Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-d 4-steroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-keto-44- steroiden, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3-Keto-44-steroid, welches in einem gegen über Chlor inerten organischen Lösungsmittel ge löst ist, mit Chlor oder einer Chlor abgebenden Verbindung in 4-Stellung chloriert.
Die Reaktion kann in Abwesenheit oder in Ge genwart einer tertiären Base, beispielsweise Pyridin, erfolgen, und als nichtchlorierbares, organisches Lö sungsmittel kann z. B. Tetrachlorkohlenstoff dienen.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispiels weise durch das folgende Reaktionsschema dar gestellt werden:
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Darin können R, R' und R" folgende Reste dar stellen: R = (H)0 Acyl, =O, (CH3)OH, (C2H5)OH, (H)COCH3, (H)COCH20COCH3 oder (OH)COCH20COCH3 R' = H2, (H)OH oder =O R" = H- oder<B>CH,</B> Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen haben grosse pharmakologische Bedeutung.
Beispiels weise zeigen das 4-Chlor-testosteron-acetat, das 4-Chlor-19-nortestosteron-cyclopentylpropionat und das 4 -Chlor -19 - nortestosteron - acetat eine hohe anabolische Wirkung, ohne dass sie eine entspre chende androgene Wirkung besitzen.
Das erfindungsgemässe Verfahren gestattet, mit guter Ausbeute die 4-Chlor-3-keto-d 4-steroide direkt aus den 3-Keto-44-steroiden zu erhalten, ohne dass dabei über die 4,5-Epoxy-3-keto-steroide gegangen werden muss, wie es nach einem bekannten Ver fahren bisher erforderlich war.
Das erfindungs- gemässe Verfahren ist neu und überrascht deswegen, weil in Analogie zur Bromierung bei der Chlorie- rung von 3-Keto-d4-steroiden die Bildung von 6-Chlor- oder 2-Chlor-3 keto-d4-steroiden erwartet werden könnte. In Abweichung davon wurde jedoch gefunden, dass das Hauptprodukt der Reaktion eines 3-Keto-44-steroids mit Chlor oder mit einer Chlor abgebenden Substanz das 4-Chlorderivat ist.
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2 g Testosteron-acetat, die in 20 cm3 wasser freiem Tetrachlorkohlenstoff und 10 cm3 wasser freiem Pyridin gelöst sind, werden in einen mit Rührer, Thermometer, Scheidetrichter und Kalzium chlorid-Rohr versehenen 4-Halskolben gegeben.
Dazu fügt man unter Aufrechterhaltung einer Tempe ratur von etwa -5 C 14 cms einer 1,7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Anfäng lich ist eine schwache Wärmeentwicklung und die Bildung eines weissen Niederschlages zu beobachten.
Nach beendeter Zugabe rührt man während weiteren 15 Minuten und lässt dann das Gemisch ohne weitere Kühlung stehen, so dass sich das Reaktionsgemisch langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. 5 Stunden nach Beginn der Reaktion gibt man 200 cm3 Tetra chlorkohlenstoff zu, behandelt die Lösung mit einer Natriumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure, ver dünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trock net und destilliert das Lösungsmittel ab.
Man erhält einen Rückstand von 2,2 g, aus dem man durch Umkristallisieren aus 150 cm3 Äthanol 1,5 g 4-Chlor-testosteron-acetat erhält, Schmelzpunkt 228-230 C, [a]D = + l20 (in Chloroform), @",a\ - 255 mu, E - 13 200.
<I>Beispiel 2</I> 4-Chlortestosteron-acetat 2 g in 30 cm-' Tetrachlorkohlenstoff gelöstes Testosteron-acetat werden bei -10 C mit 4 cm einer 1,7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlor- kohlenstoff (= 1,1 Mol Chlor) behandelt. Nach 5stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die farblose Lösung mit einer verdünnten Natrium- bisulftitlösung, Natriumbicarbonatlösung und Wasser behandelt und getrocknet. Der Tetrachlorkohlenstoff wird abgedampft.
Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g 4-Chlortestosteron- acetat erhält, Schmelzpunkt 226-230 C.
