DE1593499A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Brom-6-Fluorsteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 5-Brom-6-FluorsteroidenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
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Description
SCHERING· AG
Patentabteilung
Dr. Kumm/BL , ' Berlin, den 27. Juni 1969
Verfahren zur Herstellung von 5~&rpm~
6~Pluor9.teroi.den t
5a~3rom~6ß-fluorsteroide 'der Pregnan- und And ro st anreihe
können hergestellt werden, indem man auf die Δ -Doppelbindung entsprechender Ausgangesteroide gleichzeitig if-Sromacylasiid
oder -iniid und Fluorwasserstoff in Gegenwart einee
Protoneriaceeptors, wie z. B. Tetrahydrofuran, unterhalb 0° C einwirken läßt. Um zu technisch brauchbaren Ausbeuten zu gelangen,
ist es sogar notwendig, die Umsetzung bei -60 bis -7ο0. C auszuführen» Außerdem ist für einen glatten Reaktioneablauf
die Einhaltung eine« bestimmten Holverhältnisses Protonenaeceptor/Pluorwasserstoff
erforderlich·
PUr die technische Anwendung ist das geschilderte Bron-fluorie«
rungaverfahren jedoch weniger gut geeignet, weil diese für den
glatten Reaktionsablauf notwendigen Verfahrensmaßn&haen - in3-beeondere
niedrige Reaktionoteoperatur und bestimmtes Konzen-.trationovorhältnis
deo leicht flüchtigeren Reaktionspartners in technischem Maßstab nur eohvderig zu handhaben sind.
Ee wurde nun gefunden, daß die aufgezeigten Nachteile übervninden
werden, wenn wan als Pluorierungsreagenz eine iösung von
BAD O="G'.NAt
- 2 -
009843/1859
SCHERING AG -2·.- 27. Juni 1969
!fluorwasserstoff in einem Carbonsäureamid der allgemeinen
3? or me I
3? or me I
R1-O- lh
worin R-, Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder -O'Alkyl-
oder -H-CL τ>
1131G. R0 und R, V/aseerstoff oder einen nie-.
\H3 2 5
deren Alkylrest bedeuten, verwendet.
Damit betrifft die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren
zur Herstellung von 5a-Brom-6ß-fluorsteroiden der Pregnan- und Androstanreihe durch Brom-Pluoraddition an die 5(6)-ständige
Doppelbindung eines entsprechenden Ausgangssteroids, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Δ -Doppelbindung im Gemisch
H-Bromacylainide oder -imide und die Losung von Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der allgemeinen Pormel
H-Bromacylainide oder -imide und die Losung von Fluorwasserstoff in Carbonsäureamiden der allgemeinen Pormel
worin E1 Wasserstoff» einen niederen Alkyl- oder -O'Alkylrest
_- Bo
oder -N-"." rT und R« und E, Wasserstoff oder einen niederen
- R3 2 ^
Alkylrest bedeuten, einwirken läßt.
Da diese Pluorwasoerstoff-Carbonsäureamidlösung selbst bei noch
0098437 1859
BA0
1 5 9 3 4 S £
SCHERING AG· - 3 ->
'<>* Juni 1969
*6o° C beständig iot*, kann mit Hilfe dieses Pluorierungorea ganzes
die Verfahrensgemäße Bromfluoriorung auch bei den betriebstechnisch
bevorzugten Eeaktionateciperaturen oberhalb 0 'ΰ
mit mindestens gleich gutem Erfolg durchgeführt werden· Als
weitere Erleichterung kommt hinzu, daß beliebige Übersehüs^e
am Fluorierungsreagenz den gewünschten Reaktionsablauf nicht beeinflussen.
Die Fluorwasserstoff-Carbonsäureamidlosung wird hergestellt,
indem man Fluorwasserstoff mit dem entsprechenden Carbonsäureamid
umsetzt, wobei die Mischungsteiaperatur 55-6o° C nicht
übersteigen soll. Bevorsugt geeignete Carbonsäureamide aind
a·- B. Dimethylformamid und Harnstoff.
