DE965238C

DE965238C - Verfahren zur Herstellung von in 11(12)-Stellung ungesaettigten Pregnanen

Info

Publication number: DE965238C
Application number: DEC9874A
Authority: DE
Inventors: Dr Julius Schmidlin; Dr Albert Wettstein
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1953-09-04
Filing date: 1954-08-29
Publication date: 1957-06-06

Description

AUSGEGEBEN AM 6. JUNI 1957

Therapeutisch wirksamen, in ii (i2)-Stellung ungesättigten Pregnanen, z. B. dem 4, ii-Pregnadien-

3, 20-dion (11 (i2)-Dehydroprogesteron) und dem

4, ii-Pregnadien-2i-ol-3, 20-dion (11 (12)-Dehydrodesoxycorticosteron), kommt infolge ihrer verstärkten Wirkung im Vergleich zu den entsprechenden, in 11 (12)-Stellung gesättigten Verbindungen großes Interesse zu. Da aber die bisher bekannten Verfahren zur Einführung einer 11 (12) - ständigen Doppelbindung in Pregnane sehr schlechte Ausbeuten liefern, war es bis heute nicht möglich, Pregnane mit einer Doppelbindung in n(i2)-Stellung in die Therapie einzuführen.

Es wurde nun gefunden, daß man in einfacher Weise und guter Ausbeute (bis über 80%) in 11 (12)-Stellung ungesättigte Pregnane erhalten kann, wenn man von Pregnanen ausgeht, die in einer der Stellungen 11 oder 12 eine Oxygruppe und in der anderen Stellung ein Halogenatom aufweisen, und diese mit einem Metall der II. Gruppe des Periodischen Systems der Elemente in Gegenwart einer Säure oder eines Alkohols behandelt.

Gemäß diesem Verfahren ist es nun möglich, therapeutisch wirksame, in 11 (12)-Stellung ungesättigte Pregnane oder Zwischenprodukte zu deren Darstellung zu gewinnen.

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In den als Ausgangsstoffe verwendeten Halogenhydrinen der Pregnanreihe können die für eine therapeutische Wirkung notwendigen Gruppierungen bereits vorhanden sein; diese können jedoch auch nachträglich eingeführt werden. So kann man von Verbindungen ausgehen, die Doppelbindungen insbesondere in 4 (5)- oder 5 (ö)-Stellung aufweisen oder |auch weitere Substituenten, z. B. freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, vorzugsweise in 3- und 20- und gegebenenfalls in 17- und bzw. oder 21-Stellung enthalten. Eine funktionell abgewandelte Oxygruppe ist z. B. eine mit einer aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäure, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure oder Furancarbonsäure, veresterte oder eine verätherte Oxygruppe, z. B. die Tetrahydropyranyloxy-, Benzyloxy- oder Triphenylmethoxygruppe. Die funktionell-abgewandelte Oxogruppe ist vorteilhaft eine ketalisierte Oxogruppe, abgeleitet insbesondere von einem zweiwertigen Alkohol, wie die Äthylendioxygruppe, oder eine enolisierte Oxogruppe. Die Umwandlung der unwirksamen Verfahrensprodukte in therapeutisch wirksame Verbindungen kann nach an sich bekannten Methoden ausgeführt werden. Die vorstehend genannten Ausgangsstoffe, die der Pregnanreihe angehören, können von beliebiger sterischer Konfiguration sein. Sie sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Insbesondere lassen sie sich nach dem Verfahren des Patents 962 434 herstellen.

Für die verfahrensgemäße Behandlung mit -Metallen der II. Nebengruppe des Periodischen Systems der Elemente eignet sich besonders Zink. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen Säure,· z. B. einer aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, oder eines aliphatischen Alkohols, wie Methanol, Äthanol oder Propanol.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

0,415 g iia-Brompregnan-3a, 12, 20-triol werden in 50 cm³ 95°/_oigem Äthanol gelöst, mit 2,5 cm³ Zinkstaub (mit eiskalter 2 η-Schwefelsäure angeätzt, mit ausgekochtem Wasser gründlich gewaschen und das Wasser hierauf durch 95%iges Äthanol verdrängt) versetzt, das Reaktionsgemisch wird sodann 4 Stunden unter kräftigem Rühren am Rückflußkühler gekocht. Man filtriert hierauf noch warm unter Nachspülen mit Äthanol und Benzol vom Zink ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in Äther—Benzol (2 :1), .wäscht die Lösung nacheinander mit 0,2 η-Essigsäure, Wasser, 2%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser und dampft die mit Natriumsulfat getrocknete Lösung ein. Es werden so 0,324 g rohes n-Pregnen-3a, 20-diol gewonnen, das ■ wie folgt weiter umgesetzt werden kann:

0,324 g des vorstehend erhaltenen Diols löst man in cm³ wasserfreiem Toluol und 10 cm³ Cyclohexanon und destilliert zur Entwässerung 25 cm³ Lösungsmittel ab. Nach Zugabe von 0,408 g Aluminiumisopropylat wird 1 Stunde am Rückflußkühler gekocht. Man setzt hierauf 25 cm³ molare Seignettesalzlösung zu und behandelt mit Wasserdampf. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsprodukt in Äther— 6g Benzol (2:1) auf, wäscht mit molarer Seignettesalzlösung und Wasser, trocknet mit Natriumsulfat und dampft die Lösung ein. Der Rückstand wird an 12 g Aluminiumoxyd nach der Durchlaufmethode chromatographiert. Die mit Hexan—Benzol abgelösten papierchromatographisch einheitlichen Fraktionen liefern beim Umkristallisieren aus Äther 0,263 g reines n-Pregnen-3,20-dion vom F. = 132 bis 134⁰; [α]!¹ = + 76° ± 4° (c = 1,130 in Chloroform).