<I>Beispiel 3</I> 4-Chlortestosteron-acetat Zu einer auf 50 C erwärmten Lösung von 2 g Testosteron-acetat in 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 20 cm3 Pyridin gibt man 4,6 em3 einer 1,7- molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Die Temperatur wird auf 65-70 C erhöht, wobei die Bildung eines braunen Niederschlages beobachtet werden kann.
Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei 50 C gerührt, dann fügt man Tetra chlorkohlenstoff zu, behandelt die Lösung mit Na- triumbisulfitlösung, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und destilliert. Nach dem Kristallisieren aus Äthanol er hält man 0,9 g 4-Chlortestosteron-acetat, Schmelz punkt 228-230 C.
<I>Beispiel 4</I> 4-Chlortestosteron-acetat 4 g Testosteron werden bei Zimmertemperatur während 20 Stunden mit 16 cms Pyridin und 4 cm3 Acetanhydrid behandelt.
Zu dieser Lösung, welche sich in einem mit Rührer und Rückflusskondensator versehenen 3-Halskolben befindet, gibt man 20 cm3 Tetrachlorkohlenstoff sowie 17 cm-' einer 1,7-mola- ren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. Es tritt starke Erhitzung ein, und es ist die Bildung eines dunklen Niederschlages zu beobachten.
Nach 4stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur ver dünnt man das Reaktionsgemisch mit Tetrachlor- kohlenstoff, wäscht mit Natriumbisulfitlösung, ver dünnten Säuren, verdünnten Basen und Wasser bis zur Neutralität der Lösung, trocknet dann und dampft den Tetrachlorkohlenstoff ab.
Man erhält einen Rückstand von 4,4 g, aus wel chem man durch Umkristallisieren aus 100 cm3 Äthanol 2,4 g 4-Chlortestosteron-acetat erhält mit einem Schmelzpunkt von 227-230 C.
<I>Beispiel 5</I> 4-Chlortestosteron-acetat Man löst 3,3 g Testosteron-acetat in 40 cm3 Essigsäure und erhitzt 1 Stunde lang auf dem Wasserbad mit 1,08 g t-Butylhypochlorit. Man kon zentriert die Lösung im Vakuum, gewinnt den Rück stand mit Alkohol, filtriert die gebildeten Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um.
Man erhält 0,9 g 4 -Chlortestosteron - acetat, Schmelzpunkt 226-229 C.
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Ausgehend von 2 g Testosteron-cyclopentylpro- pionat, geht man gleich vor, wie es in Beispiel 1 be schrieben wurde.
Man erhält 1,2 g 4-Chlortestosteron-cyclopentyl- propionat, Schmelzpunkt 108-110 C.
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Ausgehend von 0,5 g 19-Nortestosteron-acetat, geht man gleich vor, wie es in Beispiel 1 beschrie ben wurde.
Man erhält 0,3 g 4-Chlor-19-nortestosteron- acetat, Schmelzpunkt 168-170 C, @l",a@ = 255 m,u, f -- 13 800.
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Zu 2 g Progesteron, die in 20 cm3 Tetrachlor- kohlenstoff und 8 cm3 Pyridin gelöst sind, gibt man bei 0 C 5 cm3 einer 1,7 molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. 5 Stunden später wird das Reaktionsgemisch mit Tetrachlorkohlenstoff ver dünnt,
mit Natriumsulfitlösung, verdünnten Säuren, verdünnten Basen und Wasser behandelt und ge trocknet, worauf man den Tetrachlorkohlenstoff ab dampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristal lisiert, wobei man 0,9 g 4-Chlorprogesteron erhält, Schmelzpunkt 216-219 C, @",;
" = 257 my, s = <B>12950.</B>
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Zu 1 g Desoxycorticosteron-acetat in 10 cms Tetrachlorkohlenstoff und 2,5 cms Pyridin gibt man bei -10 C 7 cm3 einer 1,7-molaren Lösung von Chlor in Tetrachlorkohlenstoff. 5 Stunden später verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Tetra chlorkohlenstoff, behandelt mit Natriumbisulfit- lösung, Säuren, verdünnten Basen und Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ab.
Durch Kristallisation aus Äthanol und Ab kühlen auf 0 C erzielt man Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 185 C, aus denen man nach einem zweiten Kristallisieren 0,35 g 4-Chlor-desoxy- corticosteron-acetat erhält, Schmelzpunkt 190 bis 192 C, @,n,aX = 255 m,u, s = 13 500.