DE1815333A1

DE1815333A1 - Verfahren zur Herstellung von 9(11)-Dehydrosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1815333A1
Application number: DE19681815333
Authority: DE
Inventors: Buss David Richard
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1967-12-20
Filing date: 1968-12-18
Publication date: 1969-07-24
Also published as: CH518919A; FR1600960A; GB1198749A; DE1815333B2; US3441559A

Description

The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, USA).

Verfahren zur Herstellung von 9(ll)-Dehydrosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe.

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 9(H)-Dehydrosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe. Die neuen 9(11)-Dehydrosteroide werden durch Dehydratisierung der entsprechenden llß-Hydroxysteroide hergestellt.

Fach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden alle llß-Hydroxysteroide der Androstan- und Pregnanreihe als Ausgangs verbindungen verwendet und der 9(11)-Dehydratisierung unterwor fen. Diese Dehydratisierung findet auf chemischem Wege nach der folgenden Gleichung statt:

(II)

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_ 2 —

Die Steroide der Pregnanreihe weisen das.folgende Skelet

In dieser lOrmel können die Kohlenstoffatome durch. Einfaoh-oder DoppelMndungen miteinander verbunden sein und es können Kohlenstoff- und/oder andere Subs ti tu ent en an den. Kohlenstoffatomen des Skelets auftreten.

Die Steroide der Androstanreihe -weisen das folgende Skelet auf:

Auch hier können die Kohlenstoff atome durch Einfachoder Doppelbindung miteinander verbunden sein. Me Kohlenstoff atome des Skelets können aus. Kohl.enstoff und/oder anderen Atomen bestehende Substituenten aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von

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9(ll)-Debydrosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe ist dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) entsprechende llß-Hydröxysteroide unter wasser freien Bedingungen in einer organischen Base mit wasserfreiem Schwefeldioxyd mischt, und

(b) die erhaltene Lösung mit Chlor, Brom, Jod, SuI furylchlorid, Sulfurylbromid oder Sulfuryljodid mischt.

Man erhält die neuen Verbindungen ±m allgemeinen in hoher Ausbeute, und es ist leicht, diese aus der Reaktions mischung, z.B. durch filtration, abzutrennen. Die llß-Hydroxygruppen können aus den Steroidmolekülen unter Bildung der entsprechenden 9(ll)-Behydroverbindungen (II) sehr leicht entfernt werden. Einige dieser Verbindungen weisen physiologische Aktivität auf ( nämlich mineralcortieoide, glucocorti coide, anti-inflammatorische, anabolisehe, androgene und östrogene Aktivität); außerdem sind sie wichtig als Zwischenverbindungen bei der Herstellung anderer physiologisch aktiver Steroide. So z.B. sind 9(11)—Dehydrodesoxycorticosteronacetat, 9(ll)-Dehydroprogesteron, 9(ll)-Behydro-17oc-hydroxycorti costeron-acetat, 9 (H i-Dehydro-lToc-hydroxy-progest eron, 9(ll)-Dehydrotestosteron-acetat, 9(ll)-33ehydroöstradiol acetat usw. äußerst aktiv. Diese Verbindungen können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren aus den entsprechenden llß-Hydroxysteroiden (I) hergestellt werden. ΜβΔ -Steroide (II) sind außerdem nützlich bei der Herstellung (nach bekannten Methoden) von 9a-ELuor (und Chlor)-llß-hydroxy- Analogen bekannter physiologisch aktiver adrenokortikaler und Geschlechtshormone, insbesondere diejenigen Verbindungen, welche eine ^ -3,2G-Diketafunktion aufweisen.

Die Tatsache, daß Halogene und Sulfurylhalogenide in G-egenwart von wasserfreiem Schwefeldioxyd und einer organischen Base llß-Hydroxysteroide (I) dehydratisieren, ist unerwartet. Unter gewöhnlichen Bedingungen wirken Halogene

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und Sulfurylhalogenide entweder oxydierend oder halogenie rend auf Steroide, insbesondere an den Doppelbindungen. Jedoch in Gegenwart von wasserfreiem Schwefeldioxyd bewirken die Halogene und Sulfurylhalogenide eine Dehydratisierung.

Bei Anwendung von Halogen sollten mindestens 1 Mol Schwefeldioxyd und 3 Mole der organischen Base pro Mol umgesetztes Steroid (und Halogen) angewendet werden. Das Schwefeldioxyd setzt sich vor allem zu Schwefeltrioxyd um, und das letztere bildet ein Mol Komplex-Yerbindungen mit der Base; die anderen zwei Mole der Base neutralisieren die gebildeten 2 Mol Säure. So regiert z.B. Brom mit einem llß Hydroxysteroid (I) nach der folgenden Gleichung:

llß-OH-Steroid (i) + SO₂+BR₂+3 Base —-» Z± ^⁹'¹¹ ^-Steroid (il)

+ SO₅* Base + 2 HBr.Base Gleichung 1

Bei Verwendung eines SuIfurylhalogenids, wie z.B. Sulfurylchlorid, braucht nur eine.katalytisehe Menge an SOp verwendet werden. Die Reaktion verläuft in diesem Fall nach der folgenden Gleichung:

(SO₂) (9,11) llß-OH-Steroid (I) + SOgClg + 3 Base =* ^ -Steroid (H)

+ SOj·. Base + 2HC 1 · Base Gleichung 2.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Dehydratisation beruht auf der Auflösung des Hydroxysteroids in einem Lösungsmittel, Zugabe der nötigen Base (falls noch nicht anwesend als ein Teil des Lösungsmittels) und des wasserfreien Schwefeldioxyds und Zugabe des Halogens oder SuIfurylhaiogenids (als Lösung, falls gewünscht). Da die Reaktion exotherm ver-

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läufts ist Kühlen notwendig, lach "beendeter Wasserabspaltung wird die Reaktionsmischung, gewöhnlich ein Schlamm, im allgemeinen aufgearbeitet, um das gewünschte Produkt zu isolieren. Man kann Halogene (Chlor, Brom oder Jod) und gemischte Halogene, wie z.B. Jodmonochlorid, verwenden. Es ist ebenfalls möglich, Sulfurylhalogenide der Formel SCUX« anzuwenden, in welcher X Chlor, Brom oder Jod bedeutet. Als bevorzugtes Reagenz verwendet man Brom und zwar mit einem 5-10 fo-lgen molaren Überschuß in bezug auf das zu dehydratisierende Steroid. Es wird niemals zugelassen,, daß Halogen oder SuIfurylhalogenid in Ab Wesenheit des Schwefeldioxyds mit dem Steroid in Berührung kommen.

