DE1096902B

DE1096902B - Verfahren zur Herstellung von 16, 17-Methylen-20-keto-steroiden

Info

Publication number: DE1096902B
Application number: DESCH25778A
Authority: DE
Inventors: Dr Rudolf Wiechert; Dr Ulrich Kerb; Dr Emanuel Kaspar; Dr Martin Schenck
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1959-03-25
Filing date: 1959-03-25
Publication date: 1961-01-12
Also published as: GB930670A; CH386419A

Description

DEUTSCHES

16,17-Methylen-20-keto-steroide wurden bisher nur bei der Pyrolyse der entsprechenden Diazomethylensteroide neben den als Hauptprodukt entstehenden A "-ungesättigten 16-Methylensteroiden in minimaler Ausbeute als Nebenprodukt erhalten (vgl. Sandoval, Joum. Amer. Soc, Bd. 73, S. 2383 [1951]).

Es wurde nun gefunden, daß man z. B. als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen technisch wertvolle 16,17-Methylen-20-keto-steroide in glatter Reaktion und mit guten Ausbeuten erhält, wenn man 16-Halomethyl-20-keto-steroide in an sich bekannter Weise der Einwirkung von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln unterwirft. Die erfindungsgemäße Umsetzung erfolgt nach folgendem allgemeinem Reaktionsschema :

HX

worin X eines der Halogene Chlor, Brom oder Jod, Y Wasserstoff oder eines der genannten Halogene und Z Wasserstoff oder eines der genannten Halogene bedeutet.

Steroide der Nor-Reihen sind in gleicher Weise geeignet wie die eigentlichen Steroide.

Die als Ausgangsstoffe dienenden 16-Halomethyl-20-keto-steroide sind beispielsweise nach dem Verfahren des deutschen Patents 1043 333 und der deutschen Patentanmeldung Sch 25651 IVb /12 ο erhältlich und können neben den in die Umsetzung eingehenden Gruppen beliebige andere gegen die Einwirkung der anzuwendenden Halogenwasserstoffabspaltungsmittel unempfindliche Gruppen enthalten.

Als halogenwasserstoffabspaltende Mittel werden vorzugsweise Alkalihydroxyde bzw. Alkalialkoholate in alkoholischer Lösung wie Natrium- oder Kaliummethylat in Methanol oder organische Basen wie Collidin verwendet. Ihre Einwirkung erfolgt zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Alkohols bzw. der Base. Sauerstoffausschluß kann vorteilhaft sein.

Gegen Einwirkung des Halogenwasserstoffabspaltungsmittels empfindliche Gruppen können während der erfindungsgemäßen Umsetzung intermediär in an sich bekannter Weise geschützt werden oder gewünschtenfalls auch erst nachträglich durch Umwandlung unempfindlicher Gruppen in an sich bekannter Weise in das Endprodukt eingeführt werden.

Verfahren zur Herstellung
von 16,17-Methylen-20-keto-steroiden

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,
Berlin N 65, Müllerstr. 170/172

Dr. Rudolf Wiechert, Berlin-Lichterfelde,

Dr. Ulrich. Kerb, Berlin-Charlottenburg,

Dr. Emanuel Kaspar, Berlin-Wilmersdorf,

und Dr. Martin Schenck, Berlin-Frohnau,

sind als Erfinder genannt worden

Die Herstellung von 1,2-Cyclopropanverbindungen durch Halogenwasserstoffabspaltung aus entsprechenden Halogenverbindungen mittels Natriummethylat ist an sich bereits bekannt (vgl. McCoy, Chem. Soc, Bd. 80, S. 6568 [1958]). Es war jedoch nicht vorauszusehen, daß diese bisher nur bei einfachen organischen Verbindungen durchgeführte Umsetzung auf 16,17-Methylen-20-ketosteroide mit dem gefundenen Vorteil vor anderen Methoden übertragbar sein würde.

