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Verfahren zur Herstellung von 416-20-Ketopregnenderivaten Die bei
dem Abbau der Steroid-Sapogenine und der Solanum-Alkaloide entstehenden d1E-20-Ketopregnene
sind wichtige Zwischenprodukte zur synthetischen Herstellung von verschiedenen Steroidhormonen.
so in erster Linie von Sexualhormonen, z. B. von Progesteron, Testosteron und Oestron,
ferner von corticoiden Hormonen, z. B. von Cortison, Prednisolon und Prednison.
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Bei den bekannten Herstellungsmethoden der -116-')0-Ketopregnene wird
im Falle vom Abbau der Steroid-Sapogenine, z. B. des Diosgenins, derart vorgegangen,
daß der Ausgangsstoff, z. B. das Diosgeninacetat, in Bombenrohr etwa 18 Stunden
bei 200° C erhitzt wird (well usw., Am. Soe.77, 5665, 1955), oder daß man den Ausgangsstoff
in Pyridin mit Essigsäureanhydrid acyliert und in Gegenwart von Katalysatoren einer
Isomerisierung unterwirft (deutsche Patentschrift 957 481).
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Im Falle des Abbaus von SOlanüm-Alkaloiden, z. B. von Solasodin, wird
der Ausgangsstoff in Toluol, in Gegenwart von Triäthylamin mit Essigsäureanhydrid
oder Propionsäureanhydrid acyliert und unter Einwirkung von Eisessig isomerisiert
(ungarische Patentschrift 147 322). Die Acylierung kann auch mit Hilfe von Keten
durchgeführt werden (ungarische Patentschrift 1-1.5 440).
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Das aus Steroid-Sapogeninen oder aus Solanum-Alkaloiden derart gewonnene
Zwischenprodukt der nachstehenden Formel 11 wird dann bei sämtlichen erwähnten
bekannten Verfahren oxydiert, und aus dem Oxydationsprodukt der nachstehenden Formel
111
wird als letzter Schritt die 16-Estergruppe abgespalten.
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Diese bekannten Verfahren können schematisch auf folgende Weise dargestellt
werden:
Es ist wohl bekannt, daß bei der Behandlung von 16-Acyloxy-20-ketopregnenderivaten,
insbesondere vonth-Pregnen-3ß,16ß-diol-20-on-3acetat 16-(b-acyloxy- bzw. -b-acylamino)-isocaproat
mit Säuren oder Basen eine Ais-Doppelbindung entsteht (wie oben, bei IV). Die alkalische
Spaltung kann man Alkalihydroxyden, Alkalicarbonaten oder Alkahbicarbonaten in wäßrig-alkoholischer
Lösung durchgeführt werden. Das d16-20-Ketopregnen kann aber mit dieser Methode
nur mit schlechter Ausbeute und unter Bildung von der entsprechenden Alkoxyverbindung
als Nebenprodukt hergestellt werden. Um die Spaltung mit einer organischen Säure
durchzuführen, muß eine große Menge Eisessig angewendet werden (vgl. ungarische
Patentschrift 144 231).
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Es wurde auch vorgeschlagen .(Gould und Mitarbeiter, J. Am. Soc. 74,
3685, 1952), diese Spaltung unter Verwendung eines Gemisches von 90% Methanol und
109/o 10%iger Salzsäure vorzunehmen. Bei diesem Verfahren wird der durch Oxydation
gebildete Ester III mit Benzol extrahiert, das in trockener Form gewonnene Produkt
in Methanol gelöst und mit 10%iger Salzsäure warm behandelt. Das entstehende Produkt
wird nach Abkühlen mit Äther extrahiert und die auch in der 3-Stellung hydrolysierte
Verbindung reacyliert. Dieses Verfahren ist ziemlich umständlich, und die Notwendigkeit
der Reacylierung ist ebenfalls nachteilig.
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Es wurde gefunden, daß die d10-20-Ketopregnenderivate mit äußerst
guten Ausbeuten aus Diosgenin, aus Solanum-Alkaloiden, z. B. aus Soiasodin oder
aus Tomatidin, gewonnen werden können, wenn das nach der Oxydation anfallende, eine
16-Acyloxy- oder 16-b-Acylamino-isocaproatgruppe enthaltende Produkt mit einem mit
Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dichloräthylen,
extrahiert und der Extrakt dann unter Zugabe einer katalytischen Menge (etwa 1%)
von Mineralsäuren, vorteilhaft von Salzsäure, erwärmt wird. Auf diese Weise wird
nach Verdampfen des Lösungsmittels als Rückstand unmittelbar das gewünschte Endprodukt
erhalten. Zur vollständigen Spaltung ist ein Erwärmen von etwa 2 bis 3 Stunden erforderlich;
das Erwärmen kann etwa bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, also z.
B. im Falle von Benzol um 80° C, erfolgen.
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Es war nicht vorauszusehen, daß diese Spaltung in mit Wasser unmischharen
organischen Lösungsmitteln in Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Mineralsäure
stattfindet, und zwar derart, daß dabei die 3-Acyloxygruppe nicht hydrolysiert wird.