Die Dehydratisierung wird in Gegenwart einer organischen Base ausgeführt. Typische Beispiele für solche Basen sind Pyridin, IT-Alkylpiperidin, Lutidin, Collidin, Formamid, Alkylfonnamid und Trialkylamin. Insbesondere bevorzugt man Pyridin, da es leicht zugänglich ist. Im allgemeinen verwendet man 3 bis 10 Mol der Base pro Mol Steroid. Ein Basenüberschuß ist nicht schädlich. Die ausgewählte Base dient insbesondere auch als Lösungsmittel für das llß-Hydroxysteroid (I). Die Rolle der Base^ist komplizierter als wie aus den weiter oben angeführten chemischen Gleichungen 1 und 2 hervorgeht. Die Base bildet nämlich "Komplexe" mit Halogenen, Schwefeldioxyd, Schwefeltrioxyd und den gebildeten Säurehalogeniden und nimmt direkrt an der eigentlichen Reaktion teil.

Schwefeldioxyd ist typisch für die Dehydration. Bei Verwendung von Halogenen sollten insbesondere 1-2 Mol Schwefeldioxyd pro Mol zugefügtes Halogen anwesend sein. Ein Überschuß an Sehwefeldioxyd ist nicht schädlich, jedoch darf nicht zu wenig anwesend sein. Bei den Arbeiten mit Sulfurylhalogeniden braucht man nur eine katalytische Menge an Sehwefeldioxyd.

Die Wasserabspaltung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel für das Ausgangssteroid (I) ausgeführt. Das Lösungsmittel kann auch als organische Base verwendet werden. Es ist

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möglieh, daß das Lösungsmittel aus einer Mischung von Kohlenwasserstoffen und einer organischen Base, wie*z.B. Benzol Pyridin oder aus einer Mischung eines chlorierten Kohlen Wasserstoffes und einer organischen Base, wie z.B. Methylen chlorid-Pyridin, besteht. Man kann auch andere Lösungsmittel anwenden, wie z.B. Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Diäthylacetamid, Chloroform, Aceton, Methyläthylketon sowie wasser freie Mischungen dieser Lösungsmittel.

Die zur Wasserabspaltung benötigte Zeit hängt teilweise von den einzelnen Reaktxonsteilnehmern, Lösungsmittel sowie von der Temperatur ab. Bei Verwendung von Brom und llß-Hydroxysteroiden (I) scheint die Reaktion sofort anzufangen, sogar bei weniger als 0 C, was durch den Mangel des Auftretens einer Färbung bei der Halogenzugabe, außer am Ende der Reaktion, gezeigt werden kann. Es wird bevorzugt, die Reaktion bei niedrigen Temperaturen auszuführen, um eine Zersetzung oder andere Nebenreaktionen zu verhindern.

Der Ausdruck "wasserfrei", welcher hier verwendet wird, bedeutet, daß die Reaktionsmischung weniger als etwa 1 Mol Äquivalent Wasser, bezogen auf das Steroid, enthält. Geringe Wassermengen werden im allgemeinen durch die Zugabe einer äquivalenten Menge der Dehydratisierungsreagenzien aufgehoben, wie in den Gleichungen 1 und 2, wenn das -Steroid (I) durch Wasser ersetzt wird. Palis das Wasser nicht in Betracht gezogen wird, nimmt die Menge des entstandenen 9(ll)-Dehydro steroids (II) ab, und die Reaktion ist unvollständig.

Es waren bereits verschiedene Methoden zur Einführung einer 9 (H)-Doppelbindung in den Steroidkern durch Entfer nung von Wasser aus 11-Hydroxyausgangsverbindungen bekannt; J. Amer. Ghem. Sog. 75, 2273; 76, 2227; 77, 4181; 79, 1130; 80, 3161; 80, 4431 und U.S. Patent 3.045.031. Die Ausbeute an 9(ll)-Dehydroverbindungen in diesen bekannten Verfahren (für solche Fälle, wo die theoretische Ausbeute in Prozenten angegeben ist) ist jedoch bedeutend niedriger als in dem erfindungsgemäßen Verfahren. In dem weiter oben angeführten Patent

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beträgt die Ausbeute an der 9 (H)-Verbindung nur weniger als die Hälfte derjenigen des neuen Verfahrens. Im erfindungs gemäßen Verfahren wird das Endprodukt (II) im allgemeinen durch Filtration abgetrennt und ist von ausgezeichneter Qualität* Es kann ohne Reinigung verwendet werden, während bei den bekannten Verfahren das Endprodukt durch Chromatographie abgetrennt und gereinigt werden muß. Im neuen Verfahren verwendet man die billigen Halogene oder Sulfurylhalogenide an stelle des teueren N-Bromacetamids.

In den folgenden Beispielen werden besondere Ausführungsarten des erfindungsgemäß.en Verfahrens dargestellt.

Beispiel It

4,9(ll)-Androstadien-3,17-dion (II).

