DE1593499C3 - Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-Fluorsteroiden - Google Patents

Description

R₁-C-N

-R,

R,

R₁-C-N'

worin R₁ Wasserstoff, einen niederen Alkyl«· oder O-AIkylrest oder

.R₂

— K und R₂ und R₃ Wasserstoff
R₃

oder einen niederen Alkylrest bedeuten, einwirken läßt.

worin R₁ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder — O · Alkylrest oder

,R.

30

5«-Brom-6..j-fiuorsteroide der Pregnan- und Androstanreihe können hergestellt werden, indem man auf die /P-Doppelbindung entsprechender Ausgangssteroide gleichzeitig N-Bromacylamid oder -imid und Fluorwasserstoff in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie z.B. Tetrahydrofuran, unterhalb O⁰C einwirken läßt. Um zu technisch brauchbaren Ausbeuten zu gelangen, ist es sogar notwendig, die Umsetzung bei —60 bis — 70^r C auszuführen. Außerdem ist für einen glatten Reaktionsablauf die Einhaltung eines bestimmten Molverhältnisses Protonenakzeptor/Fluorwasserstoff erforderlich.

Für die technische'Anwendung ist das geschilderte Brom-fluorierungsverfahren jedoch weniger gut geeignet, weil diese für den glatten Reaktionsablauf notwendigen Verfahrensmaßnahmen — insbesondere niedrige Reaktionstemperatur und bestimmtes Konzentrationsverhältnis des leicht flüchtigeren Reaktionspartners — in technischem Maßstab nur schwierig zu handhaben sind. ? .

Es wurde nun gefunden, daß die aufgezeigten Nachteile überwunden werden, wenn man als Fluorierungsreagenz eine Lösung von Fluorwasserstoff in einem Carbonsäureamid der allgemeinen Formel

R₁-C-N:

55

worin R₁ Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder — O · Alkylrest oder

60

und R, und R₃ Wasserstoff

oder einen niederen Alkylrest bedeuten, verwendet. und R., und R-, Wasserstoff

oder einen niederen Alkylrest bedeuten, einwirken läßt.

Da diese Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung selbst bei noch -^ 6O⁰C beständig ist, kann mit Hilfe dieses Fluorierungsreagenzes die verfahrensgemäßc Bromfluorierung auch bei den betriebstechnisch bevorzugten Reaktionstemperaturen oberhalb O⁰C mit mindestens gleich gutem Erfolg durchgeführt werden. Als weitere Erleichterung kommt hinzu, daß beliebige Überschüsse am Fluorierungsreagenz den gewünschten Reaktionsablauf nicht beeinflussen.

Fie Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlösung wird hergestellt, indem man Fluorwasserstoff mit dem entsprechenden Carbonsäureamid umsetzt, wobei die Mischungstemperatur 55 bis 6O⁰C nicht übersteigen soll. Bevorzugt geeignete Carbonsäureamide sind z. B. Dimethylformamid und Harnstoff.

Als Bromierungsreagenz sind insbesondere geeignet N-Bromsuccinimid oder N-Bromacetamid.

Für die verfahrensgemäße Bromfluorierung ist es unerheblich, in welcher Reihenfolge die einzelnen Reaktionskomponenten — Ausgangssteroid, das gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid oder Chloroform, gelöst ist, Bromierungsreagenz und Fluorierungsreagenz — zusammengegeben werden.

Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Vorprodukte zur Herstellung bekannter, hochwirksamer 6-Fluor-3-keto-zi "-steroide, wobei die Einführung der 3-K.eto-Zl "-Gruppierung (Oxydation der 3-OH-Gruppe und Abspaltung des 5 a-Bromatoms) und die gegebenenfalls notwendige Isomerisierung des 6/3-ständigen Fluoratoms in die 6«-Konfiguration in an sich bekannter Weise erfolgt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

100 ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 78 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff versetzt, so daß die Innentemperatur nicht über 55°C steigt. Zu dem so erhaltenen Fluorierungsreagenz gibt man unter Rühren bei einer Temperatur vonetwa20^oC10gl6.A-Methyl-J⁵-pregnan-3/S,21-diol-20-on-21-acetat nach und nach dazu und rührt noch

15 Minuten bei 20⁰C nach. Anschließend werden 5,06 g N-Bromsuccinimid in einer Portion zugesetzt und 30 Minuten bei 20⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in kaliumbicarbonathaltigem Wasser gefällt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet (12,4 g Rohprodukt). Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid erhält man 8,8 g Sa-Brom-o^-fluor-loa-methyl-pregnan-3/?,21-diol 20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 170 bis 171°C; [«]? -2,2°C (ChIf.).

