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Verfahren zur Herstellung von gesättigten 21-Acyloxy-17a-hydroxy-3-ketosteroiden
der Pregnanreihe Es ist bekannt, daß man eine Acyloxygruppe in die 21-Stellung von
21-Desoxysteroiden der Pregnanreihe durch Bromierung und anschließende Behandlung
mit Kaliumacetat einführen kann. Dieses Verfahren kann nicht auf die 3-Keto-21-desoxysteroide
der Pregnanreihe angewendet werden, da während der Bromierung das Brom nicht in
die 21 -Stellung, sondern in den Ring A eintritt; daher erhält man mehr oder
weniger bromierte Verbindungen, die sich zu der Fortsetzung des Verfahrens nicht
eignen.
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Zur Herstellung der entsprechenden 21-Acyloxy-3-ketoderivate war es
bisher nötig, die 3-ständige Ketogruppe zur Hydroxygruppe zu reduzieren, dann das
so erhaltene 3-Hydroxy-20-ketosteroid in 21-Stellung zu bromieren, das Brom durch
eine Acyloxygruppe zu ersetzen und endlich die 3-ständige Ketogruppe durch Oxydation
neu zu bilden.
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Dieser Weg ist ziemlich kompliziert und gibt sehr niedrige Gesamtausbeuten.
Die Reduktion der 3-ständigen Ketogruppe ist wegen der Anwesenheit von anderen Ketogruppen
im Molekül des Steroids, wie 20- oder eventuell 1 1-ständiger Ketogruppen,
die durch die Reduktionsreaktionen beeinflußbar wären, oft schwer durchführbar.
Dieselbe Schwierigkeit tritt während der umgekehrten Arbeitsweise ein,
d. h. wenn die Ketogruppe in Stellung3 mittels eines Oxydationsverfahrens
gebildet werden muß, weil die eventuell 1 1-ständige Hydroxygruppe an der
Reaktion teilnehmen kann.
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Auch die bekannte Maskierung der Ketogruppe in 3-Stellung durch Überführen
in das Acetal stößt auf Schwierigkeiten, da sich diese Ketogruppe nicht selektiv
acetalisieren läßt. Vielmehr wird gleichzeitig die in 20-Stellung befindliche Ketogruppe
mitacetalisiert, wodurch ein 3,20-Diketal entsteht, das zur weiteren Bromierung
nicht mehr verwendet werden kann, da die Acetalgruppe in 20-Stellung das Anlagern
des Bromatoms in 21-Stellung verhindert. Das Diketal muß daher vor der Bromierung
selektiv zu einem 3-Monoketal hydrolysiert werden. Ganz abgesehen davon sind auch
Ketale von 3-Ketosteroiden in saurem Medium in der Regel wenig stabil und daher
im Bromierungsverfahren in Anbetracht der sich abspaltenden Bromwasserstoffsäure
wenig geeignet.
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Es wurde nun gefunden, daß man die 3-ständige Ketogruppe vorübergehend
selektiv blockieren kann; auf diese Weise wird die Wirkung des Broms auf die einzige
aktivierte Stellung am C2, ermöglicht. Nach dem erflndungsgemäßen Verfahren
setzt man das entsprechende 3-Keto-21-desoxysteroid mit Acetoncyanhydrin um, wobei
man das 21-Desoxysteroid-Anmelder: 3-monocyanhydrin ausschließlich und mit praktisch
quantitativer Ausbeute erhält. Bei diesem Vorgang reagieren die Ketogruppen in
11- und 20-Stellung nicht mit.