Man stellte eine Lösung aus 15 g (0,0497 Mol) llß-Hydro2y-4-androsten-3_s17-dion (I) und etwa 4,2 g (O₅066 Mol) wasserfreien Schwefeldioxyds in 45 ml Pyridin her. Diese Lö sung wurde bei etwa 25 C gehalten» Weiter wurde eine Lösung von 8,4 g (0,053 Mol) Brom in 33 ml Pyridin hergestellt, indem man das Brom langsam zum Pyridin unter Kühlung gab, so daß die Temperatur der Lösung weniger als 20 C betrug. Dann gab man die Bromlösung zu der gekühlten Lösung des Steroids (I) und SOp unter gutem Rühren, die Temperatur der Reaktions mischung betrug weniger als 30 C. Nachdem etwa die Hälfte der Bromlösung- hinzugefügt war, trat ein weißer Niederschlag auf; die gelb-goldene Farbe, die einen Überschuß an Brom in der Reaktionsmischung anzeigen sollte, trat erst nach beendeter Bromzugabe auf. Nach Beendigung dieser Zugabe bildete sich ein Schlamm, welcher noch etwa 15 Minuten lang gerührt wurde. Durch langsame Zugabe von 10 ml Wasser zu dem Schlamm unter Kühlen zersetzte man einen Bromüberschuß und die aus der Base und SO·, bestehende Komplexverbindung. Hierbei lösten sich die

Feststoffe auf. Durch Zugabe von 170 ml Salzsäure (2,5 n) und Kühlen auf etwa 0°C unter Rühren während einer Stunde fällte « man die Steroidverbindung (II) aus. Das Produkt wurde durch

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Filtration abgetrennt, mit 400 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei etwa 60⁰C bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Die Ausbeute an 4,9(ll)-Androstadien-3,17-dion (II) betrug 13,3 g (94 ^); Schmelzpunkt 195°-200°C; /T* Jj) + ²¹5° (Chloroform);

-} EtOH ρ

A max. 238 mzt , £· = 16.500; durch-quantitative Gaschromatographie wurde gezeigt, daß das Produkt 98 $>~ig war; qualitative Bunnschicht-Chromatographie zeigte, daß kein Ausgangsmaterial (I) vorhanden war. Eine Probe des gereinigten Stoffes (II) besaß die folgenden physikalischen Eigenschaften:

Schmelzpunkt 200° - 204⁰C;

EtOH
C^aJj) ^{+ 22}° (Chloroform); A max. 238 nyt , C = 16.400.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber bei Ersatz von Pyridin durch Piperidin, Lupetidin, Copellidin, Pipecölin, Coniin, Picolin, Lutidin, Collidin, Parvulin, Triäthylamin, Formamid, Methylformamid, Diäthylformamid usw. erhielt man ebenfalls 4,9(H)-Androstadien-3,17-dion (II).

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 , aber bei Ersatz von Brom durch Chlor, Jod oder ein Sulfurylhalogenid (nämlich Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid oder Sulfuryljodid) erhielt man ebenfalls 4,9(H)-Androstadien-3,17-dion (II).

Hach dem Verfahren von Beispiel 1, aber bei Verwendung einer anderen organischen Base für Pyridin und unter Ersatz von Chlor, Jod oder einem Sulfurylhalogenid für Brom erhielt man auch 4,9(ll)-Androstadien-3jl7-dion (II).

Beispiel 2;

17a,21-Dihydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II).

Man stellte eine Lösung aus 80 g (0,198 Mol) llß,17a,21-

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Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (I) her, indem man in 340 ml Pyridin auf etwa 50 G erhitzte und dann auf et wa 25 C abkühlte. Anschließend stellte man eine Lösung von etwa 16,5 g (0,258 Mol) wasserfreiem So₂ in 120 ml Pyridin bei etwa 25°C her und fügte zu der Steroidlösung (I). Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 0 C abgekühlt. Eine Lösung von 33,3 g (0,208 Mol) Brom in 120 ml Pyridin wurde durch langsame Zugabe des Broms zum Pyridin unter Kühlen herge stellt, so daß die Temperatur der Lösung 20 C nicht über stieg. Anschließend gab man die Bromlösung langsam zu der gut gerührten, gekühlten Lösung des Steroids (I) und SO₉ ,

so daß die Temperatur zwischen 0 bis etwa 5 0 betrug. Nach Zugabe von etwa 20 fi> des Broms zeigte sich ein weißer Niederschlag; nachdem etwa die Hälfte de^s Broms hinzugefügt war, wurde der Niederschlag ziemlich dick und schließlich wies dieser weißer Niederschlag auf seiner Oberfläche eine gelbgoldene Farbe auf, wenn die Bromlösung mit der Lösung des Steroids (i) und dem SOp vermischt wurde. Nach Zugabe der letzten 10 fo bekam der gesamte Schlamm eine gelb-goldene Farbe, die etwa 30 Minuten nach beendigter Zugabe der Brom — lösung cremefarbig wurde. Überschuß an Brom sowie die SO.* Base wurde durch langsame Zugabe von Wasser zu dem Schlamm unter Kühlen auf -weniger als 10 0 zersetzt. (Exotherm). Das gebildete Steroid (II) löste sich nicht auf, obwohl der Schlamm durch Zugab-e von etwa 10 ml Wasser viel dünner wurde. Der-Rest des Steroids (II) wurde durch Zugabe von gesamt 920 ml Wasser unter Kühlen auf O⁰G und unter Rühren (während etwa 1 Stunde) ausgefällt. Man trennte das Produkt durch Filtrieren ab (es filtrierte langsam) und spülte mit 1,5 1 Wasser. Es wurde im Vakuum bei 95 C bis zu konstantem Gewicht ge trocknet. Man erhielt 95 g leicht cremefarbiges 17a,21-Dihydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (il). (97 $> der theoretischen Ausbeute); Schmelzpunkt 224-230 G; qualitative Dünnschicht-Chromatographie zeigte die Anwesenheit von etwa 4 i<> des Ausgangsmaterials (i).

Nach dem Verfahren von Beispiel 2, aber durch Ersatz von Pyridin durch andere organische Basen, wie z.B. Piperidin,

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Lupetidin, Copellidin, PIpecolin, Coniin, Pieolin, Lutidin, Collidin, Parvulin, Triäthylamin, Formamid,' Methylformamid, IiLäthylformamid usw. erhielt man ebenfalls 17oc,21-Dihydroxy 4,9(H)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.

Bei der Arbeit nach dem Verfahren von Beispiel 2 , aber unter Ersatz von Brom durch Chlor, Jod oder ein SuI-furylhalogenid (nämlich Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid oder Sulfuryljodid) entstand ebenfalls 17oc,21-Dihydroxy-4,9(H)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II).