Als Bromierungsreagenz sind insbesondere geeignet IT-Bromsuecinimid
oder ff-Bromacetaiaid»
Für die verfahrensgemäße Bromfluorierung int es unerheblich,
in v/elcher Reihenfolge die einzelnen Reaktionakoiaponenten - ; us·
gangssteroid, das gewünschtenfalls in einem inerten Lösungsmittel,
wie Zm B· Hethylenchlorid oder Chloroform, gelöst ist,
Bromierungsreagenz und KLuorierungsreagenz - zuaainmengegeben
werden.
Die Verfahrensprodukte sind wertvolle Vorprodukte zur Herateilung
bekannter, hochwirksamer 6«Fluor-3-keto~A -steroide, wobei
die Einführung der 3-Keto-A -Gruppierung (Oxydation der 5~0H-
BAD ORIGINAL - 4 -
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SOHERIITG AG - 4 - 27. Juni 1969
Gruppe und Abspaltung des 5a-Bromatoms) und die gegebenenfalls
notwendige Isomerisierung des 6ß-ständigen Pluoratons in die
6cc-Konfiguration in an sich bekannter Weise erfolgt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Be i 3p ie I I:
loo ml Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur
mit 78 ml was ει er freiem Fluorwasserstoff versetzt, so daß die Innentemperatur
nicht über 55° C steigt. Su dem so erhaltenen Pluorierungsreagena.gibt
man unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 2o° C lo.g I6a-Hethyl-A -pregnen-3ß,21-diol-2o-on-21-acetat
nach und nach dazu und rührt noch 15 Minuten bei 2o° 0 nach·
Anschließend werden 5,o6 g H-Bronisuccinimid in einer Portion
zugesetzt und 3o Minuten bei 2o°. C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend in kaliuabicarbonathaltigeia Wasser
gefällt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet (12,4 g Rohprodukt). Nach UmkristalIisation
aus Hethylenchlorid erhält nan 8,8 g 5a-Brom-6ß-fluor-16a-methyl-pregnan-3ß,21-diol-2o-on-21-acetat
vom Schmelzpunkt 170-171° C; /075° -2,2° C (ChIf.).
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B e i a p ie 1 2ι --* · ■
Zu 12o nl Fluorierungsreagenz, das gonäß Beispiel· 1 aus gleichen
Teilen Dimethylformamid und wasserfreiem Fluorwasserstoff hergestellt wurde, gibt man Io g l6a-Kethyl-2r-pregnen-;5ß,21-diol-2o-on-21-acetat,
gelöst in 4o ml Methylenchlorid, unter Rühren bei einer Temperatur von 2o° C dazu. Anschließend werden
5to6 g H-BrQiasucciniinid hinzugefügt und 15 Minuten bei 2o° O gerührt.
Das Reaktionsgeinisch wird in kaliuiabicarbonathaltiges
Wasser einfließen gelassen, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten
organischen Phasen neutral gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird' im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und der Rückstand
aus Hethylenchlorid umkristallisiert. Ausbeute an 5a-Brom-6ß-fluor-16a-methyl-pregnan-3ß,-21-diol-2o-on-21-acetat
9,6-g ; P. 17o° C (Z)* DJ^ - 1»8° (GUCl3).-
Beispiel 5t '
2o ml Fluorwasserstoff gibt man langsam unter Rühren zu 2o g -
Harnstoff, so daß die Innenteniperatur etwa 5o° O nicht übersteigt·
Zu dem auf 2o° C abgekühlten Pluorierung3reagenz wer den Io g 16a-Methyl-A -pregnen-3ß|21~diol-2o-on-21-acetat, ge
löst in 80 ml Methylenchlorid, gegeben« Anschließend fügt man 5,o6 g N-Bromauccinimid hinzu und rührt das Reaktionsgemisch
3o Minuten bei 2o° C. Danach wird in kaliumbicarbonathultiges
BAD
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SCHERING AG · - 6 - 27. Juni I969
• ·
Wasser eingegossen und mit Mathylenchlorid extrahiert. !lach
dem Einengen der neutral gewaschenen, trocknen Methyl enchloridlösuTLg
im Vakuum wird der Rückstand (12,5 g) aus Methylenchlorid/Iaopropyläther
umkristallieiert. Man erhält so 9f2 g
5a-Brom-6ß-fluor-16a-inetliyl-pregnan~3ßf21-diol-2o-on-21-acetat
vom Schmelzpunkt 169/I7o-172° C (Z); Z«7|°--2»5° C (ChIf.).
