-
Verfahren zur Oxydation kernständiger sekundärer Hydroxylgruppen von
Oxysteroiden Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Ketosteroiden
aus den entsprechenden Oxysteroiden durch Oxydation der sekundären kernständigen
Hydroxylgruppen von Oxysteroiden zu Ketogruppen.
-
Es sind bereits mehrere Verfahren zur Oxydation sekundärer kernständiger
Hydroxylgruppen von Steroiden bekannt. Im Laboratorium hat sich Chromsäureanhydrid
als ziemlich zufriedenstellend erwiesen. Ein Hauptnachteil dieser Verbindung sind
jedoch ihre hohen Kosten. Auch alkalische Lösungen von Hypochloriten sind als Oxydationsmittel
für Oxysteroide vorgeschlagen worden. Die Hypochlorite sind zwar wirtschaftlicher
als Chromsäureanhydrid, führen aber zur Bildung von unreinen Produkten in nur mäßig
guten Ausbeuten.
-
Erfindungsgemäß werden Oxysteroide mit kernständigen sekundären Hydroxylgruppen
mit Hilfe von elementarem Chlor in saurem Medium zu den entsprechenden Ketosteroiden
in reiner Form und hoher Ausbeute oxydiert. Das Medium ist vorzugsweise ein organisches
Lösungsmittel, und zwar entweder ein. wasserfreies organisches Lösungsmittel oder
ein gemischtes organisch-wäßriges Medium.
-
Als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren dienen Oxysteroide
mit kernständigen sekundären Hydroxylgruppen. Der Ausdruck»kernständige sekundäre
Hydroxylgruppentc bezeichnet sekundäre Hydroxylgruppen in jeder beliebigen Stellung
(1 bis 17) des Steroidkernes. Es kann jede kernständige sekundäre Hydroxylgruppe
oxydiert werden, die nicht gegen Oxydation gehindert ist. Die 11a-ständige Hydroxylgruppe
ist z. B. gehindert und läßt sich nicht mit Chlor nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
oxydieren. Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt den größten Wert für die Oxydation
von Verbindungen, bei denen sich eine Hydroxylgruppe in mindestens einer der Stellungen
3a, 3ß, 6a, 7a, 11ß, 12a oder 17ß befindet.
-
Die Ausgangsstoffe können 17ständige Seitenketten von verschiedener
Länge besitzen, brauchen aber überhaupt keine 17ständige Seitenkette zu haben. Zu
den erfindungsgemäß umsetzbaren Ausgangsstoffen gehören Cholestanol, 5,6-Dibromcholestanol,
Cholsäure, 3a,6a-Dioxycholansäure, 3a,12a-Dioxycholansäure, 3a-Benzyloxy-12a-oxycholansäure,
3a Acetoxy-12a-oxycholansäure, Pregnan-3a,21-diol-11,20-dion und dessen 21-Acetat,
Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion und dessen 21-Acetat, Pregnan-3a,11ß,21-triol-20-on
und dessen 21 Acetat, Pregnen-11ß,17a,21-triol-3,20-dion und dessen 21-Acetat, Allopregnan-3ß-ol-20-on,
Androstan-3-on-7ß-ol, Androstan-3a,17ß-diol und 417.2o_Cyanpregnen-11ß,21-diol-3-on
sowie dessen 21-Acetat.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich am vorteilhaftesten auf gesättigte
Steroide anwenden, da im Falle dieser Ausgangsstoffe praktisch keine Nebenreaktionen
stattfinden. Gute Ergebnisse wurden jedoch auch mit Verbindungen erzielt, die in
17(20)-Stellungen eine Doppelbindung besitzen. Eine ungesättigte Bindung zwischen
zwei Kernstellungen, z. B. in 4(5)- oder 5 (6)-Stellung, kann in gewissen Fällen
infolge von Anlagerung an die Doppelbindung zu Nebenreaktionsprodukten führen.
-
Erfindungsgemäß können Verbindungen mit einer oder mehreren kernständigen
sekundären Hydroxylgruppen umgesetzt werden. Für jede zu oxydierende Hydroxylgruppe
benötigt man 1 Mol Chlor. Gegebenenfalls kann man auch Polyoxysteroide teilweise
oxydieren. Im allgemeinen läßt sich eine Hydroxylgruppe in einer Stellung leichter
oxydieren als in einer anderen, so daß man verhältnismäßig reine Produkte erhalten
kann. Die Umsetzung läßt sich durch die- folgende Gleichung darstellen:
Verbindungen mit einer 17ständigen Seitenkette und Hydroxylgruppen in 17a- und bzw.
oder 21-Stellung können erfindungsgemäß behandelt werden, ohne daß eine Oxydation
in diesen Stellungen stattfindet. Die 21ständige Hydroxylgruppe ist eine primäre
Hydroxylgruppe und wird durch Chlor nicht angegriffen. Die 17a-ständige Hydroxylgruppe
ist eine tertiäre Hydroxylgruppe und wird ebenfalls nicht angegriffen.