Nach dem Verfahren von Beispiel 2, aber unter Ersatz von Pyridin durch eine andere organische Base und unter Ersatz von Chlor, Jod oder einen SuIf uryl halogenid für Brom erhielt man auch 17a,21-Dihydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3, 20-dion-21-acetat.

Beispiel 3 s

21-Hydroxy-4,9(11)>16-pregnatrien-3_J 20-dion-21-acetat.

51,5 g (0,133 Mol) llß,21-Hhydro3y-4,l6-pregradien-3,20-dion-21-acetat wurden unter Erhitzen auf etwa 45 C in 93 nil Pyridin gelöst. Dann kühlte man auf etwa -15 C ab. Man·stellte eine Lösung von 12,2 g (0,19 Mol) von wasser freiem Schwefeldioxyd in 25 ml Pyridin bei etwa 25 C her und fügte diese Lösung zu der Steroidlösung. Eine Lösung von 23s4 g (0,146 Mol) Brom in 50 ml Pyridin wurde hergestellt, indem man Brom langsam zu dem Pyridin unter Kühlen gab, so daß die Temperatur der Lösung weniger als 20 C betrug. Anschließend gab man die Bromlösung langsam zu der gut gerührten, gekühlten Lösung des Steroids (I) und des SOp , so daß die Temperatur weniger als -5 0 betrug. Nach Zugabe von etwa der Hälfte der Bromlösung trat ein Niederschlag auf. Nach beendeter Zugabe der Bromlösung wurde die Reaktionsmischung noch etwa 15 Minuten lang gerührt. Anschließend gab man 500 ml Wasser allmählich bei einer Temperatur von weniger als

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O⁰O hinzu, um den Bromüberschuß und die entstandene SO, Base zu zersetzen und das Produkt (II) auszufällen . Nach der Zugabe von 20 ml Wasser lösten sich alle Feststoffe auf. Die Zugabe des restlichen Wassers unter Rühren bei etwa -10 0 während 30 Minuten verursachte eine vollständige Ausfällung des Produktes (II). Man filtrierte, es wurde mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 C bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Man erhielt 43*7 g 21-Hydroxy-4,9(H) i-l6-pregnatrien-3, 20-dion-21-acetat (II) (89 # der Theorie), mit einem Schmelzpunkt von 118°-123°C;

EtOH
Z"X7d ^{+ 1>70} (Chloroform); Amax. 239 m|t , £ = 22.500;

qualitative Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß kein Auagangsprodukt (I) mehr vorhanden war. Eine gereinigte Probe hatte die folgenden physikalischen Eigenschaften: Schmelzpunkt 130-131⁰C; /~aJ_D + 189°; Λ maxf ²⁵⁸ E = 25.400.

Nach dem Verfahren von Beispiel 3 t aber unter Ersatz von Pyridin durch andere organische Basen, wie z.B. Piperidin, Lupetidin, Copellidin, Pipecolin, Coniin, Picolin, Lutidin, Collidin, Parvulin, Trimethylamin, Formamid, Methylformamid, Diäthylformamid usw. erhielt man ebenfalls 21-Hydroxy-4,9(H) ,l6-pregnatrien-3,20-dion-2l-acetat (II).

Nach dem Verfahren von Beispiel 3» aber unter Ersatz von Brom durch Chlor, Jod oder ein Sulfurylhalogenid (nämlich Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid oder Sulfuryljodid) konnte man auch 21-Hydroxy-4,9(H) ,l6-pregnatrien-3i20-dion-21-acetat (II) erhalten.

•Nach dem Verfahren von Beispiel 3 j aber unter Ersatz von Pyridin durch eine andere organische Base und Chlor, Jod oder ein Sulfurylhalogenid für Brom erhielt man auch 21-Hydroxy-4,9(H) ,l6-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (II).

Beispiel 4;

4,9(ll)-Pregnadien-3,20-dion (il).

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Man kühlte eine Lösung.von 3,3 g (0,010 Mol) llß-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion (I) und 1,15 g (0,018 Mol) wasser freiem S0_? in 10 ml Pyridin auf etwa 0 G. Dann löste man 1,69 g (0,0104 Mol) Brom in 6 ml Pyridin bei einer Temperatur von weniger als 10⁰C. Die Bromlösung wurde langsam zu der Lösung des Steroids (I) und dem SOp bei einer Temperatur von weniger als 5 C unter Kühlen hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe bildete sich ein Schlamm und man rührte die Reaktionsmischung noch etwa 5 Minuten lang bei etwa 0 C. Dann gab man etwa 60 ml Wasser zu der Lösung (exotherme Reak tion) und hielt die Temperatur unterhalb 20 G. Die Reak tionsmischung wurde in ein Becherglas gegeben, welches 50 ml Wasser enthielt. Man trennte das gebildete Produkt. (II) durch Filtrieren, ab; es wurde erst mit ,je 25 ml Portionen Wasser, 5 ml 2 $-iger wässriger Essigsäure und schließlich noch zweimal mit 5 ml Portionen Wasser gewaschen und bei 58⁰C im Vakuum bis zu einem konstanten Gewicht getrocknet. Man erhielt 3,08 g 4,9(ll)-Pregnadien-3_i20-dion (II) (99 # Theorie); qualitative Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war. Man kristalleserte 3,0 g des Produktes (II) aus 5 ml Methanol und 2 ml Wasser um, kühlte auf Zimmertemperatur ab und ließ 16 Stunden lang bei 5 C stehen. Anschließend wurde filtriert, mit einer Mischung aus kaltem Methanol und Wasser gewaschen und schließlich bei 60°C im Vakuum bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Man erhielt 2,9 g des umkristallisierten Produktes (II) , welches einen Schmelzpunkt von 121-122 C hatte. Durch weitere Umkristallisation konnte der Schmelzpunkt nicht mehr verändert werden.

Nach dem Verfahren von Beispiel 4, aber unter Ersatz von Pyridin durch eine andere organische Base, wie z.B. Piperidin, Lupetidin, Copellidin, Pipecolin, Coniin, Picolin, Lutidin, Collidin, Parvulin, Triäthylamin, Formamid, Methylformamid, Diäthylformamid usw., erhielt man auch 4,9(ll)-Pregnadien-3,20-dion (II).