B e i s P J el 4:
Zu deifi nach Beispiel 1 hergestellten 173 ml Fluorierungsrea-
o 5
genz gibt man unter Rühren "bei 2o C Io g Δ -Pregnen-^ß-ol-2o-on
und nach Io Minuten SjögiT-Brorasucciniinid, Das Reaktionsgemisch
wird 3o Minuten "bei 2o° C nachgerührt und dann analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Rohausbeute beträgt 13fO g.
Nach Umkrietallisation aus Methylenchlorid/Xther erhält man
9»75 g Sa-Brom-öß-fluor-pregnan-Jß-ol^o-onj F. 178° C (Z);
DJl° +7° C (CHCl3). -
Zu Io g 16a-Methyl-A^-presnen~3ö,21-diol-2o-on-21-acetat, gelöst
in Ao ml Methylenchlorid, gibt man bei 5° C 80 ml Pluorlerungsreagenz,
das durch Einleiten von 4o ml Fluorwasserstoff in 4o ml auf etwa lo° C gekühltes DimethylforEainid hergestellt
wurde. Anschließend werden 3|9 g N-Broraacetamid hin-
- 7 - ■
009843/1859 bad original
SOHERIIiG AG " -7- 27. Juni 1969
zugefügt und 3o Minuten "bei einer Temperatur von 5° C gerührt.
Es wird wie im Beispiel 3 aufgearbeitet·
Das isolierte Rohprodukt wird aus Äthylenchlorid uakristallisiert.
Man erhält 9»5 g 5a-Broia-6ß~fluor-16a-iaethyl-pregnan-3ß,21-diol-2o-on-21-aeetat
vom Schmelzpunkt 168/l7o° G. ^ -5,o° C (ChIf.).
Be i β ρ i e 1 6:
25 Eil Fluorwasserstoff v/erden unter Rühren in ein Polyäthylengefäß,
in dem sich 2o g Äthylurethan befinden, destilliert, wo-
■ ·
bei die Innentemperatur auf etwa 5o° C ansteigt, Zu dem auf 3o C abgekühlten wasserklaren Pluorierungsreagenz gibt man
Io g 16,17a-0xido-A -pregnen-3ß,21~diol~2o~on-21-acetat in
4o ml Methylenchlorid. Anschließend fügt man 3,9 g N-Bromacetamid
hinzu und rührt das ReaktlonsgeiniBCh 15 Minuten bei
3o° C. Es wird analog Beispiel 3 aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird aus Aceton/FIexan umkristallisiert· Man erhält so 9>1 g
5a-Brom-6ß-fluor-16,17a-oxido-pregnan-3ß,21-diol-2o-on-21-
acetat vom Schmelzpunkt 3.71-172° C·
BAD OF,:CiNAL
009843/1859
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 5a-Brom-6ß-fluor8teroiden
der Pregnan- und Androstanreihe durch Brom-Fluoraddition
an die 5(6)-ständige Doppelbindung eines entsprechenden
Auegangssteroids, dadurch gekennseichnet, daß man auf die
Λ -Doppelbindung in Gemisch N-Uromr.cylamide oder -imide
und die Lösung von Pluorwasaerstoff in Carbonsäureamide
der allgemeinen Poriael
R2
worin R1 Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder O«Alkylreet
oder -Ifcr" 2 Und R0 und R- Wasserstoff oder einen niederen
Alkylreat bedeuten, einwirken läßt.
009843/1859 bad
SCHERX3JG AG
27. Juni 1969 *
2. 5a-Brom-6ß-fluor-16a-methyl-pregnan~3ß,21-diol-2o-on-21-acetat.
BAD
OÜSO43/1859
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC038738 | 1966-03-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593499A1 true DE1593499A1 (de) | 1970-10-22 |
| DE1593499B2 DE1593499B2 (de) | 1974-07-25 |
| DE1593499C3 DE1593499C3 (de) | 1975-04-10 |
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ID=7434836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19661593499 Expired DE1593499C3 (de) | 1966-03-26 | 1966-03-26 | Verfahren zur Herstellung von 5 alpha-Brom-6 beta-Fluorsteroiden |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1593499C3 (de) |
-
1966
- 1966-03-26 DE DE19661593499 patent/DE1593499C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1593499C3 (de) | 1975-04-10 |
| DE1593499B2 (de) | 1974-07-25 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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