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Das erfindungsgemäße Verfahren kann mit sehr guten Ausbeuten auf 17cc-Hydroxy-3,20-diketosteroide
der Formel I angewendet werden, in der R Wasserstoff, H, oc- (oder
ß-) OH oder eine Ketogruppe darstellt und das Wasserstoffatom in 5-Stellung
oc- oder fl-ständig ist. Die Reaktionsstufen, durch die ein 17#x-Hydroxy-3,20-diketosteroid
(I) in das entsprechende 21-Acyloxyderivat (V) übergeführt wird, sind in dem nachstehenden
Formelschema angegeben:
Die Umwandlung kann direkt durchgeführt werden, ohne die Zwischenverbindungen zu
isolieren.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein 17a-Hydroxy-3,20-diketosteroid
der Formel 1 mit Acetoncyanhydrin in Gegenwart eines basischen Katalysators
behandelt; als Katalysator kann man organische Basen, wie Pyridin, Äthanolamin,
Diäthanolamin, Trimethylamin, Triäthylamin, oder auch Verbindungen basischer Natur,
wie ein All,-alleyanid, oder Ammoniumsalze organischer und anorganischer schwacher
Säuren benutzen. Die Austauschreaktion zwischen Acetoncyanhydrin und dem 17,x-Hydroxy-3-ketosteroid
kann in Gegenwart von Verdünnungsmitteln durchgeführt werden; die Verdünnungsmittel
können organische Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Methylenchlorid oder Chloroform,
sein. Im allgemeinen beginnt die Reaktion bei mäßiger Wärme, dann wird das Reaktionsgemisch
bei Zimmertemperatur 2 bis 40 Stunden stehengelassen. Das so erhaltene Produkt ist
eine Mischung der beiden epimeren Verbindungen, d. h. des 3x,17x-Dihydroxy-3ß-cyan-20-ketopregnans
und 3p,17cc-Dihydroxy-3,x-eyan-20-ketopregnans. Das Monocyanhydrin wird aus dem
Reaktionsgemisch durch vorsichtige Verdünnung mit angesäuertem Wasser und durch
nachfolgende Trennung oder Extraktion der organischen Phase durch ein organisches,
mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform,
isoliert. Die organische Lösung, die das rohe Monocyanhydrin enthält, kann nach
dem Trocknen für das nachfolgende Bromierungsverfahren direkt benutzt werden. Man
kann das Monocyanhydrin durch Verdampfen des Lösungsmittels zur Trocknung und Reinigung
des Rückstandes durch Umkristallilisieren isolieren.
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Um die Bromierung durchzuführen, behandelt man das Monocyanhydrid,
das in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Chloroform,
gelöst ist, mit der nötigen Menge Brom, das in demselben Lösungsmittel, in welchem
die Reaktion durchgeführt wird, gelöst ist. Im allgemeinen zieht man vor, einen
kleinen Überschuß an Brom gegenüber der Theorie, gewöhnlich über 20 0/" anzuwenden.
Die Behandlung wird bei einer Temperatur von 0 bis 30' C durchgeführt;
die Dauer hängt von der Temperatur der Reaktion ab; sie beträgt eine bis mehrere
Stunden. Während der Bromierung wird nur 1 Mol Brom verbraucht. Das Monocyanhydrin
des 21-Bromderivates ist ein öliges, schwer kristallisierbares Produkt, das ohne
weitere Reinigung nach Behandlung mit dem Alkalisalz einer organischen Carbonsäure,
wie z. B. dem Kaliumsalz der Essigsäure, Trimethylessigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Önanthsäure oder Benzoesäure, in das entsprechende 21-Acyloxy-17#x-hydroxy-3,20-diketopregnan
verwandelt werden kann. Während der Reaktion, die nicht weniger als 7 bis
8 Stunden in einem organischen Lösungsmittel, wie von Aceton, Alkohol bzw.
Dioxan, unter Rückfluß durchgeführt wird, erfolgen gleichzeitig die Substitution
des Bromatoms in 21-Stellung durch die gewünschte Acyloxygruppe
und
die Spaltung der Cyanhydringruppe unter Neubildung der 3-ständigen Ketogruppe.
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Nach einer abgeänderten Ausführungsform kann die Umwandlung des 21-Brompregnan-3-monoeyanhydrins
(III) in das entsprechende 3-Keto-21-acyloxyderivat (V) über das 3-Monoeyanhydrin
(IV) als Zwischenverbindung durchgeführt werden. Es wird dann das 21-Brompregnan-3-monocyanhydrinderivat
mit einer organischen Carbonsäure in Gegenwart einer etwas kleineren als der theoretischen
Menge an Alkalibiearbonat (z. B. Kaliumbiearbonat) behandelt.