Beispiel 2

Eine Lösung aus 0,411 g i2a-Brompregnan-ii/S-0I-3, 20-dion in 40 cm³ Eisessig wird mit 2,5 g Zinkstaub Y₂ Stunde am Rücknußkühler gekocht. Man nitriert alsdann vom Zink unter gründlichem Nachspülen mit g5°/_oigem Äthanol und Äther ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird inÄther—Benzol (2 :1) aufgenommen, die Lösung nacheinander mit 0,2 η-Essigsäure, Wasser, 2°/_oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen; nach dem Trocknen mit Natriumsulfat werden die Lösungsmittel abdestilliert. Aus dem Rohprodukt erhält man durch Umkristallisieren aus Äther—Petroläther 0,263 g n-Pregnen-3, 20-dion vom F. = 132 bis 134⁰; M ο = + 78° ± 4° (c = 0,983 in Chloroform).

Wird nach obigem Beispiel an Stelle des Eisessigs 50 cm³ Propionsäure verwendet und nach 15-minutigemKochenin der beschriebenenWeise aufgearbeitet, so erhält man 0,280 g n-Pregnen-3, 20-dion vom F. = 132 bis 134°.

Beispiel 3

Eine Lösung aus 0,456 g i2a-Jod-4-pregnenii|S-ol-3, 20-dion in 120 cm³ 95°/_oigem Äthanol wird mit 5 cm³ Zinkstaub (aktiviert in der im Beispiel 1 angegebenen Weise) 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert hierauf vom Zink unter Nachspülen mit 95°/_oigem Äthanol und Benzol ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird nach den Angaben des Beispiels 2 extraktiv aufgearbeitet. Das Rohprodukt chromatographiert man zur Reinigung an 20 g Aluminiumoxyd nach der Durchlauf methode. Die mit Hexan—Benzol (3 :1) und (1:1) erhaltenen, mit Tetranitromethan unter Gelbfärbung ragierenden Eluate geben beim Umkristallisieren aus Äther—Petroläther 0,285 g reines 4, ii-Pregnadien-3, 20-dion vom F. = 178 bis 180°; [α]" = +176° ±4° (c = 1,049 ^m Chloroform).

Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich vorteilhaft nach dem in dem Patent 962 434 beschriebenen Verfahren in Verbindung mit an sich bekannten Reaktionen herstellen.

Beispiel 4 _läo

Ein Gemisch aus 0,426 g iia-Brom-4-pregnen-12, 2i-diol-3, 20-dion, 3 cm³ Zinkstaub (mit eiskalter η-Schwefelsäure angeätzt, mit ausgekochtem Wasser gründlich gewaschen und das Wasser hierauf durch Propanol verdrängt) und 85 cm³ Propanol wird unter kräftigem Rühren 2¹Za Stunden auf dem siedenden

Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen filtriert man ab und wäscht den Filterrückstand mit Methylenchlorid. Das Filtrat verdünnt man mit Wasser, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert hierauf mit Methylenchlorid. Die vereinigten Auszüge werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet .und eingedampft. Den so erhaltenen Rückstand löst man in 4,4 cm³ Pyridin und 3,3 cm³ Essigsäureanhydrid und läßt 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird alsdann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung nacheinander mit Wasser, 0,5 n-Natriumbicarbonatlösung und Wasser gründlich gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Aus dem Rohprodukt erhält man durch Umkristallisieren aus Aceton—· Isopropyläther 0,212 g 4, ii-Pregnadien-21-ol-3,2O-dion-2i-acetat in farblosen Prismen vom F. = 179 bis i8i°. [a]f = +175° ±4° (c = 0,612 in Chloroform).

Claims

Patentansprüche:

i. Verfahren zur Herstellung von in n(i2)-Stellung ungesättigten Pregnanen, dadurch gekennzeichnet, daß man Pregnane, die in einer der Stellungen 11 oder 12 eine Oxygruppe und in der anderen Stellung ein Halogenatom enthalten, mit einem Metall der II. Nebengruppe des Periodischen Systems der Elemente in Gegenwart einer Säure oder eines Alkohols behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe iia-Halogen-12-oxy-, 11 α-Halogen-i2/?-oxy-, I2cc-Halogen-11-oxy- oder ^a-Halogen-ii/J-oxy-pregnane sowie solche Pregnane, die in einer der Stellungen 11 oder 12 eine Oxygruppe und in der anderen Stellung ein Halogenatom aufweisen und die in 3- und 20- sowie gegebenenfalls in 17- und bzw. oder 21-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppe oder in 4 (5)- bzw. 5 (6)-Stellung eine Doppelbindung enthalten, insbesondere iia-Brom-12-oxy- oder I2a-Jodii/?.-oxy-pregnane, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Zink und mit einer aliphatischen Carbonsäure, insbesondere Essigsäure, arbeitet.
4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mit aktiviertem Zink und einem aliphatischen Alkohol, insbesondere mit Äthanol, arbeitet.

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