-
Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-d 4-steroiden Gegenstand
der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-d 4-steroiden,
welches darin besteht, daß man ein 3-Keto-44-steroid, welches in einem gegenüber
Chlor inerten organischen Lösungsmittel gelöst ist, mit Chlor oder einem Chlor abgebenden
Mittel kondensiert.
-
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Gegenwart einer tertiären
Base, beispielsweise Pyridin, erfolgen. Als nichtchlorierbares organisches Lösungsmittel
kann z. B. Tetrachlorkohlenstoff dienen.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema
dargestellt werden
Darin bedeutet R = (H)OR",, =O, (CHa)OH, (C2H5)OH, (H)COCH3, (H)COCH20COCH3 oder
(OH)COCH20COCH3, R' = H2, (H) O H oder = O, R" = H oder C H3, R"' = Acyl.
-
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben große pharmakologische
Bedeutung. Beispielsweise zeigen das 4-Chlortestosteronacetat (in welchem R (H)
O C O C H3, R' H2 und R" CH, ist), das 4-Chlor-19-nortestosteroncyclopentylpropionat
(in welchem R (H) O C O C HZ R' H2 und R" H ist) und das 4-Chlor-19-nortestosteronacetat
(in welchem R (H) O C O C H3, R' H2 und R" H ist) eine hohe anabolische Wirkung
auf die Proteine, ohne daß sie eine entsprechende androgene Wirkung besitzen.
-
Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet, mit guter Ausbeute die 4-Chlor-3-keto-d4-steroide
direkt aus den 3-Keto-44-steroiden zu erhalten, ohne daß dabei über die 4,5-Epoxy-3-keto-steroide
gegangen werden muß, wie es nach einem bekannten Verfahren bisher erforderlich war.
Überraschend ist der Reaktionsverlauf, weil in Analogie zur Bromierung bei der Chlorierung
von 3-Keto-44-steroiden die Bildung von 6-Chlor- oder 2-Chlor-3-ketod 4-steroiden
erwartet werden könnte. In Abweichung davon wurde jedoch gefunden, daß das Hauptprodukt
der Reaktion eines 3-Keto-d4-steroids mit Chlor oder mit einer Chlor abgebenden
Substanz das 4-Chlorderivat ist. Beispiel 1 4-Chlortestosteron-acetat
2 g Testosteron-acetat, die in 20 ccm wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff und 10
ccm wasserfreiem Pyridin gelöst sind, werden in einen mit Rührer, Thermometer, Scbeidetrichter
und Calciumchloridrohr versehenen 4-Hals-Kolben gegeben. Dazu fügt man unter Aufrechterhaltung
einer Temperatur von etwa -5°C 14 ccm einer 1,7molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff.
Anfänglich sind eine schwache Wärmeentwicklung und die Bildung eines weißen Niederschlages
zu beobachten. Nach beendeter Zugabe rührt man während weiteren 15 Minuten und läßt
dann das Gemisch ohne weitere Kühlung stehen, so daß sich das Reaktionsgemisch langsam
auf Zimmertemperatur erwärmt. 5 Stunden nach Beginn der Reaktion gibt man 200 ccm
Tetrachlorkohlen-
Stoff zu, behandelt die Lösung mit einer Natriumbisulfitlösung,
verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und
destilliert das Lösungsmittel ab.
-
Man erhält einen Rückstand von 2,2 g, aus dem man durch Umkristallisieren
aus 150 ccm Äthanol 1,5 g 4-Chlortestosteron-acetat erhält, Schmelzpunkt 228 bis
230°C; [a]D = + 120° (in Chloroform), Am"" = 255 m#t; s = 13 200.
-
Beispiel 2 4-Chlortestosteron-acetat 2 g in 30 ccm Tetrachlorkohlenstoff
gelöstes Testosteronacetat werden bei -10°C mit 4 ccm einer 1,7-molaren Lösung von
Chlor in Tetrachlorkohlenstoff (= 1,1 Mol Chlor) behandelt. Nach 5stündigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur wird die farblose Lösung mit einer verdünnten Natriumbisulfitlösung,
Natriumbicarbonatlösung und Wasser behandelt und getrocknet. Der Tetrachlorkohlenstoff
wird abgedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,7
g 4-Chlortestosteron-acetat erhält, Schmelzpunkt 226 bis 230°C.