Als Beleg für die obenerwähnte Brauchbarkeit der Verfahrensprodukte als Heilmittel sei angeführt, daß ζ. B. das bereits bekannte 16,17-Methylen-progesteron im Clauberg-Test subcutan achtmal stärker wirksam ist als Progesteron. 16,17-Dibrommethylen-progesteron, welches bei subcutaner Anwendung die Wirksamkeit des Progesterons besitzt, übertrifft bei peroraler Anwendung die Wirkung des Progesterons um ein Mehrfaches. Als Beleg für die Brauchbarkeit der Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte sei erwähnt, daß die 16,17-Methylenpregnenolone sich leicht in bekannter Weise, z. B. nach Oppenauer, in die entsprechenden 16,17-Methylenprogesterone überführen lassen.

Für die auf Grund der Fassung des Anspruchs 1 und der Erfindungsdefinition in Spalte 1 der Beschreibung nicht unmittelbar zum vorliegenden Erfindungsgegenstand gehörenden Verfahren zur Weiterverarbeitung der Verfahrensprodukte, die in Spalte 3 der Beschreibung und im Rahmen der Beispiele 1 und 5 lediglich zur Erläuterung der technischen Brauchbarkeit der unmittelbaren Verfahrensprodukte abgehandelt sind, soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt werden.

009 698/516

Claims

3 4

Beispiel 1 400 ecm frisch destilliertem Collidin gelöst und 5 Stunden

250 mg 16a-Brommethylpregnenolon (dargestellt, wie unter Stickstoff am Rückfluß gekocht,
in der Patentanmeldung Sch 25651 IVb/12 ο, Beispiel 1, Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt in ein beschrieben) werden in 15 ecm Methanol gelöst, in eine Gemisch von 11 2n-Salzsäure und der gleichen Menge Lösung von 100 mg Natrium in 30 ecm Methanol einge- 5 Eis eingegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, diese tropft und 2 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß Lösung mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumerhitzt, sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Zur Aufarbeitung wird mit verdünnter Essigsäure Der Rückstand wird mit Pentan verrieben, abgesaugt

neutralisiert, das Methanol im Vakuum abdestilliert, und aus Aceton umkristallisiert.

der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die io 16,17-Dibrommethylenpregnenolon schmilzt bei 227,5

Methylenchloridlösung neutral gewaschen, getrocknet bis 228° C unter Zersetzung. UV-Absorption, E₂₀₆ = 4300.

und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation 2,0 g 16,17-Dibrommethylenpregnenolon werden in

aus Essigester schmilzt das 16,17-Methylenpregnenolon 100 ecm Toluol gelöst, 20 ecm Cyclohexanon zugesetzt,

bei 211 bis 212° C und liefert keine Depression mit authen- einige Kubikzentimeter abdestilliert, 1,0 g Aluminium-

tischem Material. UV-Absorption. E₂₀₇ = 6440. 15 isopropylat gelöst in 14 ecm Toluol eingetropft und

310 mg dieser Verbindung werden mit 10 ecm Toluol 45 Minuten am Rückfluß erhitzt.

zum Sieden erhitzt, wobei man einige Tropfen abdestil- Nach der Wasserdampfdestillation wird der Rückstand Heren läßt. Danach werden 3 ecm trockenes Cyclohexanon mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, hinzugefügt. Nun tropft man innerhalb 5 Minuten eine getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Lösung von 290 mg Aluminiumisopropylat in 1,2 ecm 20 Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert,
absolutem Toluol zum Reaktionsgemisch und erhitzt 16,17-Dibromrnethylprogesteron schmilzt bei 164 bis ¹I₂ Stunde zum Sieden, währenddessen man wenig Toluol 165°C. UV-Absorption, E₂₃₉ = 17650.
abdestillieren läßt. Nach der Wasserdampfdestillation .
wird der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert, Beispiel 6.
diese Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat 25 . 3,42 g Ιόα-Tribrommethylpregnenolon (dargestellt, wie getrocknet und dann zur Trockene eingeengt. Nach .· im deutschen Patent 1 043 333 beschrieben) werden in Verreiben mit Pentan erhält man 288 mg 16,17-Methylen- 100 ecm absolutem Toluol gelöst, 19,5 ecm Cyclohexanon progesteron vom Schmelzpunkt 180 bis 188°C. Um- zugesetzt, einige Kubikzentimeter abdestilliert, 1 g Alukristallisation aus Essigester ergibt reines Produkt vom miniumisopropylat, gelöst in 10 ecm Toluol, innerhalb Schmelzpunkt 190 bis 191° C. UV-Absorption, 30 von 5 Minuten eingetropft und 45 Minuten unter Rück-E₂₁₀ = 16 580. . - nuß erwärmt. Nach Wasserdestillation wird der Rück-