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Die in einem organischen Lösungsmittel durchgeführte Reaktion gibt
innerhalb zweier Stunden das 3-Monoeyanhydrin des 21-Acyloxyderivates (IV), das
isoliert und gekennzeichnet werden kann. Die nachfolgende Spaltung der 3-ständigen
Cyanhydringruppe erfolgt durch Behandlung des 21-Acyloxypregnan-3-monoeyanhydrins
mit einer schwachen organischen Base, wie z. B. Pyridin, oder mit einem Alkalibiearbonat
in wäßrigem Medium. Die verfahrensgemäß erzielbaren Ausbeuten sind im allgemeinen
sehr gut und erreichen 60 bis 700/, der Theorie, wenn man das Verfahren
durchführt, ohne die Zwischenverbindungen zu isolieren.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen 21 -Acyloxy-17,x-hydroxy-3,20-diketosteroide
sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von physiologisch aktiven Steroiden,
wie Cortison (17oc,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion), Kendalls Verbindung F
(Ilß,17m,21-Trihydroxy4-pregnen-3,20-dion), Reichsteins VerbindungS (17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion),
Prednison (17oc,21-Trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion) und von deren Estern. So
liefert z. B. das nach der vorliegenden Erfindung erhaltene 21-Acetoxy-17oc-hydroxy-3,11,20-triketopregnan
nach Bromierung der 4-Stellung und nachfolgender Bromwasserstoffabspaltung mit einem
ein quaternäres Stickstoffatom des Ammonium- bzw. Pyridiniumtyps enthaltenden Hydrazides,
insbesondere mit Girards Reagenz P oder T, Cortisonacetat, wie im deutschen Patent
1015 800 beschrieben ist. Beispiel 1
Herstellung von Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
2 g Pregnan-17x-ol-3,11,20-trion (Schmelzpunkt 197
bis 199' Q
werden in 10 ccm Äthanol suspendiert, das wenige Tropfen Triäthylamin enthält,
und durch vorsichtiges Erwärmen und Rühren mit 4 ccm Acetoncyanhydrin, das nach
der Methode von Wagner und B a i z e r (Org. Synt. 20, 43, Note 1; 1940)
frisch hergestellt wurde, behandelt. Während der Behandlung löst sich die Verbindung
völlig. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit etwas mit
Essigsäure angesäuertem Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die
Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das ölige Produkt, das als Rückstand erhalten
wird, ist das Pregnan-17x-ol-3,11,20-trion-3-monoeyanhydrin. Das Produkt wird ohne
weitere Reinigung in 50 ccm Chloroform gelöst und mit 11 ccin einer
9,40/jgen chloroformhaltigen Bromlösung bei Zimmertemperatur bromiert. Die Chloroformlösung
wird zuerst mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trocknung im Vakuum
eingedampft. Der ölige Rückstand, der aus dem 21-Brom-pregnan-17oc-ol-3,11, 20-trion-3-monocyanhydrin
besteht, wird mit 150 cem Aceton extrahiert und 2 Stunden in der Wärme mit
16 g Kaliumbicarbonat und 15 ccm Essigsäure behandelt. Durch Verdünnen
mit Wasser und Abkühlen erhält man 1,5 g Rohprodukt, das aus Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat-3-monoeyanhydrin
besteht. Das aus Hexan-Äthylacetat umkristallisierte Produkt schmilzt bei 214 bis
216' C (Zersetzung). Analyse für C14H110,N: Berechnet ... N 3,2 0/0,
gefunden ... N 3,01 "/,. 500 mg des so erhaltenen Cyanhydrins werden
im Wasserbad 20 Minuten mit 3 cem wäßrigem Pyridin vorsichtig erhitzt. Durch
Verdünnen erhält man etwa 400 mg Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, das
nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 225 bis228'C schmilzt, Ausbeute
etwa 400/, derTheorie.
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Wenn man die Essigsäure durch andere organische Säuren ersetzt
' kann man nach demselben Verfahren in 21-Stellung andere Acyloxygruppen
einführen. In ähnlicher Weise wird z. B. das Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-önanthat
(Schmelzpunkt 197 bis 200'C
3,11,20-trion-21-önanthat (Schnip.
197 bis 200' C;
[XID 84' [Chloroform]) hergestellt.
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Beispiel 2 Herstellung von Pregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat
1 g Pregnan-17cc-ol-3,11,20-trion wird durch vorsichtiges Erwärmen in 2 ccm
Acetoneyanhydrin gelöst. Nach Zusatz eines Tropfens Triäthylamin läßt man eine Nacht
bei Zimmertemperatur stehen; man verdünnt mit Essigsäure, etwas angesäuertem Wasser
und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden zweimal
mit Wasser, einmal mit 500/,iger Natriumbisulfitlösung und noch dreimal mit Wasser
gewaschen; zuletzt trocknet man mit wasserfreiem Natriumsulfat. Der völlig farblosen
Lösung setzt man langsam 480 mg in 5 ccm Chloroform gelöstes Brom (theoretisch
462 mg) zu. Die Aufnahme beginnt rasch nach Zusatz von etwas Bromwasserstoff, und
nach einer Stunde ist sie beendet.
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Die Lösung wird zuerst mit Natriumbicarbonat und dann mit Wasser bis
zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
vorsichtig eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 50 cem Aceton extrahiert
und mit 3 g
geschmolzenem Kaliumacetat und 12 g Kaliumjodid behandelt.
Nach 15stündiger Behandlung unter Rückfluß verdampft man einen Teil des Lösungsmittels
im Vakuum, und man verdünnt reichlich mit Wasser. Der abgesaugte, getrocknete, kristalline
Niederschlag istPregnan-1 7oc,2 1-diol-3,11,20-trion-21-acetat (820mg; Schmp.
215 bis 218'C).
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Ausbeute etwa 70 0/, der Theorie. Eine aus Äther-Äthylacetat
umkristallisierte Probe schmilzt bei 223
bis 225'C, [oc]2D' =
+84,5 (Aceton).
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Beispiel 3
Herstellung des Pregnan-17oc,21-diol-3,20-dion-21-acetats
Man löst 2g bei 215 bis 217'C schmelzendes Pregnan-17a-ol-3,20-dion
in der Wärme in 20cem
Äthanol und behandelt mit 4 ccm Acetoncyanhydrin
und 2 Tropfen Triäthylamin. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt
man mit mit Essigsäure etwas angesäuertem Wasser, und nach dem Stehen auf Eis wird
das ausgefällte Produkt abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äther-Hexan erhält
man das Pregnan-17oc-ol-3,20-dion-3-cyanhydrin. Schmp. 180 bis 185'C (Zersetzung).
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Man löst 2 g des so erhaltenen Cyanhydrins in 60 cem
Chloroform und bromiert es mit 11,5 g
9,40/#ger chloroformhaltiger Bromlösung.
Nachdem das ganze Brom aufgenommen worden ist, wäscht man zuerst mit einer verdünnten
Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser bis zur Neutralität; man trocknet und
verdampft das Lösungsmittel vollständig. Der ölige Rückstand - rohes 21-Brompregnan-17#x-ol-3,20-dion-3-eyanhydrin
- wird mit 140 ccm Aceton extrahiert und 15 Stunden mit
6 g frisch geschmolzenem Kaliumacetat unter Rückfluß behandelt. Nachdem der
größte Teil des Lösungsmittels verdampft wurde, verdünnt man mit Wasser, und das
gefällte Produkt wird aus Äther und Äthylacetat umkristallisiert. Das Pregnan-17a,21-diol-3,20-dion-21-acetat
schmilzt bei 192 bis 195'C. Beispiel 4 Herstellung des Pregnan-
1 Iß, 1 7oc,21 -triol-3,20-dion-21-acetats Man löst
1 g bei 212 bis 213'C schmelzendes Ilfl,17,-#-Dihydroxy-3,20-diketopregnan
in lOccm siedendem Methanol und behandelt mit 2 ccm Acetoncyanhydrin und 2 Tropfen
Pyridin. Nach 15stündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit mit Essigsäure
angesäuertem Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser
und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird mit 40 cem Chloroform
extrahiert und bei 15 bis 20'C mit 6 ccm 9,40/jger chlororforinhaltiger
Bromlösung behandelt.
