alkalijodid in Aceton wird die 21-Jodverbindung erhalben, die mit Phosphorsäure in Gegenwart einer organischen Base unter Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel das 21-Monophosphat liefert. Bei der Umsetzung mit Phosphorsäure kann als organische Bse ein alkyliertes Amin wie Triäthylamin dienen. Als inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Dimethflacetamid geeignet. Zur Herstellung der Alkalimetallsalze werden die Phosphorsäuremonoester mit Alkalien in alkoholischer Lösung, insbesondere mit Natronlauge in methanolischer @sung, bis zum pH = 11 versetzt. Das Alkalimetallsalz wird aus @or filtrierten, konzentrierten alkoholischen Lösung mit Äther @efällt und in üblicher Weise isoliert.
Die Erfindung betrifft somit auch eine Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent ............ (Anmeldung P 17 93 218.2) zur iterstellung wasserlöslicher Corticoide der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 21-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die bereits genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Sulfonsäurechlorid in 21-Stellung verestert, das 21-Sulfonat mit einem Alkalijodid in Aceton In die 2l-Jodverbindung überführt, die Jodverbindung mit Phosphorsäure n Gegenwart einer organischen Base umsetzt und den erhaltenen Phosphorsäuremonoester mit Alkali, insbesondere Natronlauge, in das Dialkalimetallsalz überführt.
Beispiel 1 In eine Lösung von 20 g 6α-Fluro-11ß,21-dihydroxy-16α-methyll,4-pregnadien-3,2o-dion in 200 ml Pyridin werden unter Kühlen und Rühren 20 ml Methansulfonsäurechlorid eingetropft. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten wird die Reaktionslösung in Eiswasser gegossen und das ausgefallene 21-Mesylat abfiltriert. 15,4 g des so erhaltenen 6a-Pluor-llB-hydroxy-21-mesyloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dions werden in 500 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 15,4 g Natriumjodid in 400 ml Aceton 15 Minuten unter Sieden erhitzt. Die filtrierte Reakt onslösung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 300 ml Aceton gelöst und in der Wärme mit 120 ml Wasser gefällt. Nach Abkühlen isoliert man 14,1 g 6a,21uor-21-jod-llßhydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,2o-dion mit einem Zersetzungspunkt bei 157 - 160° C. 14,1 g der 21-Jodverbindung werden in 700 ml Acetonitril gelöst und mit 14,1 ml Orthophosphorsäure und 42 ml Triäthylamin 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstano in Methanol aufgenommen und die Lösung mit l-normaler methanolischer Natronlauge auf pH = 11 eingestellt. Man filtriert den Rückstand ab, dampft das Piltrat im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in 70 ml Methanol auf, durch Zugabe von Äther wird das Dinatriumsalz gefällt. Das Dinatriumsalz kann durch Umfällen aus Methanol mit Äther gereinigt werden. Man erhält 11,9 g Di-natrium-(6a-fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat.
UV: #242 = 15 400 ; JD = +96,70 (C = 1, Wasser).
Beispiel 2 3 g 6α,9-Difluor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,97 g Di-natrium-(6α,9-difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat.
UV: e234 = 15 700 ; g a g = = +89,30 (O = 1, Wasser).
Beispiel 3 2 g 6a-Pluor-9-chlor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet.
Man erhält 1,2 g Di-natrium-(6α-fluor-9-chloro-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16«-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat.
UV: #236 = 15 100 ; [α]D = +95° (C = 1, Wasser).
Beispiel 4 Zusammensetzung von Augentropfen (wässrig) 100 mg Di-natrium-(6α-fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat werden in loo ml destilliertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 5 g Sulfaäthylthiodiazol steril filtriert und aseptisch abgefüllt.
Beispiel 5 Zusammensetzung von Nasentropfen (wässrig) loo mg Di-natrium-(6a-fluor-llB-hydroxy-D,20-dioxo-160cmethyl-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat und 2 g Chloramphenicol werden in loo ml destiliertem Wasser gelöst.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1. Wasserlösliche Corticoide der allgemeinen Formel I worin R1 und R2 Jasserstoff, Fluor oder Chlor und M ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, bedeuten.

2. Di-natrium-(6α-fluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat.

3. Di-natrium-(6α,9-difluor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-16α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat.

4. Di-natrium-(6α-fluro-9-chlor-11ß-hydroxy-3,20-dioxo-l6α-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-phosphat.

5. Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß Hauptpatent ......

(Anmeldung P 17 93 218.2) -zur Herstellung wasserlöslicher Corticoide der allgemeimen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß an entsprechende 21-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II worin R1 und R2 die bereits genannte Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit einem Sulfonsäurechlorid in 21-Stellung verestert, das 21-Sulfonat mit einem Alkalijodid in Aceton in die 21-Jodverbindunt, überführt, die Jodverbindung mit Phosphorsäure in Gegenwart einer organischen Base umsetzt und den erhaltenen Phosphorsäuremonoester mit Alkali, insbesondere Natronlauge, in das Dialkalimetallsalz überführt.

6. Arzneimittel auf Basis der Wirkstoffe gemäß Anspruch 1 bis 4.