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Nach dem Verfahren von Beispiel 4, aber unter Ersatz von Pyridin durch eine andere organische Base und durch Ersatz von Chlor, Jod oder ein Sulfurylhalogenid für Brom ent stand ebenfalls 4,9(ll)-Pregnadien-3,20-dion (II).

Beispiel 5t

21-Hydroxy-l,4,9(H) ,lö-pregnatetraen-^^O-dion-21-acetat

Nach den Verfahren der Beispiele 1-4, aber unter Verwendung von llß,21-Dihydroxy-l,4,l6-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (I) als Ausgangsmaterial und unter Ersatz von Pyri din- durch eine Mischung von Pyridin und Dimethylformamid erhielt man 21-Hydroxy-1,4,9(H),l6-pregnatetraen-3,20-dion-21-acetat (II) mit einer Ausbeute von mehr als 90 ^.

Fach dem Verfahren von Beispiel 5 s aber unter Ersatz der aus Dimethylformamid und Pyridin bestehenden Mischung durch eine andere organische Base, "wie z.B. Pyridin, Piperidin, Lupetidin, Copellidin, Pipecoline, Coniin, Picolin, Lutidin, Collidin, Parvulin, Triäthylamin, Formamid, Methylformamid, Diäthylformamid usw., erhielt man ebenfalls 21-

,l6-pregnatetraen-5,20-dion-21-acetat (II).

Mach dem Verfahren von Beispiel 5» aber unter Verwendung einer anderen organischen Base anstelle der aus Dimethylformamid und Pyridin bestehenden Mischung und unter Er satz von Chlor, Jod oder einem Sulfurylhalogenid für Brom, erhielt man auch 21~Hydroxy-l,4,9(11),l6-pregnatetraen-3,2O-dion-21-acetat (II).

Beispiel 6;

21-Hydroxy-l6a,17a-oxido-4,9(H)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II).

Nach den Verfahren der Beispiele 1-4, aber unter Ver-9 0 9 8 3 0/1506

Wendung von 32 g llß,21-Dihydroxy-l6a,17a-oxido-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (I) als Ausgangsmaterial und unter Ersatz von Pyridin durch eine aus Dimethylformamid und Pyridin bestehende Mischung- erhielt man 25» 5 g rohes 21-Hydroxy-16a,17a-oxido-4,9(ll)-pregnadien-3₅20-dion-21-acetat (n)

(83% der theoretischen Ausbeute).

Nach dem Verfahren von Beispiel 6, aber unter Ersatz der aus Dimethylformamid und Pyridin bestehenden Mischung
durch eine andere organische Base, wie z.B. Pyridin, Piperidin, Lupetidin, Copellidin, Pipecolin, Ooniin, Picolin, Lutidin, Collidin, Parvulin, Triäthylamin, Formamid, Methyl formamid, Diäthylformamid usw., erhielt man die gleiche Verbindung .

Nach dem Verfahren von Beispiel 6, aber unter Ersatz von Brom durch Chlor, Jod oder ein Sulfurylhalogenid (z.B.
Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid oder Sulfuryljodid) erhielt man ebenfalls 21-Hydroxy-16a,17a-oxido-4»9(ll)-pregnadien-3,20-dion-acetat (II).

Nach dem Verfahren von Beispiel 6, aber unter Ersatz der aus Dimethylformamid und Pyridin bestehenden Mischung
durch eine andere organische Base und unter Ersatz von Brom durch Chlor, Jod oder ein Sulfurylhalogenid, erhielt man
auch 21-Hydroxy-l6oc ,17oc-oxido-4,9 (11 )-pregnadien-3 ₃ 20-dion-21-acetat (II).

Beispiel 7:

21-Hydroxy-l6a_ä17oc-oxido-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (II).

Nach den Verfahren der Beispiele 1-4» unter Verwendung
von 40,05 g rohem llß,21-Hydroxy-l6a,17a-oxido-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (I) als Ausgangsprodukt und unter
Ersatz von Pyridin durch eine Mischung aus Dimethylformamid

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und Pyridin erhielt man 3O₉ 58 g rohes 21-Hydröxy-I6oc,17aox±do-l,4₅9(ll)-pregnatrien-3,20-dion-21-aeetat (II); die Ausbeute betrug 80 $> der Theorie und das Produkt hatte ein Schmelzpunkt von 193-199°C

Nach dem Verfahren von Beispiel T₃ aber unter Ersatz der aus Dimethylformamid und Pyridin bestehenden Mischung durch eine andere organische Base_s wie z.B. Pyridin, Piperidin« Lupetidin₉ Copellidin, Pipecolin, Coniin, Picolin, Lutidin_s Collidin₉ Parvulin_s Triethylamin, Formamid, Methyl formamid, Diäthylformamid usw. erhielt man ebenfalls 21-Hydroxy-l6a,17a-oxido-l A, 9 (li )-pregnatrien~3»20-dion-21 aeetat (II)..

Nach dem Verfahren des Beispiels 7_S aber unter Ersatz des Broms durch Chlor, Jod oder ein Sulfurylhalogenid (nämlich Sulfurylchlorid₉ Sulfurylbromid oder Sulfuryljodid) erhielt man auch 21-Hydroxy-l6a,17a-oxido-l,4,9(H)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (II).

Nach dem Verfahren von Beispiel 7, aber unter Ersatz der Mischung aus Dimethylformamid und Pyridin durch eine andere organische Base und unter Ersatz des Broms durch Chlor, Jod oder ein Sulfurylhalogenid erhielt man ebenfalls 21-Hydröxy-16«, 17oc-oxi do-1,4,9 (11) -pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (II).