-
Beispiel 3 4-Chlortestosteron-acetat Zu einer auf 50°C erwärmten Lösung
von 2 g Testosteron-acetat in 20 ccm Tetrachlorkohlenstoff und 20 ccm Pyrzdin gibt
man 4,6 ccm einer 1,7molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Die Temperatur
wird auf 65 bis 70°C erhöht, wobei die Bildung eines braunen Niederschlages beobachtet
werden kann. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 50°C gerührt, dann
fügt man Tetrachlorkohlenstoff zu, behandelt die Lösung mit Natriumbisulfitlösung,
verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und
destilliert. Nach dem Kristallisieren aus Äthanol erhält man 0,9 g 4-Chlortestosteron-acetat,
Schmelzpunkt 228 bis 230°C.
-
Beispiel 4 4-Chlortestosteron-acetat 4 g Testosteron werden bei Zimmertemperatur
während 20 Stunden mit 16 ccm Pyridin und 4 ccm Acetanhydrid behandelt. Zu dieser
Lösung, welche sich in einem mit Rührer und RückfluBkondensator versehenen 3-Hals-Kolben
befindet, gibt man 20 ccm Tetrachlorkohlenstoff sowie 17 ccm einer 1,7molaren Lösung
von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Es tritt starke Erhitzung ein, und es ist die
Bildung eines dunklen Niederschlages zu beobachten. Nach 4stündigem Stehenlassen
bei Zimmertemperatur verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff,
wäscht mit Natriumbisulfitlösung, verdünnten Säuren, verdünnten Basen und Wasser
bis zur Neutralität der Lösung, trocknet dann und dampft den Tetrachlorkohlenstoff
ab.
-
Man erhält einen Rückstand von 4,4g, aus welchem man durch Umkristallisieren
aus 100 ccm Äthanol 2,4 g 4-Chlortestosteron-acetat erhält mit einem Schmelzpunkt
von 227 bis 230°C.
-
Beispiel 5 4-Chlortestosteron-acetat Man löst 3,3 g Testosteron-acetat
in 40 ccm Essigsäure und erhitzt 1 Stunde lang auf dem Wasserbad mit 1,08 g tert:
Butylhypochlorit. Man konzentriert die Lösung im Vakuum, gewinnt den Rückstand mit
Alkohol, filtriert die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um.
Man erhält 0,9 g 4-Chlortestosteron-acetat, Schmelzpunkt 226 bis 229°C. Beispiel
6 4-Chlortestosteron-cyclopentylpropionat
Ausgehend von 2 g Testosteron-cyclopentylpropionat, geht man gleich vor, wie es
im Beispiel l beschrieben wurde.
-
Man erhält 1,2 g 4-Chlortestosteron-cyclopentylpropionat, Schmelzpunkt
108 bis 110°C.
-
Beispiel 7 4-Chlor-19-nortestosteron-acetat
Ausgehend von 0,5 g 19-Nortestosteron-acetat geht man gleich vor, wie es im Beispiel
1 beschrieben wurde.
-
Man erhält 0,3 g 4-Chlor-19-nortestosteron-acetat, Schmelzpunkt 168
bis 170°C; Rmax = 255 m #t; E =13800. Beispiel 8 4-Chlorprogesteron
Zu 2 g Progesteron, die in 20 ccm Tetrachlorkohlenstoff und 8 ccm Pyridin gelöst
sind, gibt man bei 0°C 5 ccm einer 1,7molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff.
5 Stunden später wird das Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff verdünnt, mit
Natriumbisulfitlösung, verdünnten Säuren, verdünnten Basen und Wasser behandelt
und getrocknet, worauf man den Tetrachlorkohlenstoff abdampft. Der Rückstand wird
aus Äthanol
umkristallisiert, wobei man 0,9 g 4-Chlorprogesteron
erhält, Schmelzpunkt 216 bis 219°C; Amax = 257 m#t; E = 12 950.
-
Beispiel 9 4-Chlordesoxycorticosteron-acetat
Zu 1 g Desoxycorticosteron-acetat in 10 ccm Tetrachlorkohlenstoff und 2,5 ccm Pyridin
gibt man bei -10° C 7 ccm einer 1,7molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff.
5 Stunden später verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff, behandelt
mit Natriumbisulfitlösung, Säuren, verdünnten Basen und Wasser, trocknet und dampft
das Lösungsmittel ab.
-
Durch Kristallisation aus Äthanol und Abkühlen auf O' C erzielt
man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185°C, aus denen man nach einem zweiten
Kristallisieren 0,35 g 4-Chlordesoxycorticosteron-acetat erhält, Schmelzpunkt 190
bis 192°C; Am"" = 255 m#t; E = 13 500.