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Nachdem das Brom aufgenommen worden ist, wäscht man das Reaktionsgemisch
zuerst mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet mit wasserfreiem
Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel bei Unterdruck. Das erhaltene Produkt
wird in 80 cem Aceton gelöst und mit 2 g Kaliumacetat 8 Stunden
behandelt. Dann destilliert man das Aceton ab und extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid.
Die mit Wasser gewaschenen Extrakte werden durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet
und dann konzentriert. Dabei erhält man ein öliges Produkt, das nach Behandlung
mit Äther 500 mg bei 198 bis 200'C
schmelzendes Pregnan-Ilß,17oc,21-triol-3,20-dion-21-acetat
liefert. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat-Hexan steigt der Schmelzpunkt auf
216 bis 2180C.
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Beispiel 5
Herstellung des Allopregnan-17,x,21-diol-3,20-dion-21-acetats
Man löst 1 g Allopregnan-17o#-ol-3,20-dion in 2 ccm Chloroform und behandelt
unter schwacher Erwärmung mit 4 ccm Acetoncyanhydrin und 1 Tropfen Triäthylamin.
Man läßt eine Nacht bei Zimmertemperatur stehen, extrahiert mit mit Essigsäure etwas
angesäuertem Wasser und nimmt mehrmals mit Chloroform auf. Die vereinigten Extrakte
werden zuerst mit Wasser, dann mit 500/jger Natriumbisulfitlösung und zuletzt
mit Wasser gewaschen. Der mit wasserfreiem Natriumsulfat entwässerten Chloroformlösung
fügt man langsam eine Lösung von 500 mg Brom (theoretisch 482 mg) in
5 ccm Chloroform zu. Nachdem das Brom aufgenommen worden ist, wäscht man
zuerst mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser, trocknet und verdampft vorsichtig
im Vakuum. Der Rückstand wird mit 50 ccm Aceton extrahiert und
15 Stunden mit 3 g
frisch geschmolzenem Kaliumacetat und 12
g Kaliumjodid behandelt. Nach Verdünnung und Filtration erhält man
700 mg (Ausbeute etwa 600/,) eines bei 235 bis 240'C schmelzenden
Produktes. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt das Allopregnan-17oc,21-diol-3,20-dion-21-acetat
bei 247 bis 249'C. Wenn man das Kaliumacetat durch Natriumpropionat ersetzt, stellt
man das Allopregnan-17cc,21-diol-3,20-dion-21-propionat, Schmp. 247 bis 249'C, [oc]-
= -L57,5- (Chloroform), her.
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Beispiel 6
Herstellung des Allopregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-acetats
Nach demselben Verfahren, das im Beispiel 2 beschrieben wurde, wird das Allopregnan-17oc-ol-3,11,20-trion
in das entsprechende 3-Monoeyanhydrin durch Behandlung mit Acetoneyanhydrin in Gegenwart
von Triäthylamin umgewandelt. Durch Bromierung und nachfolgende Acetoxylierung mit
Kaliumacetat erhält man das 21-Acetoxyderivat des Allopregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trions.
Schmp. 229 bis 231'C. Wenn man Kaliumacetat durch Natriumpropionat
bzw. Kaliumtrimethylacetat ersetzt, erhält man das Allopregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-propionat,
Schmp. 228 bis 229'C, [x]" = +93' (Chloro-D form), bzw. Allopregnan-17oc,21-diol-3,11,20-trion-21-trimethylacetat,Schmp.260bis262'C,[a]"=+89'
D
(Chloroform).