Beispiel 8;

17a,21-Dihydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-. aeetat (II). . . -

Eine Lösung von 80 g (0,198 Mol) llß,17a,21-iCrihydroxy-4-pregnen-3.20-dion-21-acetat (I) und 20 g (0_s39 Mol) wasserfreiem Schwefeldioxyd in 580 ml Pyridin wurde auf 35 C erhitzt. Anschließend gab man 52,8 g (0,208 Mol) Jod direkt

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zu der das Steroid (I) und SOp enthaltenden Lösung. Solange man befürchten mußte, daß eine exotherme Reaktion eintreten könnte, wurde gerührt und anschließend erhöhte man die Temperatur der Lösung von Zimmertemperatur auf etwa 60 C. Alle Jodkristalle lösten sich innerhalb von 30 Minuten auf und die Lösung nahm eine tiefe braun/purpurne Farbe" an. Nach etwa 5 Stunden wurde die Reaktion durch die Zugabe von 500 ml Wasser und Abkühlen auf etwa 25 C unterbrochen. Der erste Teil des sich ausscheidenden Steroidproduktes (II) wurde abfiltriert, mit 1000 ml Wasser gewaschen und im Vakuum bei 90⁰O zu konstantem Gewicht getrocknet. Dieses Produkt bestand aus 15 g 17a,21-Dihydroxy-4,9(11)-pregnadien-;5,2Q-dion-21-acetat (II) (18$ der theoretischen Ausbeute); halbquantita-, tive Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß das Produkt noch etwa 8 ia des Ausgangsmaterials (I) enthielt. Es konnte noch ein weiteres Produkt gewonnen werden, aber die qualitative Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß dieses Produkt aus , dem Ausgangsmaterial (I) bestand.

Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Ersatz von Pyridin durch eine andere organische Phase, z.B. Piperidin, Lupetidin, Copellidin, Pipecolin, Ooniin , Picolin, Lutidin, Collidin, Parvulin, Triäthylamin, Formamid, Methyl formamid, Diäthylformamid usw. erhielt man ebenfalls 17a,21-Dihydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II).

Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Ersatz von Jod durch Chlor, Brom oder ein SuIfurylhalogenid (nämlich Sulfurylchlorid, Sulfurylbromid oder Sulfuryljodid) erhielt man ebenfalls 17a,21-Dihydroxy-4, 9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II).

Nach dem Verfahren von Beispiel 8, aber unter Ersatz von Pyridin durch eine andere organische Base und unter Ersatz von Jod durch Chlor, Brom oder SuIfurylhalogenid, erhielt man auch 17a,21-Dihydroxy-4,9(H )~pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II).

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Beispiel 9:

17a,21-Dihydroxy-4,9(H)--pregnadien-3_}20-dion -21-acetat (II).

Man kühlte eine Lösung von 80 g (0,198 Mol) llß,17a,21-Trih.ydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (I) und 32,6 g (0,51 Mol) wasserfreiem SO₂ in 580 ml trockenem Pyridin auf etwa -5⁰C. Anschließend gab man 17,6 ml (0,22 Mol) Sulfurylchlorid langsam zu der das Steroid (i) und SOp enthaltenden Lösung, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung weniger als O⁰C betrug. Diese Zugabe schien keine exotherme Reaktion darzustellen, wie es bei der Zugabe von Brom der Fall war (nämlich in Beispiel 2) und es bildete sich kein fester Niederschlag. Nachdem die Zugabe beendet war, rührte man noch etwa 30 Minuten lang und gab bei weniger als 0 C 920 ml Wasser hinzu, um überschüssiges Sulfurylchlorid sowie die gebildete SO^-Base zu zersetzen und das Produkt (II) auszufällen. Das Produkt wurde gesammelt, mit 1500 ml Wasser gewaschen und bei 100 G im Vakuum bis zu konstantem Gewicht getrocknet. Man .erhielt 45,8 g 17a,21-Dihydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II); die Dünnschicht-Chromatographie zeigte, daß das erhaltene Produkt 10-20 °/o des gewünschten Produktes (II) enthielt und der Rückstand be stand aus nichtumgesetztem Ausgangsmaterial (I).

Nach dem Verfahren von Beispiel 9, aber unter Ersatz von Pyridin durch eine andere organische Base, wie z.B. Piperidin, Lupetidin, Copellidin, Pipecolin, Coniin, Picolin, Lutidin, Collidin, Parvulin,. Triäthylamin, Formamid, Methylformamid, Diäthylformamid usw. erhielt man ebenfalls 17a,21-Dihydroxy-4_s9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II).

Nach dem Verfahren von Beispiel 9, aber unter Ersatz des Sulfurylchlorids durch Chlor, Brom, Jod oder ein anderes Sulfurylhalogenid (z.B. Sulfurylbromid oder Sulfuryljodid) erhielt man auch 17a_s21-Dihydroxy-4,9(11)-pregnadien-3« 20-di.on-21-acetat (II). '■

9 Q 9 8 3 Q / 1 5 Q S

Nach dem Verfahren von Beispiel 9, aber unter Ersatz von Pyridin durch eine andere organische Base und unter Ersatz von Sulfurylchlorid durch Chlor, Brom, Jod oder Sulfuryl bromid oder Sulfuryljodid erhielt man ebenfalls 17a,21-Di hydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3s20-dion-21-acetat (II).

Beispiel 10:

In diesem Beispiel werden Δ ^ -Steroide (II) aus den entsprechenden llß-Hydroxyverbindungen (I) nach dem erfindungsgemäßen Yerfahren hergestellt. Das Yerfahren verläuft nach der folgenden Gleichung:

(D

(II)

Nach dem Verfahren der Beispiele 1-9, aber unter Verwendung der folgenden Ausgangsmaterialien (I):

(1) llß,17ß-Dihydroxy-4-androsten-3-on (I),

(2) llß,17ß-Dihydroxy-17a-methyl-4-androsten-3-on (I),

(3) llß,17ß-Dihydro-l,4~androstadien-3-on (I) ,

(4) llß,17ß-Dihydroxy-17a-äthynyl-4-androsten-3-on (I),

(5) llß,17ß-Dihydroxy-2(hydroxymethylen)-17a-methyl-5aandrostan-3-on (I),

(6) llß,17ß-Dihydroxy-5cx-androstan-3-on-17-propionat (I),

(7) llß ,17ß-Dihydroxy-2a-methyl-5oc-androstan-3-on-17-propionat (I),

(8) llß ,17ß-Dihydroxy-19-nor-17a-äthLynyl-5(lO)-androsten-

3-on (I)₉

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(9) llß,17ß-I)inyäroxy-19-nor-17a-äth.ynyl-4-androsten-3-on (I),