Beispiel 2

Zu 120 ml Fluorierungsreagenz, das gemäß Beispiel 1 aus gleichen Teilen Dimethylformamid und wasserfreiem Fluorwasserstoff hergestellt wurde, gibt man 10 g 16a-Methykd⁵-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat, gelöst in 40 ml Methylenchlorid, unter Rühren bei einer Temperatur von 20 C dazu. Anschließend werden 5,06 g N-Bromsuccinimid hinzugefügt und 15 Minuten bei 20⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in kaliumbicarbonathaltiges Wasser einfließen gelassen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus Methylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute an 5«-Brom-6/?-fluor-16<x-methyl-pregnan-3/3,21-diol-20-on-21-acetat9,6g;F.170°C (Z); [κ]? -1,8° (CHCl₃). ■

Beispiel 3

20 ml Fluorwasserstoff gibt man langsam unter Rühren zu 20 g Harnstoff, so daß die Innentemperatur etwa 50⁰C nicht übersteigt. Zu dem auf 2O⁰C abgekühlten Fluorierungsreagenz werden 10 g 16<x-Methyl-/l^s-pregnan-3|5,21-diol-20-on-21-acetat, gelöst in 80 ml Methylenchlorid, gegeben. Anschließend fügt man 5,06 g N-Bromsuccinimid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 20⁰C. Danach wird in kaliumbicarbonathaltiges Wasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Einengen der neutral gewaschenen, trocknen Methylenchloridlösung im Vakuum wird der Rückstand (12,5 g) aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert. Man erhält so 9,2 g 5a-Brom-6/?-fluor-16a-methyl-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 169/170 bis 172° C (Z); [*]f -2,5° C (ChIf.).

Beispiel 4

Zu dem nach Beispiel 1 hergestellten 178 ml Fluorierungsreagenz gibt man unter Rühren bei 20⁰C 10 g J^s-Pregnan-3/?-ol-20-on und nach 10 Minuten 6,6 g

ίο N-Bromsuccinimid. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 20⁰C nachgeführt und dann analog Beispiell aufgearbeitet. Die Rohausbeute beträgt 13,0 g. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Äther erhält man 9,75 g 5«-Brom-6j5-fluor-pregnan-3j5-ol-20-ou;

F. 178°C (Z); [«]? + 7°C (CHCl₃).

Beispiel 5

Zu 10 g 16<x-Methyl-zl⁵-pregnan-3/3,21-diol-20-on- *21-acetat, gelöst in 40 ml Methylenchlorid, gibt man bei 5°C 80 ml Fluorierungsreagenz, das durch Einleiten von 40 ml Fluorwasserstoff in 40 ml auf etwa 10° C gekühltes Dimethylformamid hergestellt wurde. Anschließend werden 3,9 g N-Bromacetamid hinzugefügt und 30 Minuten bei einer Temperatur von 5⁰C gerührt. Es wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet.

Das isolierte Rohprodukt wird aus Äthylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 9,5 g 5 !x-Brom-6/?-fluor-16«-methyl-pregnan-3/S,21-diol-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 168/170⁰C (Z); [x]f -3,0⁰C (ChIf.).

Beispiel 6

25 ml Fluorwasserstoff werden unter Rühren in ein Polyäthylengefäß, in dem sich 20 g Äthylurethan befinden, destilliert, wobei die Innentemperatur auf etwa 50⁰C ansteigt, Zu dem auf 3O⁰C abgekühlten wasserklaren Fluorierungsreagenz gibt man 10 g 16,17 oc-Oxido-<d⁵-pregnan-3/?,21-diol-20-on-21-acetat in 40 ml Methylenchlorid. Anschließend fügt man 3,9 g N-Bromacetamid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch 15 Minuten bei 30⁰C. Es wird analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Das Rohrpodukt wird aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 9,1 g 5cc-Brom-6/?-fluor-16,17 oc-oxido-pregnan-3 /?,21-diol-20-on-21-acetat vom Schmelzpunkt 171 bis 172° C.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 5oc-Brom-6/J-fluor.steroiden der Pregnan- und Androstanreihe durch Brom-Fluoraddition an die 5(6)-ständige Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die ^-Doppelbindung im Gemisch N-Bromacylamide oder -imide und die Lösung von Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel

   Damit betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 5<x-Brom-6/S-fluorsteroiden der Pregnan- und Androstanreihe durch Brom-Fluoraddition an die 5(6)-ständige Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die ^'-Doppelbindung im Gemisch N-Bromacylamide oder -imide und die Lösung von Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel