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Verfahren zur Umwandlung von 3,20-Diketosteroiden der Pregnan-oder
Allopregnanreihe in die entsprechenden 3-Keto-17-hydroxyverbindungen der Ätiocholan-oder
Androstanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Umwandlung von 3,20-Diketosteroiden
der Pregnan- oder Allopregnanreihe in entsprechende 3-Keto-17-hydroxyderivate der
Ätiocholan- oder Androstanreihe.
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Es ist bereits bekannt, daß 20-Ketopregnane durch Abbau mit einem
Oxydationsmittel, wie Perbenzoesäure, in die entsprechenden 17-Acetoxyätiocholane
umgewandelt werden können. Die Reaktion geht leicht vonstatten, wenn das Ausgangsprodukt
keine funktionellen Gruppen enthält, die gegenüber dem Oxydationsmittel empfindlich
sind, beispielsweise ein in 3-Stellung nicht substituiertes 20-Ketosteroid der Pregnanreihe.
Die Umwandlung verläuft auch ziemlich leicht, wenn das Ausgangsprodukt eine Hydroxylgruppe
in 3-Stellung enthält, vorausgesetzt, daß man sie vorher durch Acetylierung schützt.
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Enthält dagegen das Ausgangsprodukt eine Ketogruppe in 3-Stellung,
findet die Oxydation mit Perbenzoesäure nicht an der Seitenkette, sondern vorzugsweise
am Kern A statt, wobei ein Sauerstoffatom zwischen die 3- und 4-Stellung des Moleküls
eingeführt und anschließend ein Lactonring gebildet wird, wie von Burckhardt und
Reichstein bereits beschrieben [Helv. Chim. Acta, 25, 1434 (1942)].
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Die Anwesenheit einer Carbonylgruppe in 3-Stellung gestattet somit
nicht die Umwandlung eines 3,20-Diketosteroids der Pregnanreihe in das entsprechende
3-Keto-17-acetoxyderivat der Ätiocholanreihe.
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Es wurde nun gefunden, daß 3,20-Diketosteroide leicht in die entsprechenden
3-Keto-17-acetoxyderivate umgewandelt werden können, indem man gemäß der Erfindung
eine sehr selektive Reaktion ausnutzt, um in geeigneter Weise und vorübergehend
die Carbonylgruppe der 3-Stellung zu blockieren, damit während der Oxydation der
Angriff auf die 17-Stellung als einzige aktivierte Stellung sichergestellt ist.
Um diese selektive Reaktion zu erzielen, wird das 3,20-Diketosteroid der Pregnan-
und Allopregnanreihe mit Acetoncyanhydrin behandelt, das als Mittel zur Bildung
von Cyanwasserstoffsäure dient. Erhalten wird auf diese Weise ausschließlich das
3-Monocyanhydrin des 20-Ketosteroids in praktisch quantitativer Ausbeute. Während
dieser Behandlung reagiert weder die Carbonylgruppe. in 20-Stellung noch die gegebenenfalls
in 11-Stellung vorhandene Gruppe mit dem Acetoncyanhydrin. Nachdem die Carbonylgruppe
in 3-Stellung in einer übrigens leicht reversiblen Form blockiert ist, ermöglicht
die anschließende Oxydation die Einführung eines Sauerstoffatoms zwischen die 17-
und 20-Stellung, wobei das 3-Monocyanhydrin des entsprechenden 17-Acetoxyderivats
der Ätiocholan-oder Androstanreihe gebildet wird. Die Oxydation bleibt ohne Wirkung
auf die geschützte Carbonylgruppe, denn das Cyanhydrin ist im sauren Medium stabil.
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Das Verfahren zur Umwandlung von 3,20-Diketosteroiden der Pregnan-
oder Allopregnanreihe in die entsprechenden 3-Keto-17-hydroxyderivate der Äticholan-
oder Androstanreihe besteht also grundlegend darin, daß das 3,20-Diketosteroid nach
an sich bekannten Methoden mit Acetoncyanhydrin umgesetzt, das erhaltene 3-Monocyanhydrin
mit einer Peroxyverbindung behandelt und das erhaltene 3-Cyanhydrin des 3-Keto-17-acetoxysteroids
der Ätiocholan- oder Androstanreihe im basischen oder sauren Medium verseift wird.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung ist anwendbar auf die 3,20-Diketosteroide
der Pregnan- und Allopregnanreihe der Formell, in der X 2 Wasserstoffatome oder
1 Sauerstoffatom oder eine geschützte sekundäre Hydroxylgruppe bedeutet. Die Umwandlung
ist schematisch durch die nachstehenden Formeln I, 11, 11l, IV, V und VI dargestellt.
Die Umwandlung kann auch auf direktem Wege erfolgen, ohne die Zwischenprodukte zu
isolieren.
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Zur Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird das Ausgangsprodukt
in Gegenwart eines basischen Katalysators mit Acetoncyanhydrin behandelt. Als Katalysatoren
eignen sich organische Basen, wie Pyridin, oder die Alkylamine oder auch Substanzen
von basischem Charakter, z. B. die alkalischen Cyanide. Vorzugsweise wird Triäthylamin
verwendet. Die Austauschreaktion zwischen Acetoncyanhydrin und dem 3,20-Diketosteroid
ergibt ein 3ß-oxy-20-keto-pregnan oder -allopregnan und 3ß-Cya 3ß - oxy - 20 - keto
- pregnan oder -allopregnan und 3ß-Cyan-3cx-oxy-20-keto-pregnan oder -allopregnan,
dargestellt durch die Formel 11.
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Anschließend wird das auf diese Weise erhaltene 3-Monocyanhydrin der
Einwirkung eines geeigneten Oxydationsmittels unterworfen. Als Oxydationsmittel
eignet sich eine Persäure, z. B. Peressigsäure, Perbenzoesäure oder Perphthalsäure,
oder auch Wasserstoffperoxyd. Optimale Reaktionsbedingungen werden erhalten, wenn
das 3-Monocyanhydrin in einem Lösungsmittel gelöst und die erhaltene Lösung mit
einer Lösung des Oxydationsmittels, das vorzugsweise im Überschuß über die stöchiometrische
Menge verwendet wird, behandelt wird. Das Oxydationsmittel kann auf einmal oder
in Portionen zugegeben werden. Anschließend läßt man die Mischung einige Zeit stehen:
Unter diesen Bedingungen wird das 3-Monocyanhydrin des Ausgangsprodukts in das entsprechende
3-Cyanhydrin der 17-Acetoxy-3-keto-ätiocholan- oder -androstanreihe umgewandelt,
das isoliert oder auch direkt unter Bedingungen, die von den gewünschten Produkten
abhängen, verseift werden kann.
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Bei Durchführung der Hydrolyse in leicht basischem Medium, beispielsweise
durch Behandlung des 3-Cyanhydrins des 17-Acetoxy-3-keto-ätiocholans oder -androstans
mit Pyridin in der Wärme, wird die Cyanwasserstoffsäure unter Rückbildung der 3-Ketogruppe
und Bildung von 17-Acetoxy-3-keto-ätiocholan oder -androstan entfernt.
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Wenn die Verseifung im rein basischen Medium, beispielsweise mit einer
alkoholischen Alkalihydroxyd-oder -carbonatlösung durchgeführt wird, findet gleichzeitig
die Entfernung der Cyanwasserstoffsäure und Hydrolyse der Acetoxygruppe in 17-Stellung
unter Bildung von 3-Keto-17-hydroxyandrostan oder -ätiocholan statt. Da die Cyanhydrine
in saurer Umgebung stabil sind, kann die Behandlung mit einer verdünnten Mineralsäure
vorgenommen werden, wobei die Estergruppe
verseift und das 3-Monocyanhydrin
des 3-Keto-17-hydroxyätiocholans oder -androstans gebildet wird. Dieses Produkt,
das eine geschützte 3-Ketogruppe aufweist, kann vorteilhaft für anschließende Umwandlungen
verwendet werden, die entweder an der Hydroxylgruppe der 17-Stellung oder an der
gegebenenfalls in 11-Stellung vorhandenen Ketogruppe stattfinden.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung ist nicht nur auf Verbindungen der
allgemeinen Formel 1, sondern auch auf 3,20-Diketosteroide anwendbar, die in ihrem
Molekül Methylgruppen, Halogenatome oder auch in geeigneter Weise geschützte Hydroxylgruppen
enthalten. Beispiel 1 1 g Allopregnan-3,20-dion, das teilweise in 25 cm3 heißem
Äthanol gelöst ist, wird mit einer Mischung von 3 cm3 Acetoncyanhydrin und ein Tropfen
Triäthylamin behandelt. In wenigen Minuten wird vollständige Auflösung erzielt.
Das Reaktionsgemisch wird 5 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend
wird mit Wasser, das mit Essigsäure leicht gesäuert ist, verdünnt und mit Äther
extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum
bei tiefer Temperatur getrocknet. Der in Hexan aufgenommene Rückstand ergibt in
quantitativer Ausbeute das Cyanhydrin des Allopregnandions, das nach Behandlung
mit Äther einen Schmelzpunkt von 184 bis 186°C aufweist. - 500 mg des 3-Cyanhydrins
des 3,20-Allopregnandions werden mit 3 cm3 einer Chloroformlösung, die 8 °/o Perbenzoesäure
enthält, behandelt. Das Gemisch wird 3 Tage bei 20°C stehengelassen. Nach Zugabe
von 3 cm3 einer Lösung von Perbenzoesäure in Chloroform wird das Reaktionsgemisch
erneut 4 Tage bei 20°C stehengelassen. Danach wird zuerst mit einer Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt.