(10) llß ,17ß-mhydroxy-13ß-ätliyl-a9-nor-17a-äthynyl-4-androsten-3—on (l),

(11) llß, 17ß-Biiiyaroxy-6a-me thyl-17a-äthynyl-4- androst en-3-on(I),

(12) llß,17ß-Iö.iiydroxy-l-methyl-l-androsten-3-on-17-acetat (I)

(13) llß-Hydroxyöstron (i),

(14) llß-Hydroxyöstron-3-methyläther (i),

(15) llß-Hydroxy-7a-methylöstron (i),

(16) llß-Hydroxyöstradiol (I),

(17) llß-Hydroxyöstradiol-3-methylätlier (I),

(18) llß-Hydroxy-7a-methylöstradiol-3-methyläther (I),

(19) llß-Hydroxy-17a-methylösti»adiol (i),

(20) llß-Hydroxy-17a-methylöstradiol-3-methyläther (I),

(21) llß-Hydroxy-7a,17a-dimethylöstradiol (i),

(22) llß-Hydroxy-17a-äthynylös-tradiol (I),

(23) llß-Hydroxy-17a-äiäiynylöstradiol-3-acetat (i),

(24) llß-Hydroxy-17a- (1-propynyl) ö stradiol-3-methylä"Öler (I),

(25) llß-Hydroxy-7a-methyl-17a-äthynylö stradiol-3,17-di phenylacetat (I),

(26) llß ,17a, 21-Trihydroxy-l ^-pregnadien-^, 20-dion-21-acetat (I),'

(27) irß,17a,21-Trihydroxy-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (I),

(2ö) llß ,17a, 21-Trih.ydroxy-6a-f luor-1,4-pregnadi en-3 ,20-dion (D,

(29 '- - ^; llß-,17a-iühydroxy-6-chlor-4 ,6-pregnadien-3,20-dion-17-„),

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(30) llß,17α,21-Trihydroxy-l6a-methyl-l,4-pregnadien-3 j20-dion (I)₁

(31) llß,17a_t21-Trihydiⁱoxy-6a-fluor-17a--methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (I),

(32) llß,l6a,17a,21-Tetrahydroxy-6a-fluor-4-pregnen-3,20-dion-l6a,17a-acetonid (I),

(33) Hß,l6a,17a,21-Tetrahydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-I6a,17a-acetonid (I),

(34) llß,17a-Dihydroxy-6a-metliyl-4-pregnen-3,20-dioii-17-acetat (I),

(35) llß,21-Diiiydroxy-4,6,l6-pregnatrien-3,20-dion.-21-acetat (l),

(36) llß,21-Dihydroxy-2a-met}iyl-l,4-pregnadien-3,2Q-diorr (I),

(37) llß,17a,21-Trihydroxy-6-fluor-4-pregnen-3,20-dion (I),

(38) llß,17a,21-Trihydroxy-6a-fluormethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (I),

(39) llß 121-Diliydroxy-6a-fluor-l ,4,16-pregnatrien-3,10-dion-21-acetat (I),

(40) 5«, llß, 21-Trihydroxy-3- (2,2-dime-thylpropyl endioxy) -6ßmethyl-l6~pregnen-20-on-21-acetat (I),

(41) llß,21-Bihydroxy-2a-fluor-6a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (I),

(42) 3ß,Hßf21-Trih.ydroxy-l6-pregnen-20-on-3,21-di acetat (I),

(43) llß,21-Dihydroxy-5-pregnen-3,20~dion-3-äth.ylen-ketal-21-acetat (I), ·

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(44) llß,21-Dihydroxy-2a_s 6a-difluor-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (I),

(45) llß,17a,21-Trihydroxy-2,4-dimethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (I),

(46) llß,17a,21-Trihydroxy-7a-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-aeetat (I.)>

(47) llß,21-Dihydroxy-2,l6-difluor-l,4,l6-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (I),

(48) llß,17a-Dihydroxy-6-methyl-l6-methylen-4,6-pregnadien-3,20-dion-17-acetat (i),

(49) llß,17a-Dihydroxy-5a-pregnan-3_s20-dion (i) und

(50) llß-Hydroxy-6ß-methyl-5a-pregnan-3,20-dion (i)

erhält man :

(1) 17ß-Hydroxy-4,9(ll)-androstadien-3-on (II),

(2) 17ß-Hydroxy-17a-methyl-4,9(ll)-androstadien-3-on (II),

(3) . 17ß-Hydroxy-L,4,9(ll)-androstatrien-3-on (II),

(4) 17ß-Hydroxy-17a-äthynyl-4,9(ll)-androstadien-3-on (II),

(5) 9 (H )-Dehydro-17ß-hydroxy-2 (hydroxymethylen)-17amethyl-5a-androstan-3-on (TI),