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Die Anwendung von katalytischen Mengen der Mineralsäure bietet gegenüber
der Spaltung mit Eisessig den Vorteil, daß unter solchen Bedingungen die Spaltung
bei wesentlich niedrigeren Temperaturen, etwa bei dem Siedepunkt des Benzols, durchgeführt
werden kann. Bei der Spaltung mit Eisessig ist es unvermeidlich, daß zu einem gewissen
Teil (etwa 5 bis 6 %) auch die 3-Acyloxygruppe Hydrolyse erleidet, während bei dem
erfindungsgemäßen Verfahren eine solche Hydrolyse praktisch nicht zu befürchten
ist. Gegenüber dem Verfahren von G o u 1 d besteht hier der Vorteil, daß die Spaltung
unmittelbar nach dem Trocknen der benzolischen Lösung vorgenommen werden kann und
daß keine Reacylierung notwendig ist.
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Das erfindungsgemäße Verfahren bietet somit eine Möglichkeit dazu,
daß die JIO-20-Ketopregnenderivate mit Anwendung einer verhältnismäßig kleinen Menge
von Lösungsmitteln, in kurzer Zeit und mit guter Ausbeute, ohne die Hydrolyse der
3-Acyloxygruppe hergestellt werden können.
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Beispiel 1 20g Solasodin werden in einem Gemisch von 160m1 Toluol
und 80m1 Triäthylamin gelöst, dann werden 20g Essigsäureanhydrid tropfenweise zugesetzt,
und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfiuß zum Sieden erhitzt. Dann
wird das Gen-isch im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 200 ml
Eisessig gelöst. Die Lösung wird 21/4 Stunden zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt
und mit einer Lösung von 9,2 g Chromsäure in wenig Wasser und 80 ml Eisessig langsam,
in 10 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen,
dann wird der überschuß von Chromsäure mit Bisulfitlösung zersetzt, die Lösung in
eine zweifache Menge von Wasser geschüttet und über Nacht stehengelassen. Die wäßrige
Lösung wird dann vom ausgeschiedenen öligen Produkt dekantiert, das ölige Produkt
wird in 200 bis 250 ml Benzol gelöst und die Lösung getrocknet. Nach kurzem Stehen
wird- die Lösung mit 0,4 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 bis 3 Stunden
zum Sieden erhitzt. Die entstandene kleine Menge von harzigen Verunreinigungen wird
abgetrennt und das Benzol im Vakuum verdampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol
wird das d5,lü-Pregnadien-3ß-ol-20-on-acetat mit einer Ausbeute von 55 9!o erhalten;
Schmp.170 bis 172°C. Beispiel 2 20 g Solasodin werden nach Beispiel 1 acyliert,
es werden aber anstatt von Essigsäureanhydrid 80 ml Propionsäureanhydrid verwendet.
Das erhaltene rohe Oxydationsprodukt wird in Benzol gelöst und mit 0;4 ml konzentrierter
Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 2 bis 3 Stunden zum Sieden erhitzt und nach
Filtrieren zur Trockne eingedampft. Das ds.ls-Pregnadienolonpropionat wird mit einer
Ausbeute von 589/o erhalten; Schmp. 172 bis 174°.
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Beispiel 3 20 g Tomatidin werden in einem Gemisch von 200 ml wasserfreiem
Toluol und 80m1 Triäthylamin gelöst, die Lösung mit 20m1 Essigsäureanhydrid versetzt
und auf dem Ölbad 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch zur
Trockne eingedampft, der Rückstand in 200 ml Eisessig kalt gelöst und die Lösung
21/4 Stunden zum Sieden erhitzt. Die weitere Aufarbeitung geschieht wie im Beispiel
1. Es wird dls-5a-Pregnen-3ß-ol-20-on-acetat mit einer Ausbeute von 55 bis 609/o
erhalten; Schmp.163 bis 164° C. Beispiel 4 Es wird ähnlich wie im Beispiel 3 vorgegangen,
mit dem Unterschied, daß anstatt von Essigsäureanhydrid Propionsäureanhydrid zur
Acylierung verwendet wird. J16-5a-pregnen-3,8-ol-20-on-propionat wird mit einer
Ausbeute von 58 bis 609/o erhalten; Schmp.182 bis 184° C.
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Beispiel 5 5 g Diosgenin werden mit Essigsäureanhydrid 18 Stunden
in Bombenrohr bei 200°C acetyliert.
Dann wird nach Beispiel 1 oxydiert,
das rohe Oxydationsprodukt wird in Benzol mit 0,1 ml konzentrierter Salzsäure 2
Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der
Rückstand aus Methanol kristallisiert. J5-16-Pregnadienolonacetat wird mit einer
Ausbeute von 55 % erhalten.
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Beispiel 6 5 g Diosgenin werden mit 25 g Propionsäureanhydrid 2.1
Stunden gekocht, dann wird die entstandene Propionsäure durch Destillation entfernt
und der Rückstand weitere 24 Stunden gekocht. Der Überschuß von Propionsäureanhydrid
wird abdestilliert, der Rücksund nach Beispiel 1 oxydiert und aufgearbeitet. Das
in Benzol gelöste Oxydationsprodukt wird mit 0.1 ml konzentrierter Salzsäure versetzt
und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen wird das _.i@>-1',-Pregnadienolonpropionat
mit einer Ausbeute von SS°/o erhalten.