Das
erfindungsgemäße Verfahren wird in einem organischen oder gemischt wäßrig-organischen
Lösungsmittel durchgeführt. Zu den Lösungsmitteln, die sich für die Durchführung
des erfindungsgemäßen Verfahrens als geeignet erwiesen haben, gehören Eisessig,
Aceton, wäßrige Lösungen von Essigsäure, Gemische von Aceton und Wasser u. dgl.
Das Reaktionsmedium enthält gasförmiges elementares Chlor in jeder beliebigen Konzentration
bis zur Sättigung in Lösung. Gute Ergebnisse wurden mit ungesättigten Lösungen erzielt,
die hergestellt werden, indem man das Lösungsmittel mit Chlor sättigt und es dann
mit einer weiteren Menge Lösungsmittel verdünnt. Außer Chlor ist zweckmäßig noch
ein Alkalisalz, wie Natriumacetat oder ein anderes in dem Reaktionsmedium lösliches
Alkalisalz, anwesend. Dies erleichtet die Umsetzung und die Entfernung des entstehenden
Chlorwasserstoffs in Form von Natriumchlorid.
-
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erzeugten Produkte sind die
den als Ausgangsstoffe eingesetzten Oxysteroiden entsprechenden Ketosteroide. So
entsteht aus Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetat Pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat.
Wenn mehr als eine kernständige sekundäre Hydroxylgruppe anwesend sind, wie z. B.
im Falle von Cholsäure (3a,7a,17a-Trioxycholansäure), erhält man bei Anwendung von
3 Mol oder einem Überschuß an Chlor als Produkt 3,7,12-Triketocholansäure.
-
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung des erfindungsgemäßen
Verfahrens.
-
Beispiel 1 Gasförmiges Chlor wurde bei Raumtemperatur bis zur Bildung
einergesättigten (etwa 0,86molaren) Lösung durch Eisessig geleitet. 40 ccm dieser
Lösung wurden mit 69,2 ccm wasserfreiem 1,0 n-Natriumacetat in Eisessig gemischt.
Die so erhaltene Lösung wurde mit 4,06 g Pregnan-3a,17a,21-triol-11,20-dion-21-acetatunterRühren
versetzt. Das Steroid löste sich rasch. Die Lösung wurde von Zeit zu Zeit durch
Tüpfelprobe auf ihren Chlorgehalt untersucht. Die Tüpfelprobe zeigt an, wann die
Reaktion beendet ist. Nach etwa 11/2 Stunden wurden etwa 2 bis 3 ccm Allylalkohol
zur Bindung des überschüssigen Chlors zugesetzt, worauf 280 ccm Wasser hinzugefügt
wurden. Hierbei fiel als Produkt Pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion aus. Die Aufschlämmung
wurde gekühlt, 1/2 Stunde stehengelassen und filtriert. Der Filterkuchen wurde viermal
mit j e 50 ccm Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 3,78 g (93 0/0); F. =
231 bis 233°C. Beispiel 2 Beim Arbeiten nach Beispiel 1 mit Pregnan-3a,21-diol-11,20-dion
als Ausgangsstoff wurde Pregnan-21-ol-3,11,20-trion als Produkt erhalten. Die Reaktion
war in 24 Minuten beendet. Ausbeute = 3,03 g (93 11/0); F. =135 bis 140° C.
-
Beispiel 3 Beim Arbeiten nach Beispiel l mit dl'-20-Cyanpregnen-llß,21-diol-3-on-21-acetat
als Ausgangsstoff wurde als Produkt dl'-20-Cyanpregnen-21-ol-3,11-dion-21-acetat
erhalten. Die Reaktion war in weniger als 15 Minuten beendet. Ausbeute = 3,83 g
(97 0/,); F. = 192 bis 195°C.
-
Beispiel 4 Beim Arbeiten nach Beispiel l mit Pregnan-11ß,17a, 21-triol-3,20-dion-21-acetat
als Ausgangsstoff wurde als Produkt Pregnan-17a,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
erhalten. Die Reaktion war in weniger als 15 Minuten beendet. Ausbeute = 3,81 g
(940/,); F. = 228 bis 231°C. Beispiel 5 Beim Arbeiten nach Beispiel 1 mit 3a,6a-Dioxycholansäure
als Ausgangsstoff wurde als Produkt 3a-Oxy-6-ketocholansäure erhalten. Die Reaktion
war in 24 Minuten beendet. Ausbeute = 3,1 g (820/,); F. = 169 bis 176°C. Beispiel
6 Beim Arbeiten nach Beispiel 1 mit Cholsäure als Ausgangsstoff wurde als Produkt
3,7,12-Triketocholansäure (Dehydrocholsäure) erhalten. Die Reaktion war in 80 Minuten
beendet. Ausbeute = 0,93. g (70 O/o) ; F. = 236 bis 237°C.