(6) 9(ll)-Dehydro-17ß-hydroxy-5a-androstan-3-on-17-propionat (II),

(7) 9(11)-Dehydro-17ß-hydroxy-2a-methyl-5a-androstan-3-on-17-propionat (II),

(8) 17ß-Hydroxy-19-nor-17a-äthynyl-5(lO),9(11)-androstadien-3-on (II),

(9) 17ß-Hydroxy-19-nor-17a-äthynyl-4,9(ll)-ar_idrostad±en-3-

^{on (II)>} 9098 30/150 8

(10) 17ß-Hydroxy-13ß-äthyl-19-nor-17a-äthypyl-4, 9 (H) androstadien-3-on (II),

(11) 17ß-Hydroxy-6a-methyl-17a-äthynyl-4 ₉9(H )-androstadien-3-on (II),

(12) 17ß-Hydroxy-l-methyl-l,9(11)-androstadien-3-on-17-acetat (II),

(13) 9(11)-Dehydroöstron (II),

(14) 9(H)-Dehydroöstron-3-methyläther (II),

(15) 9(H)-Dehydro-7a-methylöstron (II), (16.) 9(H)-Dehydroöstradiol (n),

(17) 9(ll)-Dehydroöstradiol-3-methyläther (II) ,

(18) 9(11)-Dehydro-Ta-methylö stradiol-3-methyläther (II),

(19) 9(ll)-Deh.ydro-17a-methylöstradiol (II),

(20) 9(ll)-üehydro-17a-methylöstradiol-3-me-üiyläther (II),

(21) 9(ll)-Dehydro-7a,17a-dimethylöstradiol (II),

(22) 9(ll)-Dehydro-17a-äthynylöstradiol (II),

(23) 9(ll)-Dehydro-17a-äthynylöstradiol-3-aeetat (II),

(24) 9(ll)-Dehydro-17a-(l-propynyl)östradiol-3-^methyl äther (II),

(25) 9 (H )-Deiiydro-7a-methyl-17a-äthynylöstradiol-3₃17-diphenyl-acetat (II),

(26) 17a, 21-Iüliydroxy-1,4,9(11 )-pregnatrien-3,2ü-dion-21-acetat (II),

(27) 17a,21-Dihydroxy-6a-metliyl-l,4 ,9(ll)-pregnatrien-3_i 20-dion (II),

(28) 17a,21-Diliydroxy-6a-fluor-l,4,9(H)-pregnatrien-3,2O-dion (II),

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- 23 -

(29) ^ot-Hydroxy-o-chlor^, 6,9 (H )-pregnatrien-3,20-dion-17-aeetat (II),

(30) 17α, 21-Dihydroxy-l6a-metliyl-l,4j 9(11 )-pregnatrien-3.20-dion (II),

(31) 17a_t21-Biliydroxy-6a-fluor-l6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3»20-dion-21~acetat (II),

' ' (32) l6oc,17a,21-Trihydroxy-6a-fluor-4,9(ll)-pi'egnadien-

< 3,20-dion-16oc,17a-aoetonid (II),

(33) l6oc,17a,21-Trihydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion-

* I6a,17a-acetonid (II),

(34) 17a-Hydroxy-6a-me thyl -4,9 (11) -pregnadi en-3,20-di on-17~aeetat (II),

(35) 21-Hydroxy-4,6,9(ll),l6-pregnatetraeii-3r20-dion-21-. acetat (II),

(36) 21-»Hydroxy-2a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion (II),

(37) 17a_r21-Bihydroxy-6-fluor-4,9(ll)-pregnadieE.~3,20-cfcLon (II),

(38) 17a,21-Dihydroxy-6a-fluormethyl-l,4_J9(ll)-preg natrien-3j20-dion-21-acetat (II),

(39) 21-Hydroxy-6a-fluor-1,4,9(H),l6-pregnatetraen-3,20-dxon-21-acetat (II),

(40) 5k,21-Dihydroxy-3-(2,2-dimethylpropylendioxy)-6ßmetliyl-9(ll),l6-pregnadien-20-on-21-acetat (II),

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(41) 21-Hydroxy-2a-fluor-6a-methyl-l ,4,9 (11 )-pregratrien-3,20-dion (II),

(42) 5ß_t21-Dihydroxy-9(H),l6-pregnadien-20-on-3,21-diacetat (II),

(43) 21-Hydroxy-5,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-3-äthylen ketal-21-acetat (II),

(44) 21-Hydroxy-2a,6a-difluor-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II),

(45) 17a,21-Diliydroxy-2»4-dimethyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat (II),

(46) 17a,21-Dihydroxy-7a-methyl-4,9(ll )-pregnadien-3,20-dion-21-acetat (II),

(47) 21-Hydroxy-2,l6-difluor~l,4,9(ll),16-pregnatetraen-3,20-dion-21-acetat (II),

(48) l7a-Hydroxy-6-methyl-l6-methylen-4, 6,9.(11 )-pregnatrien-3,20-dion-17-acetat (II),

(49) 9(ll)-Dehydro-17a-hydroxy-5a-pregnan-3,20-dion (II) und

(50) 9(ll)-Dehydro-6ß-me1diyl-5a-pregnan-3,20-dion (II).

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Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 9(ll)-Dehydrosteroiden der Androstan- und Pregnanrelhe, dadurch gekennzeichnet, daß man ..---.-.'■,

(a) entsprechende llß-Hydroxysteroide unter wasserfreien Bedingungen in einer organischen Base mit wasserfreiem Schwefeldioxyd mischt und -

die erhaltene Lösung mit Chlor, Brom, Jod, Sulfurylchlorid, SuIfurylbromid oder SuIfuryljodid mischt.

2. Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, daß man als organische Base Pyridin verwendet und die in Stufe a erhaltene Lösung mit Brom mischt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man llß-Hydroxy-4—androsten-3,17-dion zu 4,9(ll)-Andrqstadien-3,17-dion dehydratisiert. -

4. Verfahren nach Anspruch 1., dadurch gekennzeichnet, daß man llß, 17a,21-Trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat zu 17a,21-Dihydroxy-4,9(11)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat dehydratisiert. ■

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man llß,21-Dihydroxy-4,16-pregnadien-3,20_T-dion-21-acetat zu 21-Hydroxy-4,9(H) ₉l6-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat dehydratisiert.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man llß-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion zu 4,9(ll)-Pregnadien

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3i20-dion dehydratisiert.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man llß,21-I)ihydroxy-l,4,16-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat zu 21-Hydroxy-l_s4_J9(ll) ,l6-pregnatetraen-3,2O-dion-21-acetat dehydratisiert.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man llß,21-Dihydroxy-16a,17<x-oxido-4-pregnen-3*20-dion-21-acetat zu 21-Hydroxy-l6a,17a-oxido-4,9(H)-pregnadien-3,20-dion-21-acetat dehydratisiert.

9· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man llß,21-Dihydroxy-l6a,17a-oxido-l,4-pregnadien-3j20-dion-21-acetat zu 21-Hydroxy-l6a,17a-oxido-l,4,9(ll)-preg natrien-3»20-dion-21—acetat dehydratisiert.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man llß, 17a_s21-Trihydroxy-l6α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion zu 17a,21-I)ihydroxy-l6a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatri en-3,20-dion dehydratisi ert.

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