. . stand mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser ge-

Jseisp waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

2,0 g 16a-Brommethyl-Zl⁵-pregnen-3/J-ol-20-on werden - loa-Tribrommethylprogesteron schmilzt nach Um-

mit 500 mg Kaliumhydroxyd in 50 ml Methanol loStunden 35 kristallisation aus Aceton bei-204 bis 205° C. [o]d +86,6°

am Rückfluß erhitzt. Dann wird diese Lösung mit Wasser ■. (Chloroform). UV-Absorption: Ε_2ίσ = 18700.

verdünnt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. 250 mg 16a-Tribrommethylprogesteron werden in

16,17-Methylen-Δ ⁵-pregnen-3/?-ol-20-on wird aus Essig- 50 ecm Collidin 5 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß

ester umkristallisiert und schmilzt bei 203 bis 208° C gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsprodukt

(81 ⁰I₀ Ausbeute der Theorie). Nochmalige Umkristal- 4.0 in salzsäurehaltiges Eiswasser eingerührt, abgesaugt und

lisation erhöht den Schmelzpunkt auf 209 bis 211° C. mit Wasser neutral gewaschen.

Nach Umkristallisation aus Aceton schmilzt das

Beispiel 3 16,17-Dibrommethylen-progesteron bei 164 bis 165°C.

150mg 16a-CHormethyl-./l⁵-pregnen-3/?-ol-20-on vom UV-Absorption: E₂₃₉ = 17600.

Schmelzpunkt 183 bis 185°C (dargestellt wie im Beispiel 5 45 .

der Patentanmeldung Sch25651 IVb/12o) werden in . ' Beispiel 7

5 ml Methanol und 28 mg Kaliumhydroxyd 16 Stunden 3,6 g löa-Dibromchlormethylpregnenolon (dargestellt,

am Rückfluß erhitzt. Diese Lösung wird dann mit Wasser wie in der deutschen Patentanmeldung Sch 25651 IVb/12 0

verdünnt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. beschrieben) werden in 180 ecm frisch destilliertem Collidin

16,17-Methylen-Zl⁵-pregnen-3/?-ol-20-on wird aus Essig- 50 gelöst und 6 Stunden unter Stickstoff am Rückfluß gekocht,

ester umkristallisiert, schmilzt bei 208 bis 211°C und Die Aufarbeitung erfolgt, wie im Beispiel 5 beschrieben,

zeigt sich identisch mit der im Beispiel 1 dargestellten 16,17-Bromchlormethylenpregnenolon schmilzt nach

Verbindung. Umkristallisation aus Aceton bei 208° C unter Zersetzung.

[α]!⁵ = +0,77° (Chloroform). UV-Absorption: E₂₀₆ =3520

456 mg 16a-Jodmethylpregnenolon werden mit 100 mg

Kaliumhydroxyd in 10 ecm Methanol 4 Stunden am Patentansprüche:
Rückfluß erhitzt, anschließend nach dem Abkühlen mit

Wasser versetzt und mit Methylenchlorid das gesamte 1. Verfahren zur Herstellung von 16,17-Methylen-

Reaktionsgemisch ausgeschüttelt. Nach weiterer Auf- 60 . 20-keto-steroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man

arbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man rohes 16,17-Me- 16-Halomethyl-20-keto-steroide in an sich bekannter

thylenpregnenolon, das nach Umkristallisation aus Essig- Weise der Einwirkung von halogenwasserstoff ab-

ester bei 210 bis 212° C schmilzt und sich identisch mit der spaltenden Mitteln unterwirft.

im Beispiel 1 dargestellten Verbindung zeigt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn-

_ . . . - 65 zeichnet, daß als halogenwasserstoffabspaltende Mittel

.Beispiel b Alkalihydroxyde bzw. AlkaUalkoholate in alkoho-

7,3 g loa-Tribrommethylpregnenolon (dargestellt, wie lischer Lösung bei erhöhter Temperatur verwendet

im Patent 1 043 333, Beispiel 1, beschrieben) werden in werden.

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