-
Beispiel ? Beim Arbeiten nach Beispiel 1 mit 3a,12a-Dioxycholansäure
als Ausgangsstoff wurde als Produkt 3,12-Diketocholansäure erhalten. Die Reaktion
war in 30 Minuten beendet. Ausbeute = 3,32 g (86 11/0); F. = 182 bis 184°C. Beispiel
8 Beim Arbeiten nach Beispiell mit 3a,12a-Dioxycholansäuremethylester als Ausgangsstoff
wurde als Produkt 3,12-Diketocholansäuremethylester erhalten. Die Reaktion war in
38 Minuten beendet. Ausbeute = 3,48 g (860/,); F. = 120 bis l24° C.
-
Beispiel 9 Beim Arbeiten nach Beispiell mit 3a-Benzyloxy-12a-oxycholansäuremethylester
als Ausgangsstoff wurde als Produkt 3a-Benzyloxy-12-ketocholansäuremethylester erhalten.
Die Reaktion war in weniger als 15 Minuten beendet. Es wurden zwei Ausbringungen
von Kristallen gewonnen. Ausbeute = 4,45 g (90 0/,); F. =126 bis 127°C. Beispiel
10 Gasförmiges Chlor wurde bei Raumtemperatur durch Eisessig geleitet, bis eine
gesättigte (etwa 0,86molare) Lösung entstanden war. 4 ccm dieser Lösung wurden mit
7,6 ccm wasserfreiem 0,93 n-Natriumacetat in Eisessig gemischt. Die so erhaltene
Lösung wurde mit 290 mg (0,001 Mol) Androstan-3-on-17ß-ol versetzt. Nach 25minutigem
Fortgang der Reaktion zeigte die Tüpfelprobe auf Chlor an, daß die Reaktion beendet
war. Es wurden etwa 0,2 ccm Allylalkohol zugesetzt, um mit dem überschüssigen Chlor
zu reagieren, und ferner wurden 30 ccm Wasser zugesetzt. Hierbei fiel Androstan-3,17-dion
als Produkt aus. Die Aufschlämmung wurde :'/"Stunde in der Kälte stehengelassen,
dann filtriert, gewaschen und getrocknet. Es wurden zwei Ausbringungen von Kristallen
gewonnen. Ausbeute = 228 mg (79 O/o) (erste Ausbringung = 222 mg) ; F. =128 bis
130°C. Beispiel 11 Gasförmiges Chlor wurde bei Raumtemperatur durch Eisessig geleitet,
bis eine gesättigte (etwa 0,86molare) Lösung entstanden war. 20,5 ccm dieser Lösung
wurden mit 38,3 ccm 0,93 n-Natriumacetat in Eisessig gemischt. Diese Lösung wurde
mit 1,00 g (0,0034 Mol) Androstan-3ß,17ß-diol versetzt. Die Reaktion setzte rasch
ein, was am Auskristallisieren von Natriumchlorid zu erkennen war. Zeitweilige Tüpfelproben
auf den Chlorgehalt zeigten an, daß die Reaktion nach etwa 25 Minuten beendet war.
Nach einer Stunde wurden 0,7 ccm Allylalkohol zugesetzt, um mit dem überschüssigen
Chlor zu reagieren. Dann wurden langsam 250 ccm Wasser zugegeben. Die Lösung wurde
beimpft, um die Kristallisation einzuleiten. Das kristalline Androstan-3,17-dion
wurde abfiltriert, gewaschen
und getrocknet. Ausbeute = 0,48 g;
F. = 128 bis 132°C.
-
Beispiel 12 1 ccm Eisessig, 53 mg wasserfreies Natriumacetat und 32
mg Allopregnan-3ß-ol-20-on wurden in einem 15 ccm fassenden Rohr gemischt. Das Rohr
wurde mit gasförmigem Chlor gefüllt, fest verschlossen und 1 Stunde geschüttelt.
Es bildeten sich Kristalle von Allopregnan-3,20-dion. Das Reaktionsgemisch wurde
stehengelassen, und die Kristalle wurden filtriert, gewaschen und getrocknet. Ausbeute
= 20 mg; F. = 181 bis 185°C. Beispiel 13 Durch Umsetzung einer Lösung von 3,87 g
(0,01 Mol) Cholesterin in 75 ccm Äther mit einer Lösung von 0,517 ccm (1,60 g oder
0,01 Mol) Brom in 15 ccm Äther und Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne
wurde 5,6-Dibromcholestanol hergestellt. Die ganze Menge (5,74 g) 5,6-Dibromcholestanol
wurde zu einer Lösung von Chlor und Natriumacetat in Eisessig zugesetzt, die durch
Mischen von 40 ccm einer gesättigten Lösung von Chlor in Essigsäure mit 74 ccm wasserfreiem
0,93 n-Natriumacetat in Eisessig hergestellt worden war. Das Gemisch wurde etwa
71/2 Stunden ohne Erwärmung von außen her der Reaktion überlassen. Dann wurde das
Reaktionsgemisch zwecks Unterbrechung der Umsetzung abgeschreckt und mit 1,5 ccm
Allylalkohol versetzt, um mit dem überschüssigen Chlor zu reagieren. Hierauf wurden
280 ccm Wasser zugegeben, das Produkt wurde filtriert und getrocknet. Es wurden
5,6-Dibromcholestan-3-on erhalten. Ausbeute = 5,40 g; F. = 100 bis 110°C (Zers.).