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Der Rückstand wird in einer Mischung von Äther und Hexan aufgenommen,
wobei das 3-Cyanhydrin des Acetats von Androstan-17-ol-3-on (Schmelzpunkt 174 bis
178`C) erhalten wird. Nach Umkristallisation in Äthylacetat hat das Produkt einen
Schmelzpunkt von 178 bis 180°C.
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Wenn nach der Oxydation eine Natriumhydroxydlösung an Stelle der Natriumbicarbonatlösung
zum Waschen des Reaktionsgemisches für genügend lange Zeit gebracht wird, erhält
man direkt das Acetat von Androstanolon.
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Die Umwandlung des 3-Cyanhydrins des Acetats von Androstanolon in
freies Androstanolon wird wie folgt vorgenommen: 500 mg des auf die beschriebene
Weise erhaltenen Cyanhydrins werden in 10 cm3 einer 5 °/oigen Lösung von Kaliumhydroxyd
in Methanol gelöst. Die Lösung wird 1/2 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt.
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Durch Verdünnung und Filtration wird Androstan-17-ol-3-on erhalten,
das einen Schmelzpunkt von 170 bis 175°C hat. Umkristallisation in Methanol ergibt
ein reines Produkt, dessen Schmelzpunkt bei 176 bis 178'C liegt.
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Wenn die Hydrolyse des 3-Cyanhydrins des Acetats von Androstanolon
in Gegenwart einer verdünnten Mineralsäure durchgeführt wird, findet Verseifung
des Esters statt, wobei das entsprechende 3-Cyanhydrin des freien Androstanolons
gebildet wird. Beispiel 2 1 g 3,20-Pregnandion, das in 10 cm3 Äthanol gelöst ist,
wird mit einer Mischung von 3 cm3 Acetoncyanhydrinundeinem Tropfen Triäthylamin
behandelt.Nach Stehenlassen für 6 Stunden bei Raumtemperatur wird auf die im Beispiel
l beschriebene Weise weitergearbeitet. Erhalten wird auf diese Weise das 3-Monocyanhydrin
von 3,20-Pregnandion, das nach Behandlung mit einem Äther-Petroläther-Gemisch einen
Schmelzpunkt von 165 bis 167°C hat. 1 g des so erhaltenen 3-Monocyanhydrins wird
in 5 cm3 Chloroform gelöst. Der Lösung werden 6 cm3 Äther zugegeben, der 800 mg
Monoperphthalsäure enthält. Das Reaktionsgemisch wird 15 Tage bei 0°C stehengelassen
und dann zunächst mit einer Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit Wasser
neutral gewaschen. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat und Einengung
im Vakuum wird ein öliger Rückstand erhalten, der aus dem 3-Cyanhydrin des 17ß-Hydroxy-3-ketoetiocholans
besteht. 500 mg des öligen Rückstandes werden in dem Zustand, in dem er erhalten
wurde, in einer Mischung von 4 cm3 Pyridin und 1 cm3 Wasser gelöst. Die Lösung wird
1/2 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Durch Verdünnung wird das 17ß-Acetoxy-3-ketoätiocholan
abgetrennt, das nach Kristallisation in Methanol einen Schmelzpunkt von 144 bis
146°C hat; [x]D = 26 ± 1 (C H C13).
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Weitere 500 mg des öligen 3-Cyanhydrins von 17ß-Hydroxy-3-keto-ätiocholan
werden in 10 cm 3 einer 5°/oigen methanolischen K O H-Lösung gelöst. Die Mischung
wird 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Durch Verdünnung wird das 17ß-Hydroxy-3-ketoätiocholan
erhalten, das nach Umkristallisation in Aceton einen Schmelzpunkt von 154 bis 156'C
hat; [a]D = + 5 ± 1 (C H C13). Beispiel 3 2 g 3,11,20-Pregnantrion
werden in 40 cm3 heißem Äthanol suspendiert und mit einer Mischung von 6 cm3 Acetoncyanhydrin
und zwei Tropfen Triäthylamin behandelt. Nach einigen Minuten ist das Produkt in
Lösung gegangen. Die Lösung wird nun 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen
und dann mit Wasser, das mit Essigsäure gesäuert ist, verdünnt und mit Äther extrahiert.
Nach Waschen mit Wasser und Trocknen ergibt die Ätherschicht durch Eindampfen öliges
und nicht kristallisierbares 3-Monocyanhydrin des 3,11,20-Pregnantrions. 1 g des
Monocyanhydrins werden in 10 cm3 Chlorameisensäure, die 8 °/o Perbenzoesäure enthält,
gelöst. Die Lösung wird 8 Tage bei 30°C stehengelassen. Die Chloroformschicht wird
dann mit einer Natriumbicarbonatlösung gewaschen und unter Vakuum eingedampft. Der
ölige Rückstand wird durch 2stündige Behandlung mit Natriumcarbonat in wäßrigem
Methanol direkt verseift. Durch Verdünnung scheidet sich 17ß-Hydroxy-3,11-diketo-ätiocholan
ab, das nach Kristallisation aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 163 bis 165°C
hat; [a]D = +66 ± 2 (Aceton).